《毒理学基础》总结及重点0Word下载.docx
《《毒理学基础》总结及重点0Word下载.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《《毒理学基础》总结及重点0Word下载.docx（17页珍藏版）》请在冰点文库上搜索。
可分为暴露标志效应标志易感性标志
17.暴露生物学标志（biomarkerofexposure）：
是测定组织体液或排泄物中吸收的外源化学物其代谢产物或与内源性物质的反应产物作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露于外源化学物的信息。
18.效应生物学标志（biomarkerofeffect）：
机体中可测出的生化生理行为和其他改变的指标，包括反应早期的生物效应结构和功能改变及疾病的三类标志物，提示与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。
19.蓄积作用（accumlation）：
外源化合物连续地、反复地进入机体，而且吸收速度或总量超过代谢转化排出速度或总量时，化学物质就有可能在体内逐渐增加或贮留，这种现象称为化学物质的蓄积作用。
分为物质蓄积和损伤蓄积。
20.抑癌基因（anti-oncogen）：
指机体内正常细胞内所具有的能致癌的遗传信息，在DNA加合物的作用下原癌基因突变、激活成为癌基因而导致疾病发生。
21.管理毒理学（regulatorytoxicology）：
是现代毒理学的重要组成部分，管理毒理学包括收集、处理和评价流行病学和实验毒理学数据，以及基于毒理学针对化学物又害效应保护健康和环境的决策。
22阈值threshold：
为一种物质使机体开始发生效应的剂量或浓度，即低于阈值时不发生，而达到阈值时效应将发生。
23.Ames实验：
是利用突变体的测试菌株，观察受试动物的能否纠正或补偿突变体所携带的突变改变，判断其致突变性。
24.微核实验（micronuleustest,MNT）：
是观察动物是否产生微核的实验。
25.染色体畸变分析（chromosomeaberrationanalysis）：
观察染色体形态结构和数目改变。
26.姐妹染色单体SCE：
指染色体同源座位上DNA复制产物的相互交换，其频率与DNA断裂和修复有关。
27.遗传多态性：
（geneticpolymorphism）是一个衡量遗传变异的数据，即群体中多态基因的比例。
。
28.发育毒理学（developmentaltoxicology）：
研究出生前暴露于环境有害因子导致的异常发育结局及有关的作用机制、发病原理、影响因素和毒物动力学等。
发育毒性（Developmentaltoxicity）指出生前经父体和母体接触外源性理化因素,引起的在子代到达成体之前内出现的有害作用，包括：
结构畸形、生长迟缓、功能障碍及死亡
29.实际安全剂量：
指与可接受的危险度相对应的化学读物的接触剂量。
30.联合作用：
同时或先后接触两种或两种以上外源化学物对机体产生的毒性效应被称为联合作用
31.致死剂量或浓度：
指在急性毒性试验中外源化学物引起受实验动物死亡的剂量或浓度，通常按照引起动物不同死亡率所需剂量赖表示
32.绝对致死剂量或浓度：
LD100或LC100：
指引起一组受试验动物全部死亡的最低剂量或浓度。
33.半数致死剂量或浓度：
LD50或LC50：
指引起一组受试验动物半数死亡的剂量或浓度。
34.最小致死剂量或浓度：
MLD，LD01或MLC：
LC01指一组试验动物中仅引起个别动物死亡的最小剂量或浓度
35.最大非致死量或浓度：
LD0或LC0：
指在一组受试实验动物中，不引起动物死亡的最大剂量或浓度
36.观察到有害作用的最低水平LOAEL：
在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起机体某种有害作用的最低剂量或浓度。
37.为观察到有害作用水平NOAEL：
在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种外源化学物不引起机体可检测到的有害作用的最高剂量或浓度。
38.观察到作用的最低水平LOEL：
在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与适当对照机体比较，一种物质引起机体某种作用的最低剂量或浓度。
39.未观察作用水平NOEL：
在规定暴露条件下，通过实验和观察，与适当的对照体比较，一种物质不引起机体任何作用的最高剂量或浓度
40.毒性（toxicity）：
是指化学物引起有害作用的固有能力。
41.中毒（poisoning）：
是生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。
41.毒物（poison）：
是指在较低的剂量下可导致机体损伤的物质。
42.效应和反应：
在毒理学研究中根据所测定的有害作用的生物学和统计学特点，将终点分为效应和反应两类。
效应effect是量反应：
表示暴露一定剂量外源化学物后所引起的一个生物个体，器官或组织的生物学改变。
反应response是质反应：
指暴露某一化学物的群体中出现某种效应的个体在群体中所占比率。
43、皮肤致敏试验2阶段：
诱导接触和激发接触。
二.简答题
（一）
01、发育毒性表现为：
发育生物体死亡、生长改变、结构异常、功能缺陷。
02、化学致癌的过程大致分为三个阶段：
引发阶段、促长阶段、进展阶段。
03、化学致癌物根据作用机制不同，可以分为：
遗传毒性致癌物、非遗传毒性致癌物。
04、危险度评价由四个因素组成：
危害识别、危害表征、暴露评定、危险度表征。
05、I相反应主要包括：
氧化反应、还原反应、水解反应。
06、危险性分析包括三部分：
危险度评定、危险性管理、危险性交流。
07、终毒物可以分为以下四类：
亲电子剂、自由基、亲核物、氧化还原性反应物。
08、常用的致突变试验：
细菌回复突变试验（Ames试验）、微核试验、姐妹染色单体交换试验、单细胞凝胶电泳试验。
09、机体对外源化学物的处置包括四个过程：
吸收、分布、代谢、排泄。
10、蓄积作用的评价方法：
K系数法、半衰期法。
11、毒理学安全性评价程序的基本内容为：
毒理学试验前的准备、四个不同阶段的毒理学试验项目、人群接触资料。
12、毒理学主要分为三个研究领域：
描述毒理学，机制毒理学和管理毒理学。
13、书写LD50值时要标明：
动物的物种和品系、染毒途径、性别、时间。
14、基因突变分为：
碱基置换、移码突变；
染色体突变分为：
染色体畸变、染色体数目异常。
15、生物标记物的可以分为三类：
接触生物学标志、效应生物学标志、易感生物学标志。
16、一般情况下剂量效应或剂量反应曲线有三种类型：
S形曲线、直线、抛物线形
三.简答题
（二）
1、简述经胃肠道、呼吸道和皮肤吸收的主要特点及影响因素。
答：
⑴经胃肠道吸收：
吸收方式主要通过简单扩散，还可以通过主动转运、滤过、胞饮或吞噬；
吸收部位主要在小肠。
影响胃肠道吸收的因素：
①化学物的脂溶性和水溶性；
②胃肠道的酸碱度；
③消化道内容物的数量和性质、胃肠的蠕动
和排空速度以及肠道菌丛等也可对吸收产生一定的影响。
⑵经呼吸道吸收：
吸收对象气态物质（气体、蒸汽）气溶胶（烟、雾、粉尘）；
吸收的方式——简单扩散；
主要的吸收
器官——肺；
经肺吸收的特点经肺吸收十分迅速，仅次于静脉注射；
不经过肝脏的生物转化，直接进入体循环而分布全身。
影响因素：
①主要取决于脂溶性和浓度；
②外源化学物在肺泡气中与肺毛细血管血液中的浓度差；
③血气分配系数；
④肺通气量和经肺血流量；
⑤气溶胶颗粒的直径大小。
⑶经皮肤吸收：
外源化学物经表皮分为两个阶段，第一阶段为穿透阶段，第二阶段为吸收阶段。
主要的影响因素：
①化学物溶解性：
既有脂溶性，又有水溶性，脂/水分配系数接近于1，易被吸收进入血液。
光有水溶性或光有脂溶性吸收困难；
②皮肤条件表皮损伤可促进外源化学物吸收。
皮肤潮湿，促进吸收充血和炎症。
2、简述体内主要的贮存库及分布的毒理学意义。
⑴毒物在组织中的贮存：
①血浆蛋白作为贮存库（清蛋白）；
②肝和肾作为贮存库；
③脂肪组织作为贮存库；
④骨骼组织作为贮存库。
⑵意义：
外源化学物在体内的贮存具有两重意义，一方面对急性中毒具有保护作用，可减少靶器官中外源化学物的量，毒效应强度降低；
另一方面贮存库是不断释放毒物的源头，使毒物在机体作用的时间延长，并可能引起毒性反应，故认为贮存库中蓄积的毒物是慢性毒性作用发生的物质基础。
3、试述几种主要的排泄途径及排泄的主要物质。
⑴经肾脏（尿）排泄：
分子量＜60000，且未与血浆蛋白结合的外源化学物分子，机制：
肾小球滤过和肾小管排泌。
⑵粪便排泄：
①混入食物中的毒物；
②随胆汁排出的毒物；
③肠道排泄的毒物；
④肠道菌群。
⑶经肺排泄：
体温下以气态存在的物质、挥发性液体。
4、简述生物转化的意义、主要类型以及影响生物转化的因素。
⑴毒物经过生物转化可以：
①多数化学物经生物转化后毒性降低，毒效应减弱，水溶性增加，易于排泄；
②一些化学物经过生物转化后，毒性明显增强，甚至产生致突变、致癌和致畸作用；
生物转化是机体对外源化学物处置的重要的环节，是机体维持稳态的主要机制。
⑵生物转化反应类型：
I相反应和II相反应；
①I相反应的类型：
氧化、还原和水解反应。
②II相反应主要——结合反应。
⑶影响生物转化因素：
①代谢酶的诱导和抑制；
②代谢酶的种属差异和个体差异；
③遗传与代谢酶的多态性；
④代谢饱和状态；
⑤其他。
5、简述毒物代谢酶的诱导和阻遏，以及酶诱导的意义。
⑴许多外源化学物可引起某些代谢酶的合成增加并伴有活力增强，这种现象称为酶的诱导（enzymeinduction）⑵毒物代谢酶的阻遏（enzymerepression）指对某些代谢酶诱导的同时可阻遏另一些代谢酶的合成。
⑶酶诱导的意义：
①经生物转化后毒性降低的化学物，在诱导物作用下，毒性作用降低的速度加速；
②经生物转化后毒性升高的化学物，在诱导物作用下，毒性作用增强。
6.毒物经口和经注射在体内代谢的特点？
a不同的进入机体的方式在吸收时的影响和吸收速度的不同；
b两者在体内分布的差异性，毒物成峰时间的差异；
c代谢前者在代谢的同时还有吸收，后者一次进入，代谢的时候无吸收，两者降低的曲线有不同；
d排泄基本一致。
7.外源化学物通过生物膜的方式？
可分为被动转运和特殊转运两类。
被动转运包括简单扩散和滤过，特殊转运包括主动转运，易化扩散和膜动转运。
被动转运为外源性化学物顺浓度通过生物膜的过程，简单扩散又称脂溶扩散，是大多数外源化学物通过生物膜的方式，该转运方式不消耗能量不需要载体不受饱和限速与竞争性抑制的影响，滤过:
是外源化学物通过生物膜上亲水性孔道的过程。
主动转运（载体、能量、逆浓度），易化扩散（载体、不耗能）和膜动转运（吞噬作用和胞饮作用、胞吐作用）。
8.自由基最容易攻击的细胞器是什么？
为什么？
线粒体，因为线粒体是人的呼吸器官，而自由基的产生与呼吸有很大关系，特别是在呼吸爆发的时候。
9、简述影响毒作用的主要因素：
影响毒作用的主要四类因素：
⑴化学物因素：
①化学结构（取代基不同毒性不同；
异构体和立体构型的影响；
同系物的碳原子数和结构的影响）；
②理化性质（脂/水分配系数；
大小；
挥发性；
气态物质的血/气分配系数；
比重；
电离度和荷电性）；
③不纯物和外源化学物的稳定性。
⑵机体因素：
①物种、品系及个体的遗传学差异；
②宿主其他因素对于毒性作用敏感性的影响⑶环境因素：
①气象条件；
②季节或昼夜节律；
③动物宠养形式；
④外源化学物的接触特征和赋形剂。
⑷化学物的联合作用，包括交互作用如相加作用、独立作用；
非交互作用如协同作用、加强作用、拮抗作用。
10.简述化学物出现选择毒性的原因？
a、物种和细胞学差异b、不同生物或组织器官对化学物质生物转化过程的差异c、不同组织器官对化学物质亲和力的差异d、不同组织器官对化学物质所致损害的修复能力的差异。
11.细胞色素P450酶系？
因细胞色素P450含有的血红素铁在还原态时与CO集合形成复合体在光谱450nm处最大的吸收峰而得名，又称为混合功能氧化酶或单加氧化酶。
12.细胞色素P450酶系催化反应的机制？
①处于氧化态的细胞色素P450与底物结合形成复合物②血红素中的Fe3+接受NADPH细胞色素P450还原酶从NADPH转运来的一个电子，还原为Fe2+③1个氧分子与还原型细胞色素P450结合，加上底物形成三元复合物④该复合物接受第二个电子和一个H+成为Fe2+OOH复合物⑤第二个H+的加入使该复合物裂解为水和（FeO）3+复合物⑥（FeO）3+复合物将氧原子转移到底物，形成氧化的ROH产物⑦释放ROH产物，细胞色素P450从还原太恢复为氧化态，又可与底物结合，开始第一轮的循环。
13、简述LD50概念、毒理学意义。
⑴LD50：
引起一组收拾试验动物半数死亡的剂量或浓度
①标准化药物毒作用强度，评价药物对机体毒性的大小；
②计算药物的治疗指数，药效剂量和毒性剂量的距离；
治疗指数=半数致死量（LD50）/半数有效量（ED50）。
③为后续的重复给药毒理学试验剂量的选择提供参考；
④通过比较不同途径的LD50值，获得生物利用度的信息；
⑤试验结果推测人类的致死剂量以及中毒后的体征，为临床毒副反应提供监测参考。
14、简述蓄积系数计算、分级。
⑴蓄积系数：
多次染毒使半数动物出现效应（或死亡）的累积剂量与一次染毒使半数动物出现相同效应（或死亡）的剂量的比值。
K＝LD50（n）/LD50
（1）；
K＝ED50（n）/ED50
⑵蓄积毒性分级：
数值范围蓄积级数<
1高度蓄积，1～明显蓄积，3～中等蓄积，5～轻度蓄积
15.急性毒性实验的目的？
a、通过实验测定毒物的致死剂量以及其他急性毒性参数，以LD50为最主要参数；
b、通过观察动物中毒表现，毒作用强度和死亡情况，初步评价毒物对机体的毒作用效应特征、靶器官、剂量-反应关系和对人体产生所害的危险性；
c、为后续的重复剂量、亚慢性和慢性毒性实验研究以及其他毒理实验提供接触剂量设计依据d、提供毒理学机制研究的初步线索。
16.常用的致突变试验？
a细菌回复突变试验（Ames试验）；
b微核试验：
c染色体畸变分析；
d姐妹染色单体交换试验SCE；
e果蝇伴性隐性致死试验；
f显性致死试验；
g程序外DNA合成试验；
h单细胞凝胶电泳试验。
17.微核试验的原理和其检测的终点是什么？
原理：
是染色体或染色单体的无着丝点断片或纺锤丝受损伤而丢失整个染色体，在细胞分裂后期遗留在胞质中，单独形成的次核，因其比主核小，故称微核。
检测的终点：
（1）染色体或染色单体的损伤
（2）纺锤丝的损伤。
18、简述Ames试验、微核试验的基本原理。
⑴Ames试验，又称细菌回复突变试验，是利用突变体的测试菌株，观察受试动物能否纠正或补偿突变体所携带的突变改变，判断其致突变性。
⑵微核试验MNT，是观察受试动物能否产生微核的试验，主要可检出DNA断裂剂和非整倍体诱变剂。
19.发育毒性概念及表现？
a、指出生前后接触有害因素，子代个体发育为成体之前诱发的任何有害影响。
b、表现：
发育生物体死亡，生长改变，结构异常，功能缺陷。
20.举例说明致突变试验所反应的遗传学终点？
a.DNA完整性的改变b.DNA重排或交换c.DNA碱基序列改变d.染色体完整性改变e.染色体分离改变。
21.急性毒性试验的目的：
急性毒性（acutetoxicity）是指机体（实验动物或人）一次或24h内多次接触一定剂量外源化学物后在短期内所产生的毒性效应，包括一般行为、外观改变、大体形态变化以及死亡效应。
a求出致死剂量及其他机型毒性参数.b观察中毒表现，毒作用强度和死亡情况，初步评价读物的杜小影特征，靶器官，剂量—反应（效应）关系和对人体产生损害的危险性.c.为其他独立试验提供接触剂量和选择观察指标的依据.d.为毒理学机制研究提供线索。
22急性毒性试验方法的要点：
a物质蓄积：
试验动物反复多次接触化学物后，用化学分析方法能够测得机体内存在该化学物或其代谢产物.b功能蓄积：
有的化学物在长期接触后，机体内虽不能测出其原型或代谢产物，却出现了慢性毒性作用.c亚慢性毒性：
是指人或实验动物连续接触较长时间，较大剂量的化学毒物所产生的中毒效应。
23、简述亚慢性毒性试验研究动物的选择（年龄）、剂量选择、染毒期限。
⑴实验动物的选择：
亚慢性毒性作用研究一般要求选择两种实验动物，一种为啮齿类，另一种为非啮齿类，如大鼠和狗，以便全面了解受试物的毒性特征。
由于亚慢性毒性试验期较长，所以被选择动物的体重（年龄）应较小，如小鼠应为15g左右大鼠100g左右。
⑵染毒方式、剂量选择、染毒期限：
尽量选择和人类接触途径相似的方式，尽量与预期进行的慢性毒性作用研究的接触途径相一致。
①经口染毒：
灌胃法、喂饲法、胶囊法，大小鼠建议灌胃，犬胶囊法或灌胃法。
受试物掺入饲料的最大量有严格的规定，30天试验不得超过10g/100g饲料，亚慢性90天试验不得超过8g/100g饲料，慢性试验不得超过5g/100g饲料，否则会影响动物的营养状况，从而影响生长发育。
亚慢性毒性试验每日染毒的时间应保持一致，一般在每日上午进行，给药后喂食。
②经呼吸道染毒：
通常每日2-6h，工业毒物可以缩短至1h，环境污染物可延长至8h。
③经皮染毒：
每天6h，每周对染毒部位脱毛一次。
④经静脉注射染毒：
长期操作实施困难，必要时可用腹腔替代。
24、亚慢性和慢性毒性试验有哪些观察指标？
答⑴观察指标有①一般观察：
观察实验动物的进食量、体重、外观体征和行为活动、粪便性状等；
②实验室检测项目：
血液学指标、血液生化学指标、系统尸解和病理组织学检查、可逆性观察、指标观察时间、特异性指标及其他
25、简述静式吸入染毒与动式吸入染毒法的优缺点。
⑴静式吸入染毒法：
实验动物置于一个有一定体积的密闭容器内，加入定量的易挥发的液态化合物或一定体积的气态化合物，在容器内形成所需要的受试化合物浓度的空气环境。
染毒柜体积、动物数、时间，依据实验动物最低需气量计算。
①优点：
设备简单、操作方便、经济、受试物消耗少，适合于小鼠方②缺点：
氧气减少，浓度不稳定，经皮吸收，不适合稍大动物⑵动式吸入染毒方法：
即采用机械通风为动力，连续不断地将含有已知浓度受试物的新鲜空气送入染毒柜内，并排出等量的污染气体，使染毒浓度保持相对稳定。
动式吸入染毒装置的组成：
染毒柜、机械通风系统、配气系统。
受试物浓度和氧分压比较稳定，特别适于低浓度、长时间的慢性吸入染毒及大动物急性吸入染毒。
②缺点：
设备要求高，消耗受试物量很大，操作比较复杂，费时费工，易于污染操作室环境。
26.亚慢性毒性实验的目的：
a.研究受试物亚慢性毒性剂量—反应（效应）关系，确定未观察到有害作用的剂量和其观察到有害作用的最低剂量，提出安全限量参考值。
B.观察受试物亚慢性毒性效应谱，毒作用特点和毒作用靶器官.c.观察受试物亚慢性毒性作用的可逆性.d.为慢性毒理实验的剂量设计和观察指标提供依据.e为在其他实验（急性，亚急性，其他动物种属的亚慢性试验等）中发现的或未发现的毒作用提供新的信息，比较不同动物物种毒效应的差异，为受试物毒性机制研究和将研究结果外推到人提供依据。
27列出并描述五种类型毒性相互作用：
a.相加作用：
指每一化学物以相同的方式，相同的机制，作用于相同的靶，仅仅他们的效力不同。
它们对机体产生的毒效应等于各个外源化合物单独对机体所产生效应的算术总和.b独立作用：
当两种或两种以上外源化合物对机体作用，其作用的部位—靶器官不同，而且各自的靶部位或靶器官之间生理关系较为不密切，此时各外源化合物的毒性效应表现为各自的毒性效应.c：
两种或两种以上的外源化合物对机体所产生的总毒性效应大于各个外源化合物单独对机体的毒效应总和，即毒性增强.d：
增强作用：
一种化合物对某些器官或系统并无毒性，但与另一种化合物同时或先后暴露时使其毒性效应增强，即为加强作用.e：
拮抗作用：
两种或两种以上外源化合物对机体所产生的联合毒性效应低于各个外源化合物单独毒性效应的总和。
28、简述终毒物的四种类型。
⑴亲电子剂：
指含有一个缺电子原子（带部分或全部正电荷）的分子。
⑵自由基：
在其外层轨道中含有一个或多个不成对电子的分子或分子片段。
⑶亲核物；
⑷活性氧化还原反应物：
一种特殊的产生氧化还原活性还原剂的机制。
29、简述靶分子反应的几种类型。
⑴非共价结合：
通过非极性交互作用或氢键与离子键的形成，具有代表性的是毒物与膜受体、细胞内受体、离子通道以及某些酶等靶分子的交互作用。
⑵共价结合：
亲电子剂以共价结合方式与靶分子结合。
⑶去氢反应：
自由基可迅速从内源化合物去除氢原子，将这些化合物转变为自由基。
⑷电子转移。
⑸酶促反应。
30、毒理学试验染毒途径有哪些？
①经口灌胃染毒：
是最常用的染毒途径；
②经呼吸道静式吸入染毒、动式吸入染毒；
③经皮肤染毒：
研究外源化学物经皮肤吸收应当尽量选择皮肤解剖、生理与人类较近似的动物为对象，目前多选用家兔和豚鼠。
但由于研究化学物经皮肤吸收的毒性（求经皮LD50）所需的实验动物较多，使用家兔、豚鼠不够经济，也常用大鼠代替。
④注射染毒。
31、简述急性毒性试验动物的选择。
急性毒性试验动物的选择：
大鼠为首选的啮齿类动物，动物要求刚成年，健康，未曾交配和受孕的，试验动物的体重与年龄有一定的关系，常用的动物体重范围：
大鼠180~220g，小鼠18~25g，兔2~2.5kg；
动物的性别是雌雄各半。
32、简述遗传学损伤（致突变作用）的类型及其后果。
⑴基因
升级会员 