肺动脉高压的药物治疗田丹概要.docx

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肺动脉高压的药物治疗田丹概要

肺动脉高压（pulmonaryarterialhypertension,PAH是一种以肺小动脉血管收缩和重构为特征的进行性疾病,伴有增高的肺动脉压力和肺血管阻力,随着疾病的进展,最终导致右心衰竭或猝死[1]。

PAH患者常伴有呼吸急促、疲劳、乏力、心绞痛和腹胀等症状,严重者会出现肝肿大、周围水肿

[文章编号]1007-7669（201303-0181-06

肺动脉高压的药物治疗

田丹a,周达新b,吕迁洲a

（复旦大学附属中山医院a.药剂科,b.心内科,上海200032

[关键词]高血压,肺性;药物疗法;受体,血清素;5-HT受体拮抗剂;Rho激酶抑制剂

[摘要]肺动脉高压（PAH是一种由异源性疾病和不同发病机制引起的以肺动脉压力增高为表现的疾病状态。

PAH的传统治疗主要集中在支持治疗及非选择性血管扩张药等基础治疗。

近年来,针对其发病机制各个环节的靶向治疗逐步开展,FDA已批准6种治疗PAH的药物,分别属于前列环素类似物、内皮素受体拮抗剂和磷酸二酯酶5抑制剂。

5-羟色胺受体拮抗剂、Rho激酶抑制剂、PAR-2抑制剂正处于临床前研究阶段。

[中图分类号]R543.2[文献标志码]A

Drugtherapyforpulmonaryarterialhypertension

TIANDana,ZHOUDa-xinb,L譈Qian-zhoua

（a.DepartmentofPharmacy,b.DepartmentofCardiology,ZhongshanHospitalofFudanUniversity,SHANGHAI200032,China

[KEYWORDS]hypertension,pulmonary;drugtherapy;receptors,serotonin;5-HTreceptorantagonists;Rho-kinaseinhibitors

[ABSTRACT]Pulmonaryarterialhypertension（PAHiscausedbyheterogeneousdiseasesanddifferentpathogenesiswiththeincreaseofpulmonaryarterialpressureofthediseasestateforthemanifestation.Traditionaltreatmentsmainlyfocusonsupportivetreatmentandbasictreatmentsuchasnon-selectivevasodilators.Recentyears,withthedeepstudyofpathologicalmechanism,treatmentsofPAHturnfromnonspecifictreatmenttopathogenesisspecifictherapy.SixdrugswhichwereapprovedbyFDAhavealreadyappliedinclinicalPAHtreatment.Theybelongtoprostacyclinanalogues,endothelinreceptorantagonists（ERAandphosphodieste-rase-5inhibitors.5-HTreceptorantagonists,Rho-kinaseinhibitorsandPAR-2inhibitorsarestillatpreclinicalstage.

[收稿日期]2012-06-20[接受日期]2012-12-03

[作者简介]田丹,女,硕士生,主要从事临床药学的研究,Phn:

86-139********,E-mail:

158********@;吕迁洲,男,主任药师,博士生导师,硕士,主要从事药物临床研究、天然药物的成分研究与开发、临床药物的使用监测、药物信息服务、本科教学等工作,Phn:

86-137********,E-mail:

lv.qianzhou@zs-

[责任作者]吕迁洲

等,如若不积极治疗,预后差,美国注册登记研究显示未治疗的PAH患者确诊后平均生存2.8年[2]。

由于PAH早期症状比较轻微且不特异,3/4的患者在NYHA分级Ⅲ、Ⅳ时才被诊断,1/4的患者在NYHA分级Ⅱ级时被诊断。

2008年美国DanaPoint世界肺高压（PH会议对其诊断分类进行更新,PAH属于第一大类,包括特发性肺动脉高压（IPAH、家族性肺动脉高压（FPAH等5类[3]。

PAH传统治疗主要集中在支持治疗以及非选择性血管扩张药等基础治疗,近年来随着其病理机制的深入研究,其治疗已从非特异性治疗转入针对发病机制各个环节的靶向性治疗,患者的生存时间和生存状况有明显改善[4]。

2008年美国食品与药物管理局（FDA已批准6种治疗PAH的药物,分别属于前列环素类似物、内皮素受体拮抗剂（ERA和磷酸二酯酶5（PED-5抑制剂,本文对于PAH的药物治疗进展进行综述。

前列环素及其类似物花生四烯酸的代谢产物前列环素（prostacyclin,PGI2主要是由血管内皮细胞产生的强效肺血管扩张剂,可同时发挥抗血栓、抗增生和免疫调节作用。

PAH患者前列环素代谢调节障碍,其合成与分解代谢异常,而血栓素和内皮素1（ET-1的水平较高,这种失衡导致肺血管收缩和重构[5]。

前列环素不仅自身有扩血管作用,而且还可能通过刺激鸟苷酸环化酶抑制ET-1的合成。

1依前列醇（epoprostenol依前列醇是前列环素的药用名。

1995年,注射用依前列醇成为首个被FDA批准用于治疗PAH的药物。

依前列醇的半衰期短（3~5min,低pH下失活且室温下不稳定,需要输液泵和中心静脉导管持续给药。

20世纪90年代,三项非盲法随机对照临床试验显示持续静脉滴注依前列醇可改善PAH患者的临床症状、提高其运动能力、改善血流动力学并提高IPAH和FPAH患者的生存率[6-8]。

对于WHO心功能分级Ⅲ、Ⅳ级的严重PAH患者,通过留置导管持续静脉滴注依前列醇有效[9]。

然而,由于依前列醇给药方式特殊,长期应用不便。

2曲前列尼尔（treprostinil曲前列尼尔是一种三苯环前列环素类似物,药理作用与内源性前列环素相似,半衰期较长,可以经皮下、静脉、吸入或口服等多种途径给药。

一项多中心临床试验[10]把470例PAH患者随机分成曲前列尼尔组和安慰剂组,均皮下注射给药且合并常规治疗。

12周后,曲前列尼尔组与安慰剂组比较,PAH患者症状、体征、呼吸困难指标均显著改善（P<0.01,平均6分钟步行距离（6MWD较安慰剂组增加16m（95%CI:

4.4~27.6,P=0.006。

TRIUMPH研究[11]评价吸入性曲前列尼尔对PAH患者的长期疗效,结果显示曲前列尼尔治疗24个月后患者6MWD、NYHA分级、生活质量（QoL和呼吸困难指数（Borgdyspneaindex均有改善。

FDA于2009年批准曲前列尼尔用于NYHAⅢ级的PAH患者。

FREEDOM-C研究为多中心、双盲、安慰剂对照试验[12],共入组350例PAH患者,在内皮素受体拮抗剂或PDE-5抑制剂的治疗基础上,随机给予安慰剂或口服曲前列尼尔,疗程16周。

结果提示口服曲前列尼尔的PAH患者主要终点6MWD并未达到明显改善,但疗效呈剂量相关性,其他两项阶段试验仍在进行中。

曲前列尼尔在中国的临床试验并未开展,尚未用于临床治疗。

3贝前列素（beraprost贝前列素是一种口服有效的前列环素类似物。

健康人口服血药浓度达峰时间为1.4h,半衰期1h。

2002年GALIE等[13]进行了一项为期12周的前瞻性、双盲、随机、安慰剂对照研究,130例NYHAⅡ、Ⅲ级的PAH患者随机分为贝前列素组（80mg,po,q6h和安慰剂组,12周后贝前列素组平均6MWD增加了25.1m（95%CI:

1.8~48.3,P=0.036,呼吸困难指数为-0.94（95%CI:

-1.63~-0.24,P=0.035,明显优于安慰剂组,但NYHA心功能分级和血流动力学无显著差异,且其运动耐量的改善只能维持3~6个月。

目前,口服贝前列素只在韩国和日本批准上市。

4伊洛前列素（iloprost伊洛前列素是一种人工合成的化学性质稳定的前列环素类似物,可通过吸入或静脉途径给药。

吸入用伊洛前列素溶液（商品名:

万他维是目前在我国唯一上市的治疗PAH的吸入用制剂,其肺血管选择性良好,血管扩张作用可持续35~40min。

对于PAH逐步恶化的患者,口服ERA或PDE-5抑制剂并不能有效控制病情,联用吸入性的前列腺素类似物可延迟临床恶化时间,提高患者生命质量[14,15]。

雾化吸入给药扩张肺血管的作用比同样剂量静脉给药更好,不良反应更少,尤其对于不能口服给药需长期靠静脉泵给药的患者,吸入给药避免了输液泵处可能的不适感和感染发生率。

一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究入组203例患者,诊

断为NYHA分级Ⅲ、Ⅳ的PAH或慢性血栓栓塞性PAH患者,连续每日吸入伊洛前列素或安慰剂6~9次（平均日剂量为30mg,12周后,伊洛前列素组的6MWD增加36.4m（P=0.004,NYHA分级改善（P=0.03,未出现临床恶化和死亡病例[16]。

另一项多中心随机对照临床试验[14]对已口服波生坦的67例PAH患者（55%IPAH,45%其他PAH进行研究,12周后发现联用伊洛前列素组患者的6MWD增加26m（P=0.051,NYHA分级提高Ⅰ级的患者占34%,与安慰剂组相比存在显著差异（P=0.002。

用伊洛前列素的常见不良反应为面部潮红和下颌痛,持续静脉滴注的疗效与依前列醇相当。

2004年FDA批准吸入用伊洛前列素用于NYHAⅢ、Ⅳ级的PAH患者。

2009年《欧洲PAH诊疗指南》上将吸入性伊洛前列素作为PAHⅢ级患者ⅠA级推荐用药。

ERAET是一种血管活性肽,其异常表达与PAH、前列腺癌、慢性血栓、糖尿病等疾病的发生密切相关。

迄今已经发现4种亚型,其中ET-1是肺血管生理、病理过程的重要介质。

PAH患者血管内皮细胞ET表达以及血浆中ET水平都较正常人有所升高。

ET-1与肺动脉平滑肌上的ETA和ETB受体结合引起血管收缩,而激活内皮细胞上的ETB受体则可增加前列环素和一氧化氮（NO的水平引起血管扩张[17]。

1波生坦（bosentan波生坦是口服非选择性ERA,其血药浓度达峰时间3~4h,血浆蛋白结合率为98%,主要由肝脏代谢,经胆汁排泄。

波生坦的治疗剂量起始为62.5mg,bid;4周后为125mg,bid;对于儿童患者剂量需根据体重调整。

EARLY研究[18]是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究,纳入185例WHO心功能Ⅱ级的PAH患者,疗程6个月,结果患者心功能改善,临床恶化时间延迟。

波生坦目前被推荐用于WHO心功能Ⅱ~Ⅳ级的PAH患者。

STEINER等[19]发现波生坦有较强的肝脏毒性作用,服用该药的患者约有10%存在肝功能异常,因此用药期间应密切监测肝功能。

但转氨酶异常会因停药而逆转,不存在长期损害。

在我国开展的一项多中心、开放性、前瞻性Ⅳ期临床研究证实波生坦在中国IPAH患者中耐受性良好,可显著改善患者运动耐量和心功能[20]。

2安立生坦（ambrisentan安立生坦是一种高选择性ETA受体拮抗剂,口服1.5h达血药浓度峰值,血浆蛋白结合率达99%,主要从消化道排泄,半衰期13~15h。

安立生坦的起始剂量为5mg·d-1,如果耐受则调整到10mg·d-1。

其肝功能异常发生率仅为0.8%~3%。

关于安立生坦的两项随机、双盲、安慰剂对照研究ARIES-1和ARIES-2中[21,22],除安立生坦剂量不同外（ARIES-1中5mg/10mg,ARIES-2中2.5mg/5mg,其他方面大体相同。

两项试验分别入选了202例和192例IPAH、食欲抑制剂相关的PAH、结缔组织疾病相关肺动脉高压（CTD-PAH和HIV感染相关的PAH患者,对两项研究的综合分析表明,治疗12周后与安慰剂组相比,安立生坦组6MWD显著改善,从31m增至59m。

ARIES-2[22]中,安立生坦组患者的临床恶化时间明显延迟,而ARIES-1未出现。

但仅ARIES-1中患者NYHA分级有所改善,其他终点事件如呼吸困难评分及心房利钠肽（BNP水平等也有不同程度的改善,不良反应轻微,且安立生坦组患者肝酶水平无明显升高。

安立生坦长期治疗PAH的疗效研究表明,安立生坦治疗12、24月时患者存活率分别为94%和88%,2年后6MWD平均增长25m[23]。

2007年FDA批准安立生坦应用于NYHAⅡ、Ⅲ级患者,2008年欧洲批准其用于NYHAⅣ级的患者,2011年在我国上市。

3西他生坦（sitaxentan临床研究证实西他生坦和PAH常用的治疗药物华法林可发生相互作用,且随后相继报道了大量应用西他生坦导致急性肝衰竭的死亡病例,因此于2010年12月在全世界范围下市[24]。

4马西替坦（macitentan马西替坦是一种口服非肽类双重内皮素受体抑制剂,是用于治疗特发性肺纤维化（idiopathicpulmonaryfibrosis,IPF和PAH的潜在药物[25]。

Ⅰ、Ⅱ期临床试验已经证实马西替坦可以提高血浆ET-1水平,呈现剂量依赖性药动学特征,健康志愿者和患者均能很好耐受[25],Ⅲ期针对PAH患者的临床研究目前已经结束,其有望成为新的治疗PAH的特异性药物。

PDE-5抑制剂NO是一种强效肺动脉平滑肌舒张因子,通过上调下游信号分子环磷酸鸟苷（cGMP来发挥血管舒张作用,cGMP的代谢有赖于大量PDE的激活,肺循环中PDE-5是表达最多的亚型。

PDE-5可促进cGMP和cAMP降解,阻止细胞内信号传递,使平滑肌舒张作用减弱,PDE-5抑制剂可增加细胞中cGMP水平,使肺血管舒张,而不会引起全身血压的较大波动。

1西地那非（sildenafil西地那非是具有口服活性的选择性PDE-5抑制剂,通过增加细胞内cGMP浓度使平滑肌细胞松弛、增殖受抑制而发挥药理作用[26]。

西地那非在中国上市的适应证为勃起功能障碍。

2005年6月,FDA批准用于治疗PAH,我国尚未批准此适应证。

健康人口服西地那非,血浆蛋白结合率为90%,半衰期3~5h,80%通过消化道排泄。

SINGH等[27]观察西地那非治疗IPAH和艾森曼格综合征的疗效,入组20例患者,进行随机、双盲、安慰剂对照研究,结果表明,西地那非可以改善患者6MWD、肺动脉压、心功能等指标,且无不良反应发生。

对于不适合应用已批准的治疗PAH的药物或治疗失败的患者,可考虑使用西地那非。

我国也有相关前瞻性非对照研究报道[28],入选的56例PAH患者口服西地那非25mg,tid,12周后6MWD从（352±80m增加至（396±78m,P<0.01,平均肺动脉压力、心指数、肺血管阻力均显著改善,不良反应轻微且无临床恶化事件发生。

PAH诊疗指南推荐NYHAⅡ~Ⅲ级的PAH患者可首选西地那非治疗[29]。

2其他伐地那非（vardenafil是一种更为高效、半衰期更长的PDE-5抑制剂,其作用是西地那非的10倍。

长期口服伐地那非能降低PAH患者的肺血管阻力,改善活动耐量[30]。

他达拉非（tadalafil是一种选择性PDE-5抑制剂,每日一次口服使用,克服了西地那非半衰期短和患者依从性差等缺点,健康人口服后2h达血药浓度峰值,无食物效应影响,主要通过肝脏代谢,他达拉非可以有效提高PAH患者的运动耐量,延长临床恶化时间,提高生命质量[31,32]。

新型靶点治疗药物

15-羟色胺（5-HT受体拮抗剂正常血浆中的5-HT浓度为1~2nmol·L-1,而IPAH患者的5-HT的血浆浓度可上升至30nmol·L-1,足以使离体人肺动脉收缩。

根据血管层受体亚型不同,5-HT可同时刺激血管收缩和舒张,内皮上的5-HT2B受体激活通过刺激NO释放松弛血管,而5-HT2A受体主要介导5-HT依赖性的动脉血管收缩[33]。

5-HT2A拮抗剂酮色林（ketanserin由于不良反应明显难以作为长期治疗PAH的药物[34]。

MACINTYRE等[35]证明5-HT1D/B受体在介导肺血管收缩中起非常重要的作用,舒马普坦（sumatriptan作为5-HT1D/B受体激动剂能增加肺血管压力,但尚未用于PAH的临床治疗。

2Rho激酶抑制剂Rho激酶属于丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶家族成员,是RhoA的下游靶效应分子。

Rho激酶接受Rho转导的活化信号,发生多个氨基酸位点的磷酸化而激活,并介导其下游一系列磷酸化、脱磷酸化酸化反应[36]。

Rho激酶介导低氧诱导的内皮型一氧化氮合酶（eNOS表达降低,进而使NO生成减少,导致血管收缩。

法舒地尔是一种选择性Rho激酶抑制剂,研究表明静脉注射法舒地尔可显著减轻人的肺血管阻力,降低肺动脉压力,增加心指数[37]。

在野百合碱诱发的PAH大鼠模型中,联合应用贝前列素和法舒地尔比单独使用其中一种药物的疗效更好[38]。

ISHIKURA等[37]的研究证实,静脉注射法舒地尔能明显改善急性期重症PAH患者的血流动力学状态,包括降低mPAP、PVR和增加心排出量,且无明显不良反应。

目前法舒地尔已经用于临床,疗效尚需进一步验证。

3蛋白酶激活受体2抑制剂（PAR-2inhibitorKWAPISZEWSKA等[39]研究发现IPAH患者、低氧诱导雄性小鼠、野百合碱诱导PAH大鼠的肺部组织的PAR-2和类胰蛋白酶表达增加,IPAH患者血浆样品中亦检出高浓度的类胰蛋白酶。

类胰蛋白酶诱导肺血管平滑肌细胞增殖和转移,同时通过PAR-2途径或ERK1/2途径增加纤连蛋白的合成,表明PAR-2依赖的信号转导通过多种机制导致血管重构。

而低氧诱导因子枯竭、血小板衍生生长因子（PDGF-BB中和抗体及PDGF-BB受体拮抗剂伊马替尼可以下调肺血管平滑肌细胞PAR-2的表达。

该研究证明了PAR-2在肺部血管重构中起重要作用,为治疗PAH提供新的靶点。

展望虽然PAH是一种发生率较低的罕见病,但由于其严重性和致死性,越来越受到专家学者的重视。

2009年《欧洲肺动脉高压诊疗指南》对PAH的分类、诊断和治疗方案做了详尽阐述,不同WHO分级的患者按证据等级推荐不同的治疗药物。

该指南还指出[3]:

联合治疗的长期安全性和有效性虽然尚无研究证实,但已成为许多PAH诊疗中心的一项常规治疗。

JOHNSON等[40]系统分析了26项临床研究和6项随机对照研究,对6MWD、功能分级（FC、血流动力学、生命质量、临床恶化时间等进行评估,发现联用PDE-5抑制剂和前列腺素类似物的研究中6/7显示6MWD增加,且所有研究中患者的血流动力学均改善。

越来越多的临床随机对照试验（BREATHE-2、STEP-1、

TRIUMPH、PACES、PHIRST等证实部分药物联用可以改善某些临床治疗终点,随着进一步的深入研究将会有越来越多的高特异性、高疗效的新靶向性药物应用于临床。

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