儿童再生障碍性贫血诊断指南与操作规范.docx

儿童再生障碍性贫血诊断指南与操作规范.docx

《儿童再生障碍性贫血诊断指南与操作规范.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《儿童再生障碍性贫血诊断指南与操作规范.docx（9页珍藏版）》请在冰点文库上搜索。

儿童再生障碍性贫血诊断指南与操作规范

儿童再生障碍性贫血诊断指南与操作规范

【诊断与分型标准】

1．诊断标准：

需要符合下列5项条件：

（1）全血细胞减少，如只有1~2系下降，则需有血小板计数降低。

（2）一般无脾肿大。

（3）骨髓至少1个部位增生减低或重度减低，伴有巨核细胞明显减少（全片<7个）。

如有增生活跃现象，须有巨核细胞明显减少，骨髓小粒非造血细胞增多。

有条件者尽量行骨体活检，显示造血组织减少，脂肪组织增多，巨核细胞减少。

对于临床表现和外周血象符合再障，但骨髓涂片检查不符合者，必须进行骨髓活检以利及时确诊。

（4）能除外引起全血细胞减少的其它疾病。

如阵发性睡眠性血红蛋白尿、骨髓

异常增生综合征、特发性血小板减少性紫癜、急性造血功能停滞、骨髓纤维化、恶性组织细胞病和急性白血病等。

（5）一般抗贫血药治疗无效

2．分型标准：

同时符合下列三项血象标准中的两项者，应诊断为重型再障（SAA）：

（1）网织红细胞<1％，绝对计数<15×109/L。

（2）中性粒细胞绝对计数<0．5×109/L。

（3）血血小板<20×109/L。

根据分型标准，再障一般可分为三种类型：

①急性再障（重型再障一I型，SM—I）：

病情进展迅速，外周血象下降较快，一般在3个月内达到SAA标准者。

②慢性重型再障（重型再障-Ⅱ型，SAA-Ⅱ）：

病情较缓慢，>3个月进展到上述SAA标准者。

③一般慢性再障（CAA）：

外周血象未达到SAA标准者。

3．其它参考分型：

（1）极重型再障（VerySevereAplasticAnemia,VSAA）：

国外Camitta诊断标准中，将SAA外周血中性粒细胞绝对计数<0．2×10/L者，定为VSAA。

（2）中型再障（Moderate，AA）：

近年国外文献又将未达到SAA标准，但造血功能已下降到一定程度的患者视为中等程度再障，标准为：

①髓细胞成分<50％；

②加以下三条中的两条：

a．中性粒细胞计数<1．0×109/L；b．网织红细胞绝对值<30×109/L；c．血小板计数<60×109/L，持续6周以上。

（3）难治型再障（RefractoryAplasticAnemia，RAA）：

正规治疗1年以上无明显血象回升者为RAA。

4．诊断分型标准补充说明：

（1）全国再障会议修订的诊断标准中第1条为：

全血细胞减少、网织红细胞

绝对计数减少_lJ。

但是儿童再障，尤其是大多数CAA患儿的外周血网织红细胞下降可不明显。

而血小板计数下降对于再障诊断至关重要，且常先于红系和粒系下降，故建议将血小板减少立为诊断标准。

（2）全国再障会议修订的分型标准区分SAA-I和SAA-1未有明确的时间规_lJ，临床不易掌握。

现建议在达到SAA的血象标准基础上，按达到SAA程度的病程长短[>或<6（3）个月]进行区分，比较客观，有利于掌握和疗效分析。

（3）骨髓涂片和活检中，巨核细胞明显减少，是再障的比较特征性的表现。

（全）国再障会议修订的诊断标准中仅提到巨核细胞明显减少，未说明具体数字。

现建议将巨核细胞<3（7）个（全片）作为明显减少的标准。

（4）近期国外文献将外周血象下降到一定程度的CAA定为中型再障（MAA），对于疾病进展预测和治疗选择有较大参考价值J，故也列出来供临床参考。

（5）有效再障治疗的起效时问一般在2-3个月以上，血象恢复也需一段时间，故正规治疗1年以上无效者，应视为难治型再障（RAA），提示需改变原有治疗方案。

（6）极重型再障（VSAA）病势凶险，预后较差，需高度重视，故列出供参考。

（7）临床常见再障病儿被误诊为特发性血小板减少I生紫癜（ITP），接受不适当的治疗，延误了正确治疗，也影响预后，需引起高度重视，故加入诊断标准第4条，提请进行必要的鉴别诊断。

【诊断方法与辅助检查】

1．凡有不明原因外周血象下降，尤其是血小板减少者，需考虑再障的可能。

必须进行包括网织红细胞计数在内的全血常规检查，注意血小板计数、粒细胞和网织红细胞绝对计数。

2．外周血象降低，尤其是存在血小板降低者，必须进行骨髓涂片检查。

关注有核细胞增生程度、粒系和红系增生情况、淋巴细胞百分率，尤其是巨核细胞计数。

巨核细胞明显减少当为再障诊断的必备条件。

同时注意细胞形态和成熟情况，有助于鉴别诊断。

3．儿童处于生长发育期，红骨髓面积较大，局灶增生灶较多，故需做多部位骨髓穿刺检查，或一开始就同时进行骨髓活检，应避免仅以胸骨穿刺检查作为诊断和鉴别诊断依据。

4．骨髓活检对于儿童再障具有重要的诊断价值，尤其是对于外周血象和病情提示再障，但多次骨髓穿刺检查不符合者，必须进行骨髓活检检查，非常有助于提高诊断阳性率。

5．临床诊断ITP，应该按照ITP诊断标准进行骨髓涂片检查，结合血小板抗体检查，以明确诊断，并除外再障。

6．对于符合再障诊断者，需进行必要的检查，以明确是否伴有阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）。

7．对于学龄前期（<6周岁）起病的患儿，应询问家族史，注意观察有无骨骼畸形，其它脏器畸形，皮肤色素沉着，智力落后，特殊面容，胎儿血红蛋白，胰腺消化酶水平和消化功能，染色体检查，以除外范可尼贫血和其它先天性再障。

8．对于后天获得性再障，需详细询问病史，了解特殊药物（如氯霉素）和含苯类化学毒物接触史，血清型肝炎史和其它有关病毒感染，如微小病毒B19、EBV、CMV等感染史和射线接触史等，争取掌握可能的病因。

如能明确病因，可诊断为继发性再障，否则应诊断为原发性再障。

9．有条件时，可检测血清T淋巴细胞亚群（CD3、CDd、CD8），以及肿瘤坏死因子-oL（TNF-oL）、干扰素．^y（IFN．^y）、白介素-2（IL-2）、IL一8等造血负调控因子，有助于了解患儿免疫功能状态，观察与疗效的关系。

1O．各单位可以酌情进行各方面有关再障的基础研究。

【治疗】

1．治疗原则：

（1）早期诊断，及时治疗：

疗效与治疗早晚密切相关。

（2）分型治疗：

需按再障的不同类型，选择合适的治疗方案。

（3）病因治疗：

如能明确病因，则采取避免再次接触，同时治疗血清型肝炎等相关疾病。

（4）坚持治疗：

再障治疗是长期的过程，需要坚持数年，应避免轻易停止治疗，或盲目和随意调整药物剂量。

口服药物必须使用到血象恢复到最高值

（血象回升至某一水平后不再上升），再坚持1年以上，然后缓慢减量，减量过程需1~2年。

（5）支持治疗：

再障治疗起效较慢，尤其是SAA在疗效出现之前，存在需依赖输血的严重贫血，严重感染和出血倾向，甚至危及生命。

严重贫血和感染可影响疗效。

因此，需积极控制感染，酌情成分输血。

（6）个体化治疗：

如环胞菌素A体内代谢存在一定个体差异，最好能够定期检测血浓度，调整用药剂量。

雄性激素需长期使用，患儿肝脏耐受性各异，需谨慎观察，选择最佳药物剂量和剂型。

儿童处于生长发育期，随着患儿体重的增加，需及时相应增加剂量，以保证疗效。

（7）动态检测外周血象，观察疗效。

如血象达到缓解或基本治愈水平，可行骨髓检查，了解造血功能恢复情况。

如长期治疗无效，也应行骨髓复查，了解造血功能病变程度，观察疾病性质有无变化。

2．一般治疗：

（1）严格防止接触有损骨髓造血的各种药物、化学毒物和物理射线等，除非特别需要，尽量避免x线、核素等检查。

（2）积极控制各种感染：

粒细胞明显降低者，联合应用强效广谱抗生素。

但病毒感染者，尽量控制核苷类抗病毒药和干扰素的应用。

（3）积极控制出血：

血小板明显降低（<20Xl09/L）伴明显出血者，应及时输注单采血小板或浓缩血小板。

辅以止血药物和表浅部位压迫止血。

（4）酌情输血：

一般血红蛋白<60g/L者需考虑输血，以纠正重度贫血。

但需根据患儿的病程、对贫血的耐受程度，以及体内铁负荷情况酌情考虑。

（5）细胞因子：

大多数再障患儿体内造血生长因子并不缺乏，如促红细胞生成素（EPO）、粒系集落刺激因子（G-CSF）和粒单集落刺激因子（GM-CSF）等。

但在严重感染时，可以适当使用G-CSF或GM-CSF，有助于控制感染。

但不主张长期使用，因近期国外文献报道长期使用GCSF既无助于远期疗效的提高，也需预防可能导致其它克隆性疾病（MSD、白血病等）的发生，药价比较昂贵，也是需要考虑的问题。

3．传统药物：

（1）雄性激素：

雄性激素对于CAA有明显疗效，也是SAA进行Is治疗的重要辅助治疗。

可选用去氢甲基睾丸素（美雄酮、大力补）、吡唑甲氢龙（康力龙），十一酸睾酮（安雄）或达那唑等。

一般宜小剂量开始，探索可以耐受的最佳剂量，长期口服。

需同时口服护肝药物，并定期检查肝功能。

如肝脏耐受性，可酌情减小剂量或改变剂型。

雄性激素需服用到血象恢复到最佳状态后，再继续服用1年以上。

（2）中药制剂：

中西医结合有助于提高疗效，虽然中医辨证处方汤剂较好，但患儿长期口服非常困难。

故以中成药为好，如复方皂矾丸，再障生血片等。

（3）其它药物：

如一叶秋碱、莨菪类、硝酸士的宁、左旋眯唑、多抗甲素、碳酸锂、氯化钴等，虽然曾报道有一定疗效，但均需与雄性激素合用方能起效，可酌情选用或不用。

（4）皮质激素：

多年来的临床证实，长期常规剂量皮质激素治疗再障无，且不良反应非常明显，故应当避免长期足量使用皮质激素治疗再障。

但仍可短程应用皮质激素防治抗胸腺细胞球蛋白（ATG）所致过敏反应和血清病；小剂量皮质激素，如甲基泼尼松龙4mg/日（1片），可作为环胞菌素A（CSA）的辅助治疗，严重出血时可短程足量使用，以改善微血管出血因素。

4．免疫抑制剂：

1）抗胸腺细胞球蛋白/抗淋巴细胞球蛋白（ATG/ALG）：

剂量与用法：

国产（武汉）猪-ATG（P-ATG）：

20~25mg/kg/d。

美国（Genzyme/Sang-stat，原法国PasteurMerieux）：

兔-ATG（R-ATG），2.5~5．0mg/kg/d；马-ALG（H-ALG），l0~20mg/kg/d和德国（Freselius）：

兔-ATG，3~5mg/kg/d。

应用生理盐水稀释后，行缓慢静脉点滴8小时，连用5天为医疗程。

常见不良反应防治：

a．过敏反应：

治疗前须进行过敏试验。

国产P-TG行皮肤或结膜过敏试验,进口R-ATG和H-ALG应用静脉法过敏试验。

具体方法：

于静脉内适量应用皮质激素（如地塞米松）和口服Hl受体阻滞剂（如异丙嗪）后，以1/10支ATG/ALG（即R-ATG，2．5mg；H-ALG，10mg）加人生理盐水100ml，缓慢静脉滴注1小时，观察无过敏反应方允许进行ATG/ALG治疗。

治疗期间仍需应用适量皮质激素和Hl受体阻滞剂。

治疗第1天常见中轻度发热，可伴有皮疹，可暂停ATG/ALG输注，加用皮质激素、Hl受体阻滞剂和退热剂等抗过敏对症治疗。

症状消失后继续输注ATG/ALG，不影响治疗。

b．血清病：

可见于疗程结束后1~4周，常表现为高热，皮疹和关节酸痛，少数有血尿和血小板破坏。

故ATG/ALG治疗结束后，仍需口服泼尼松1mg/kg·d，一旦出现血清病则立即输注足量皮质激素（地塞米松、氢化考的松或甲基泼尼松龙）治疗一般情况下数天内可以控制。

如ATG治疗30天后无血清病，则泼尼松渐减量至停用。

c．血小板下降一般情况下数天内可以控制。

如ATG治疗30天后无血清病，则泼尼松渐减量至停用。

c．血小板下降：

ATG/ALG可因为含有血小板抗体，或血小板与淋巴细胞存在相同抗原，而导致血小板进一步下降。

治疗期间需每天监测血小板计数，酌情输注单采血小板或浓缩血小板，使外周血小板计数维持于>20×10/L。

d．感染：

ATG/ALG治疗前需控制原有感染，治疗前3天开始口服庆大霉素、制霉菌素等3~5天作肠道消毒。

适当隔离防护，避免交叉感染。

2）环胞霉素A（CSA）

剂量与用法：

5~8mg/kg/a，分早晚两次口服。

治疗中需监测药物峰血浓度（服药后4小时），全血峰浓度300~500ng/ml或血清峰浓度200~400ng/ml。

根据血浓度水平酌情调整剂量。

如无条件检测血浓度，则药物剂量在5~6mg/kg/a为宜。

疗程一般至少6个月，见效后需继续服用，直到血象达到最高值，再继续服用1年，然后非常缓慢地逐渐渐量，维持治疗1年以上。

用药期间每天口服甲基泼尼松龙4mg,作为辅助治疗。

主要不良反应与防治：

常见不良反应为肝肾损害，高血压，多毛症，齿龈肿胀等，但均为可逆性。

其中最为严重的是肾脏损害和高血压，二者常同时出现，多与剂量过大血浓度过高有关。

严重齿龈者常导致局部渗血不止和继发感染，也是不得己减低剂量或停止治疗的重要因素。

CSA虽为免疫抑制剂，但并无明显增加感染机会的倾向。

3）大剂量免疫球蛋白（HDIG）：

①剂量与用法：

每次1.0g/kg/a，静脉点滴，每4周一次，共6~10次。

②不良反应与防治：

HDTG治疗中偶见过敏反，治疗之前使用常规剂量皮质激素或Hl受体阻滞剂（如异丙嗪）。

4）联合免疫抑制治疗：

同时应用2种以上免疫抑制剂，如ATG+CSA+HDIG、ATG+CSA、CSA+HDIG等三种组合，应尽量使用含ATG从LG的组合。

CSR和HDIG宜先于ATG/ALG1~2周使用，CSA有助于减轻ATG/ALG过敏反应和血清病，HDIG能提供免疫防护，减少感染机会。

5．分型治疗原则：

1）SAA：

如能找到HLA相合的供者或脐带血，应首选异基因造血干细胞移，疗效更为肯定。

因IS疗效与治疗早晚密切相关，故如无条件行异基因造血干细胞移植，则应尽早开始Is治疗，有条件者应尽量使用ATG/ALG，最好选用含有ATG/ALG的联合Is治疗。

同时服用雄性激素和中成药制剂。

如应用一种动物来源的ATG/ALG治疗后1年以上无效，可试用另一动物来源的ATG/ALG，但同一动物来源ATG/ALG不能再次使用，以免发生严重过敏反应。

必要时应重新考虑争取进行异基因造血干细胞移植。

2）CAA：

同时服用雄性激素和中成药制剂，可加用CSA等免疫抑制剂，如治疗1年以上无效（为RAA），则应进行ATG/ALG或联合免疫抑制疗法。

3）MM：

国外文献建议采用与SAA相同的IS治疗，以免发展成为SAA-Ⅱ，同时给予雄性激素和中成药制剂等辅助治疗。

4）RM：

国外有文献介绍对应用上述免疫抑制剂治疗无效SAA患者，可以考虑应用大剂量环磷酰胺（50mg/kg/d，连续4天）方案进行治疗。

虽然风险较，但因仍有一定的疗效（约50％），故可以探索使用。

国内在受到某些客观条（如经济或药源困难等）影响，无法进行常规免疫抑制药物时，也可谨慎选；但必须排除先天性再障的可能性。

【疗效评价】

1．疗效标准：

1）基本治愈：

贫血、出血基本消失。

血象上升达到：

血红蛋白>110g/L，白细胞>4．0X109/L，血小板>80X109/L，随访一年以上无复发。

2）缓解：

贫血、出血症状消失，血红蛋白达治愈指标，白细胞>3．5X109/L，血小板有一定程度恢复，随访三个月病情稳定或继续进步者。

3）明显进步：

贫血、出血症状明显好转，不输血，血红蛋白比治疗前一个月内常见值上升>30g/L，维持三个月不下降。

4）无效：

经充分治疗后，症状和血象不能达到明显进步者。

2．疗效标准补充说明：

1）全国再障会议修订的疗效标准中，缓解和基本治愈的血红蛋白恢复程度为达到男女性别不同的正常值低限J。

但因儿童期红系正常值无性别差异，故缓解和基本治愈的血红蛋白标准定为儿童期正常值低限。

其余血象标准未作改动。

2）基本治愈、缓解和明显进步可计入总有效率，其中基本治愈和缓解相等于国际疗效标准的“完全反应（completeresponse，CR）”，明显进步相对于部分反应（partialresponse，PR）。

由于获得基本治愈和缓解者的血象已经非常接近或者达到正常水平，故可计人显效率，以利总结和统计显效质量。

3）评定有效时，应严格掌握三个月未输血的条件。