抗精神失常药考点归纳总结.docx

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抗精神失常药考点归纳总结

第十一章　抗精神失常药

本章药物代表药多达30个，而且有19个是考纲新增加的，新增加量很大，是难度比较大的一章

　　分抗精神病和抗抑郁两大类

第一节　抗精神病药

　　按化学结构分五类：

　　吩噻嗪类、硫杂蒽类、丁酰苯类、苯二氮（卓艹）类及其衍生物和苯酰胺类。

　　一、吩噻嗪类

　　本考点的学习方法：

以氯丙嗪为重点，掌握吩噻嗪类的结构特点、理化性质、稳定性、代谢、构效关系、毒性及使用特点，其它比照氯丙嗪掌握不同考点。

（一）盐酸氯丙嗪

　　1、基本结构：

　　噻嗪环（5S、10N），2氯，10二甲基丙氨基

　　2、性质：

易被氧化，在空气或日光中放置，渐变为红色。

注射液加抗氧剂（共性）。

　　3、光毒化反应，吩噻嗪类特有的毒副反应，避免日光照射（共性）。

　　4、作用机制：

阻断脑内多巴胺受体，副作用也与此机制有关（锥体外系副作用）（共性）。

　　5、用途：

强安定剂，精神分裂、镇吐、人工冬眠等。

　　6、吩噻嗪类的代谢（共性）

（1）代谢过程是非常复杂的，产物几十种以上。

（2）代谢过程主要是氧化，均无活性（5位S、苯环的氧化）

　　（3）侧链N的脱烷基反应，单脱甲基氯丙嗪及双脱甲基氯丙嗪，均可与多巴胺D2受体作用，为活性代谢物。

（二）奋乃静

　　考点：

氯丙嗪10位丙基侧链的二甲氨基换成羟乙基哌嗪，其它相同。

　　（三）氟奋乃静（癸氟奋乃静）

　　考点：

（1）奋乃静2位氯被三氟甲基取代

（2）代谢：

活性代谢产物为亚砜基、N-羟基衍生物

　　（3）毒性：

可通过胎盘屏障进入胎血循环，及分泌入乳汁

　　（4）前药：

作用时间只能维持一天，伯醇基成酯的前药（氟奋乃静庚酸酯或癸酸酯）延长作用时间。

　　（四）三氟拉嗪

　　考点：

（1）氟奋乃静的羟乙基哌嗪用甲基替代。

（2）活性代谢产物为硫氧化物、N-去甲基和7-羟基代谢物，半衰期长。

　　（3）与抗高血压药合用，致体位性低血压。

与舒托必利合用增加室性心律紊乱危险。

与其他阿托品类药物合用，不良反应相加。

　　小结：

吩噻嗪类药物的构效关系

　　以氯丙嗪为先导化合物，对吩噻嗪类进行结构改造。

三方面：

①吩噻嗪环上的取代基；②10位N上的取代基；③三环的生物电子等排体。

　　1、吩噻嗪环只有2位引入吸电子基团时可增强活性。

作用强度与2位取代基的吸电子性能成正比，CF3>Cl>COCH3>H>OH。

2位乙酰基可降低药物的毒性和副作用。

　　2、母核上的10位N原子与侧链碱性氨基之间相隔3个直链碳原子时作用最强，是吩噻嗪类抗精神病药的基本结构。

　　3、侧链末端的碱性基团常为叔胺，如二甲氨基；也可为氮杂环，以哌嗪取代作用最强。

侧链还与副作用有关，为脂肪胺时，具有中等锥体外系副作用，为哌啶时，锥体外系副作用较小。

　　二、硫杂蒽类（噻吨类）

（一）氯普噻吨

　　考点：

1、结构：

吩噻嗪环上10位氮原子用碳取代

　　2、与侧链以双键相连，故有几何异构体存在。

　　顺式（cis，Z型）异构体的活性大于反式（trans，E型）。

顺式与多巴胺受体的构象能部分重叠而有利于与受体的相互作用。

　　3、性质：

光照和碱性条件下，发生双键的分解，生成2-氯噻吨和2-氯噻吨酮。

　　4、显著的止吐和镇静作用。

（二）氯哌噻吨（新）

　　考点：

1、结构，氯普噻吨10位侧链换成羟乙基哌嗪

　　2、是顺式和反式的混合体。

对多巴胺D1、D2受体均有阻断作用。

　　3、抗精神病、抗抑郁和抗躁狂作用。

　　4、药物相互作用：

增加乙醇、巴比妥类及其他中枢抑制药的作用。

与甲氧氯普胺（胃动力）和哌普嗪（抗精神病）合用，增加锥体外系症状的发生。

　　三、丁酰苯类及其类似物

　　氟哌啶醇

　　考点：

1、结构：

丁酰苯基，哌啶

　　2、机制：

通过阻断脑内多巴胺受体而发挥作用。

治疗各种精神分裂症及躁狂症，对止吐也有效。

　　3、副作用：

锥体外系副作用高，且有致畸作用。

　　4、代谢：

活性产物是酮的还原，以及哌啶脱烷基，继而进行氧化生成的对氟苯丁酮酸。

半衰期长。

　　5、长效药氟哌啶醇癸酸酯，是本品和癸酸的酯化物。

　　四、苯酰胺类

　　舒必利

　　1、结构：

苯酰胺类，有手性碳，S-（-）-异构体具抗精神病活性，临床用外消旋体。

（已有左旋体上市）

　　2、性质：

氢氧化钠中加热，水解释放出氨气，能使湿润的红色石蕊试纸变蓝。

　　3、用途：

治疗精神分裂症及焦虑性神经官能症、抗抑郁、止吐，优点是很少有锥体外系副作用。

　　4、其作用机制：

对多巴胺D2受体有选择性阻断作用。

　　五、二苯并二氮（卓艹）类和二苯并氧氮（卓艹）类

　　本考点的学习方法：

　　1、共9个药物，数量较大，首先记住共同结构特征都是三个环的拼合，以氯氮平为例：

是二苯并二氮（卓艹）类，如果其5位N被O取代，称二苯并氧氮（卓艹）类，对各个药物掌握其分类。

　　2、均为抗精神病药物，故不一一深入介绍各药的临床作用

　　3、关于药物代谢，因为内容太多，只掌握代谢后产生活性物质的或有特殊性的代谢反应，其它的代谢不会是考点。

　　氯氮平

　　二苯并二氮（卓艹）类　　　　　　　　　　　　二苯并氧氮（卓艹）

（一）氯氮平（新）

　　考点：

1、结构：

二苯并二氮（卓艹）类，11位甲基哌嗪

　　2、代谢：

去甲基氯氮平和氯氮平-N-氧化物

　　3、作用机制：

多巴胺D1～D4受体抑制剂，是非典型精神病药物（较少产生锥体外系副作用）。

　　4、作用：

可降低患者自杀的危险。

（二）洛沙平（新）

　　（三）阿莫沙平（新）

　　考点：

1、氯氮平结构中5位N被O取代，成二苯并氮氧杂（卓艹）。

　　2、与氯氮平相似的化学结构，但可导致锥体外系反应。

　　3、阿莫沙平是洛沙平的脱甲基代谢物，抗抑郁药。

其代谢产物7-羟基阿莫沙平和8-羟基阿莫沙平均有抗抑郁活性。

　　4、药物相互作用：

洛沙平可加速苯妥英的代谢，增加巴比妥类、麻醉性镇痛药、抗组胺药和其他抗精神病药等对中枢神经系统的抑制作用。

　　（四）喹硫平（新）

　　考点：

1、氯氮平结构中5位N被S取代。

　　2、拮抗多巴胺D2和5-HT2受体而治疗精神分裂症。

　　3、生物利用度为100%。

　　（五）奥氮平

　　考点：

1、看作是氯氮平的生物电子等排体（噻吩替代苯环）。

　　2、对中枢神经系统的多种受体都具有作用，包括：

5-HT2A、5-HT3、5-HT6、多巴胺受体D1-D5、毒蕈碱受体M1-M5等，因此对精神病有广泛的疗效。

　　3、与盐酸氟西汀的复方是美国FDA批准的治疗双极障碍患者抑郁症的惟一药物。

　　（六）利培酮（新）

　　考点：

1、非经典型抗精神病药，独特之处是高选择性的5-HT2A／DA2受体平衡拮抗剂，减少了锥体外系副作用。

适用于各种精神分裂症。

　　2、主要活性代谢物帕利哌酮和N-去烃基衍生物均有活性。

　　（七）帕利哌酮（新）

　　考点：

　　是利培酮的氧化生成羟基的活性代谢物，半衰期长。

　　（八）盐酸齐拉西酮（新）

　　考点：

根据拼合原理而设计的非经典抗精神病药。

母核3-苯并异噻唑基哌嗪来自于具有高度D2亲和力的抗精神病药替螺酮，氧代吲哚乙基之连接，得到对D2和5-HT1A受体都具有高亲和力的拮抗剂。

　　（九）盐酸硫利达嗪（新）

　　考点：

在肠壁进行重要的首过效应，主要的代谢产物为美索达嗪（N去甲基）；

　　另一代谢产物甲磺哒嗪也具生物活性。

第二节　抗抑郁症药

　　按作用机制分三类：

（神经递质和酶）

　　1、去甲肾上腺素（NE）重摄取抑制剂（也常被称为新三环类抗抑郁药）

　　2、5-羟色胺（5-HT）重摄取抑制剂

　　3、单胺氧化酶（MAO）抑制剂

　　本考点学习方法：

　　1、共13个代表药，分成三类，首先掌握分类。

　　2、每类掌握一个典型的重点药物，其它可比照结构之间的联系。

　　了解：

抗抑郁药大部分的结构是利用生物电子等排原理，将吩噻嗪类分子中的硫原子以生物电子等排体乙撑基-CH2-CH2-或乙烯撑基-CH=CH-取代，便形成了二苯并氮杂（艹卓）类抗抑郁药。

是大部分抗抑郁药的结构特点。

　　如果N用C替代，是二苯并环庚烯类

　　一、去甲肾上腺素（NE）重摄取抑制剂（三种结构类型）

　　1、二苯并氮杂（艹卓）类

（一）丙米嗪（新）

　　考点：

　　1、是吩噻嗪类分子中的硫原子以生物电子等排体乙撑基-CH2-CH2-取代得到。

　　2、活性代谢物是N-去甲基化的地昔帕明，也是去甲肾上腺素重摄取抑制剂。

　　2、二苯并环庚二烯类　　　　　　去甲肾上腺素重摄取抑制剂

（二）多塞平（新）

　　NE重摄取的活性较优　　　　　　　　　　　5-HT重摄取的活性较强

　　考点：

　　1、是二苯并噁嗪衍生物。

　　2、氧的引入使三环不对称，导致形成两个几何异构体：

　　E（trans，反式）和Z（cis，顺式）。

多塞平是以85：

15的E和Z的异构体混合物，Z异构体抑制5-HT重摄取的活性较强。

而E异构体抑制NE重摄取的活性较优。

　　3、作用机制：

混合作用机制（见考点2）

　　4、代谢差异：

作为5-HT和NE的重摄取抑制剂，Z型-N-去甲基代谢物比E型代谢物更有活性。

　　（三）盐酸阿米替林

　　去甲肾上腺素重摄取抑制剂

　　考点：

　　1、结构及性质：

具双苯并稠环共轭体系，且侧链含有叔胺结构，对日光较敏感，易被氧化，需避光保存。

　　2、代谢：

代谢物去甲替林其活性与阿米替林相同，毒性低于阿米替林。

　　3、选择性去甲肾上腺素重摄取抑制剂

　　（四）瑞波西汀（新）

　　考点：

　　1、选择性的去甲肾上腺素重摄取抑制剂（对其他神经递质和受体亲和力很小，耐受性好，副作用少）

　　2、有2个手性碳，S,S-（＋）异构体抗抑郁活性是R,R-异构体的二倍。

　　3、立体异构对吸收和首过代谢没有显著影响。

主要被代谢成O-去乙基瑞波西汀。

　　二、5-羟色胺（5-HT）重摄取抑制剂（6个药）

　　不良反应比三环类显著减少

（一）氟西汀

　　考点：

　　1、一个手性碳，对人体5-羟色胺重吸收转运蛋白显示相似的亲和力。

但选择性抑制活性，S异构体是R的100倍，而R异构体是长效抑制剂。

　　2、代谢：

两个异构体N去甲氟西汀有活性，但S-（-）-去甲氟西汀活性比R-（+）-代谢产物强。

（二）氟伏沙明（新）　　　5－羟色胺重摄取抑制剂

　　考点：

　　1、4-三氟甲基或其他电负基团对SERT的亲和力和选择性是关键的。

　　2、光照致异构化，产生药理学无效的Z（顺）异构体。

氟伏沙明溶液应该隔绝阳光，防止疗效损失。

　　3、优点是既无兴奋、镇静作用，又无抗胆碱、抗组胺作用，对心血管系统亦无影响。

　　（三）舍曲林

　　5-羟色胺重摄取抑制剂

　　考点

　　1、选择性抑制5-HT

　　2、两个手性中心，市售S，S-（＋）-异构体。

其它3个异构体作用较弱。

　　3、食物能增加它的口服吸收。

　　4、代谢产物N去甲舍曲林作用减弱。

　　（四）文拉法辛5-羟色胺重摄取抑制剂

　　考点：

　　1、过量致死的危险更大。

停药时需慢慢减量，以降低发生停药反应的可能性。

　　2、初级代谢产物O-去甲文拉法新，活性和功能和文拉法新等价。

　　3、文拉法新和它的活性代谢物O-去甲文拉法新都有双重的作用机制（优先对5-HT重摄取的亲和力和对NE及多巴胺重摄取的微弱抑制）。

　　（五）西酞普兰和艾司西酞普兰（新）

　　5-羟色胺重摄取抑制剂

　　考点：

　　1、含一个手性碳，外消旋体上市。

S异构体阻断5-HT的重摄取。

　　2、不经历首过代谢，生成代谢产物N-去甲基西酞普兰，效能约为西酞普兰的50%。

　　3、代谢：

N-去甲基西酞普兰，N-去二甲基西酞普兰。

　　4、艾司西酞普兰是西酞普兰的S异构体，且R异构体对S异构体具有拮抗作用。

　　（六）盐酸帕罗西汀

　　5-羟色胺重摄取抑制剂

　　考点：

　　1、两个手性中心，用（3S，4R）-（-）-构体。

　　2、有首过效应，代谢产物无活性。

　　3、过敏者及15岁以下儿童禁用。

癫痫症，肝、肾功能不全患者和哺乳期妇女慎用。

与大多数抗抑郁药一样，不能与单胺氧化酶抑制剂合用。

停药应逐渐减量，以免发生停药综合征。

　　三、单胺氧化酶抑制剂

　　吗氯贝胺

　　考点：

　　1、是苯甲酰胺的衍生物，含吗啉环。

　　2、第一个，特异性单胺氧化酶A（MAO-A）的可逆性抑制剂，用于治疗精神抑郁症。

　　3、推测药物在体内经生物转化后可产生有活性的代谢产物。

　　四、新发展的抗抑郁药

　　（共同特点是双重抑制剂）

（一）5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂

　　度洛西汀（新）

　　考点：

　　1、选择性5-HT和NE双重重摄取抑制剂，治疗各种抑郁。

　　2、代谢产物：

N去甲基（有活性），4位、5位和6位分别羟基化，4-羟基度洛西汀与其有相似的药理活性。

（二）去甲肾上腺素能和特异的5-羟色胺能抗抑郁药

　　米氮平（新）

　　考点：

　　1、是哌嗪并二苯并氮杂（艹卓）类，（将苯环替换成吡啶环），增加分子的极性，降低分配系数。

　　2、典型的去甲肾上腺素能和特异的5-羟色胺能抗抑郁药，具有双重作用机制。

　　3、一个手性碳，是外消旋体，对映异构体的活性有差异。

S-比R-对突触后α2受体的结合力强，而R-比S-对5-HT3受体的抑制强。

　　11章练习题

　　最佳选择题

　　哪个是以85：

15的E和Z的异构体混合物

　　A.米氮平B.度洛西汀C.吗氯贝胺

　　D.多塞平E.文拉法辛

[答疑编号7]

【正确答案】：

D

　　考点：

多塞平Z异构体抑制5-HT重摄取的活性较强。

E异构体抑制NE重摄取的活性较优。

　　配伍选择题

　　A.氯普噻吨B.氯氮平C.度洛西汀

　　D.氟西汀E.氟伏沙明

　　1、光照致产生无效的Z异构体E

[答疑编号7]

【正确答案】E

　　2、顺式异构体的活性大于反式异构体A

[答疑编号7]

【正确答案】A

　　3、两个异构体的N去甲基代谢产物中，S-（－）-去甲物代谢物的活性比R-（＋）-代谢产物强D

[答疑编号7]

【正确答案】D

　　答案解析：

总结手性药物及有顺反异构体的药物在化学性质、活性、代谢和毒性等方面可能存在差异，是重要的考点。

　　多选题：

　　以下哪几个为5-HT重摄取抑制剂类抗抑郁药

　　A.吗氯贝胺

　　B.文拉法辛

　　C.氟西汀

　　D.帕罗西汀

　　E.舍曲林

[答疑编号7]

【正确答案】BCDE

　　考点：

总结抗抑郁药的作用机制及分类，吗氯贝胺是单胺氧化酶抑制剂，其余均为5-HT重摄取抑制剂

　　第11章内容到此结束