抗菌药物PKPD及给药方案优化.pdf

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抗菌药物抗菌药物PK/PD研究研究及给药方案优化及给药方案优化张菁张菁复旦大学附属华山医院抗生素研究所复旦大学附属华山医院抗生素研究所规范化抗菌治疗规范化抗菌治疗优选药物优选药物针对不同病原菌药敏选药针对不同病原菌药敏选药优化给药方案优化给药方案剂量、间期、疗程剂量、间期、疗程目标目标提高临床疗效提高临床疗效防止和减少耐药防止和减少耐药节约医疗费用节约医疗费用规范化抗菌治疗的重要理论依据是药动规范化抗菌治疗的重要理论依据是药动学学/药效学药效学（PK/PD）研究的成果研究的成果以血浓度代表以血浓度代表临床疗效临床疗效细菌清除细菌清除耐药性耐药性感染部位浓度感染部位浓度病原菌病原菌药药物物结果结果药动学药动学（ADME）药效学药效学体外药效体外药效MICPK/PD0AUC:

MICTMICCmax:

MICConcentrationTime（hours）MIC时间依赖性时间依赖性TMIC给药间隔给药间隔PK/PD参数参数AUC：

药时曲线下面积；：

药时曲线下面积；Cmax：

高峰血药浓度：

高峰血药浓度浓度依赖性浓度依赖性100%=%TMIC分分类类PK/PD参数参数药药物物时间依赖性时间依赖性（短（短PAE）%TMIC青霉素类、头孢菌素类、氨曲青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、红霉素、克南、碳青霉烯类、红霉素、克拉霉素、克林霉素、恶唑烷酮拉霉素、克林霉素、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶类、氟胞嘧啶时间依赖性时间依赖性（长（长PAE）AUC24h/MIC链阳性菌素、四环素、万古霉链阳性菌素、四环素、万古霉素、替考拉林、氟康唑、阿奇素、替考拉林、氟康唑、阿奇霉素霉素浓度依赖性浓度依赖性（长（长PAE）AUC24h/MICCmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、甲硝唑、两性霉素内酯类、甲硝唑、两性霉素B抗菌药物按抗菌药物按PK/PD分类分类Time（hours）048121620242832（g/mL）4000.1100256.250.39MICSerumConcentration1.56内酰胺类内酰胺类3gq24h及及1gq8h给药后药时曲线给药后药时曲线1g,q8h3g,q24h时间依赖性杀菌模式给药方案优化时间依赖性杀菌模式给药方案优化美罗培南对于血流感染患者的效果美罗培南对于血流感染患者的效果小林芳夫、谷川原祐介等：

日本化学疗法学会协会2003有效有效率率020405060700.5g41g2（）（）优化优化-内酰胺类治疗内酰胺类治疗优化药物暴露时间优化药物暴露时间PK/PD靶值：

疗效最大化所需要的靶值：

疗效最大化所需要的%TMIC青霉素类青霉素类50%头孢菌素类头孢菌素类60%70%碳青霉烯类碳青霉烯类40%4050临床疗效：

临床疗效：

85以上以上6070最佳细菌学疗效最佳细菌学疗效DrusanoGL.ClinInfectDis.2003;36（suppl1）:

S42优化给药方案：

优化给药方案：

不增加剂量情况下，增加给药次数，延长静脉滴注时间不增加剂量情况下，增加给药次数，延长静脉滴注时间Once-dailyregimenConventional（three-timesdailyregimen）Concentration（mg/L）0814461012Time（hours）012242048162氨基糖苷类氨基糖苷类1日日1次给药和次给药和1日量分日量分3次给药的药时曲线次给药的药时曲线浓度依赖性杀菌模式给药方案优化浓度依赖性杀菌模式给药方案优化NicolauDPetal.AntimicrobAgentsChemother.1995;39:

650655氟喹诺酮类药物：

氟喹诺酮类药物：

优化药物暴露量优化药物暴露量PK/PD靶值：

疗效最大化所需要的靶值：

疗效最大化所需要的Cmax/MICAUC24h/MIC铜绿假单胞菌感染者：

铜绿假单胞菌感染者：

Cmax/MIC10AUC24h/MIC：

100125或更高或更高良好细菌学疗效良好细菌学疗效肺炎链球菌下呼吸道感染者肺炎链球菌下呼吸道感染者:

Cmax/MIC5AUC24h/MIC：

2563良好疗效良好疗效优化给药方案：

优化给药方案：

不增加剂量下，减少给药次数或单次给药不增加剂量下，减少给药次数或单次给药体外体外静态静态:

杀菌曲线杀菌曲线,PAE,MPC动态动态:

体外体外PK/PD模型模型体内体内（动物动物）动物感染模型动物感染模型体内体内（人人）临床研究：

患者临床研究：

患者PK、患者自身病原菌及临、患者自身病原菌及临床和细菌学疗效床和细菌学疗效PK/PD靶值及筛选给药方案研究方法靶值及筛选给药方案研究方法蒙特卡洛模拟方法筛选给药方案蒙特卡洛模拟方法筛选给药方案PK：

（健康人或病人）（健康人或病人）PD：

MIC（医院或地区）（医院或地区）以以PK/PD靶值为标准，筛靶值为标准，筛选给药方案选给药方案计算药效学模型计算药效学模型（AUC:

MIC,TMIC）PK特性特性MIC达标概率达标概率（targetattainment，TA%）Dudley,Ambrose.CurrOpinMicrobiol2000;3:

515521以以PK/PD研究结果比较在研究结果比较在ICU病房治疗革兰阴性菌肺部感病房治疗革兰阴性菌肺部感染的染的内酰胺类药物的给药方案内酰胺类药物的给药方案8种抗菌药物，种抗菌药物，18种给药方案；种给药方案；PK参数：

文献；蒙特卡洛模拟法参数：

文献；蒙特卡洛模拟法:

PTA计算计算PD:

2002年年ICU细菌耐药性监测数据细菌耐药性监测数据2408株，株，EB:

1430株、株、PA：

799株、株、Aba:

179株株首选头孢吡肟首选头孢吡肟2gq8h、头孢他啶、头孢他啶2gq8h、亚胺培南、亚胺培南0.5gq6h作为作为ICU中肺部感染经验治疗方案中肺部感染经验治疗方案给药方案给药方案达到杀菌达到杀菌/抑菌药效学靶值的达标概率（）抑菌药效学靶值的达标概率（）总计总计肠杆菌科细菌肠杆菌科细菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌氨曲南氨曲南1g/q8h75/6487/8478/5735/10氨曲南氨曲南2g/q8h82/7390/8690/7357/27头孢吡肟头孢吡肟1gq8h82/7395/9282/6346/34头孢吡肟头孢吡肟1gq12h76/6193/8868/3237/19头孢吡肟头孢吡肟2gq8h88/8196/9592/8061/45头孢吡肟头孢吡肟2gq12h83/7095/9185/5448/29头孢他啶头孢他啶1gq8h80/7587/8585/7751/40头孢他啶头孢他啶2gq8h93/7995/8595/8383/49头孢曲松头孢曲松1gq24h46/3981/783/17/3头孢曲松头孢曲松2gq24h52/4784/8212/422/8TMIC（抑菌抑菌/杀菌靶值）氨曲南、吡肟、他啶、曲松杀菌靶值）氨曲南、吡肟、他啶、曲松:

（40%/70%）；厄他、亚胺）；厄他、亚胺:

（20%/40%）JAC2005，56，p893以以PK/PD研究结果比较在研究结果比较在ICU病房治疗革兰阴性菌肺部感病房治疗革兰阴性菌肺部感染的染的内酰胺类药物的给药方案内酰胺类药物的给药方案8种抗菌药物，种抗菌药物，18种给药方案；种给药方案；PK参数：

文献；蒙特卡洛模拟法参数：

文献；蒙特卡洛模拟法:

PTA计算计算PD:

2002年年ICU细菌耐药性监测数据细菌耐药性监测数据2408株，株，EB:

1430株、株、PA：

799株、株、Aba:

179株株首选亚胺培南首选亚胺培南0.5gq6h、头孢吡肟、头孢吡肟2gq8h、头孢他啶、头孢他啶2gq8h作为作为ICU中肺部感染经验治疗方案中肺部感染经验治疗方案给药方案给药方案达到杀菌达到杀菌/抑菌药效学靶值的达标概率（）抑菌药效学靶值的达标概率（）总计总计肠杆菌科细菌肠杆菌科细菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌厄他培南厄他培南1gq24h63/5697/9522/829/11亚胺培南亚胺培南0.5gq6h86/81100/9779/7089/72哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦3.375gq4h80/7589/8584/7853/46哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦3.375gq6h78/6787/7882/6749/39哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦4.5gq6h79/7188/8384/7250/42哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦4.5gq8h67/4686/5479/4347/25替卡西林替卡西林/克拉维酸克拉维酸3.1gq4h75/6884/8165/5259/52替卡西林替卡西林/克拉维酸克拉维酸3.1gq6h68/5381/7456/2953/43TMIC（抑菌抑菌/杀菌靶值）厄他培南、亚胺培南杀菌靶值）厄他培南、亚胺培南:

（20%/40%）；哌拉西林、替卡西林）；哌拉西林、替卡西林TMIC（30%/50%）JAC2005，56，p893%TargetAttainmentRegimen普通的普通的HAP早发的早发的HAP晚发的晚发的HAP美平美平1gq8h97.697.895.0亚胺培南亚胺培南1gq8h98.299.796.0头孢他啶头孢他啶1gq8h67.963.974.1头孢他啶头孢他啶2gq8h92.592.488.5头孢吡肟头孢吡肟1gq12h90.391.079.8头孢吡肟头孢吡肟2gq12h95.094.588.2头孢吡肟头孢吡肟2gq8h99.999.999.8哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦3.375gq6h91.392.483.1哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦4.5gq6h92.393.184.5环丙沙星环丙沙星400mgq8h54.742.854.0环丙沙星环丙沙星400mgq12h12.09.311.8*40%TMICisthebactericidaltargetformeropenemandimipenem;50%TMICforceftazidime,cefepime,andpiperacillin/tazobactam;AUC/MICof125istargetforciprofloxacin.CritCareMed2005;10:

2222-7医院获得性肺炎医院获得性肺炎（HAP）6种药物，种药物，11种给药方案。

种给药方案。

碳青霉烯类：

碳青霉烯类：

TA95%头孢吡肟头孢吡肟1gq12h在晚发在晚发HAP（不动和铜绿多）中（不动和铜绿多）中TA比早发比早发HAP低，头孢吡肟低，头孢吡肟2gq8h喹诺酮类不能单药治疗喹诺酮类不能单药治疗头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦（2:

1）不同给药方案对非发酵菌不同）不同给药方案对非发酵菌不同MIC值时值时%TMIC给药方案给药方案MIC（mg/L）124816243248643gq12h199170214141121835438263gq8h299255632121681258256383gq6h398340632822251671097551耐多药非发酵菌感染耐多药非发酵菌感染HAP患者患者PK参数：

参数：

t1/2:

3.47,Vss:

16.94L利奈唑胺注射液利奈唑胺注射液600mg,日日2次给药方案对革兰阳性球菌次给药方案对革兰阳性球菌的的PK/PD参数参数细细菌菌株数株数MIC90%TMIC90AUC24h/MIC90MRSA64114396MRCNS77114396MSSA38114396MSCNS27114396PSSP310.5180191PISP190.5180191溶链溶链40114396粪肠球菌属粪肠球菌属57114396屎肠球菌屎肠球菌19114396PK：

V:

40L;T1/2:

4.4h;DI:

12h;AUC0-:

96h.g/mLPD资料：

朱德妹，中国感染与化疗杂志资料：

朱德妹，中国感染与化疗杂志2008；8

（2）81临床试验临床试验:

241例成人严重革兰阳性球菌感染者例成人严重革兰阳性球菌感染者:

%TMIC:

85%或或AUC/MIC100可获最好疗效可获最好疗效利奈唑胺组织体液穿透性强，保证足量药利奈唑胺组织体液穿透性强，保证足量药物到达感染部位物到达感染部位肺泡上皮衬液肺泡上皮衬液血浆血浆金葡菌金葡菌肺炎链球菌肺炎链球菌末剂给药后时间（小时）末剂给药后时间（小时）平均浓度（平均浓度（g/mLg/mL）ConteJEJr,GoldenJA,KippsJ,ZurlindenE.AntimicrobAgentsChemother.2002;46:

1475-1480.25例健康志愿者例健康志愿者600mgq12po，血浆及肺上皮衬液（，血浆及肺上皮衬液（ELF）中的半衰期近）中的半衰期近7h，在在12h的给药间期内药物浓度的给药间期内药物浓度MIC90（%TMIC90大于大于100）PK/PD靶点受到挑战靶点受到挑战数据来自血浆数据来自血浆/血清：

不反映感染部位血清：

不反映感染部位不同的组织设定的靶点应有不同不同的组织设定的靶点应有不同当靶点不能预测临床时，需要重新评估当靶点不能预测临床时，需要重新评估肺炎链球菌对阿奇霉素等大环内酯类抗耐药率高达肺炎链球菌对阿奇霉素等大环内酯类抗耐药率高达70%80%。

循证医学证据显示临床疗效并无明显变。

循证医学证据显示临床疗效并无明显变化，化，CAP和和AECOPD等的临床治愈率均保持在等的临床治愈率均保持在90%。

如何理解大环内酯类抗菌药物逐年升高的耐药率与临如何理解大环内酯类抗菌药物逐年升高的耐药率与临床疗效依然良好之间的矛盾？

床疗效依然良好之间的矛盾？

PK/PD靶点受到挑战靶点受到挑战InfectMed1999;16:

32-36敏感（敏感（S）中介（中介（I）耐药（耐药（R）阿奇霉素阿奇霉素0.512血浆峰浓度血浆峰浓度（Cmax）：

250mg0.24mg/L；500mg：

0.40.45mg/L药物血液有效浓度药物血液有效浓度不等于不等于组织有效浓度组织有效浓度CLSI22内酰胺类和阿奇霉素的组织穿透性内酰胺类和阿奇霉素的组织穿透性（组织（组织/血清血清比值）比值）感染组织感染组织内酰胺类内酰胺类阿奇霉素阿奇霉素扁桃体、鼻窦组织扁桃体、鼻窦组织0.240.16100肺肺0.31100中耳渗液中耳渗液0.15300皮肤皮肤35FouldsGetal.JAntimicrobChemother.1993;31（suppl）:

39-50.Omnicefpackageinsert.NorthChicago,Ill:

AbbottLaboratories;2000.组织穿透性更高组织穿透性更高23独特的转运机制确保感染组织中高浓度独特的转运机制确保感染组织中高浓度在感染部位释放阿奇霉素在感染部位释放阿奇霉素AAAA阿奇霉素在吞噬细胞中阿奇霉素在吞噬细胞中聚聚集集AAAAAAA吞噬细胞携带吞噬细胞携带阿奇霉素阿奇霉素并并向感染部位运送向感染部位运送.SchentagJJ,BallowCH.Tissue-directedpharmacokineticsAmJMed.1991;91（3A）:

5S-11SA=希舒美感染的组织病原菌在中心粒细胞及巨噬细胞中药物聚集，细胞内外比最高（在中心粒细胞及巨噬细胞中药物聚集，细胞内外比最高（517.0）制定规范抗菌治疗方案原则制定规范抗菌治疗方案原则体外药敏及体外药敏及PK/PD与临床结果综合考虑与临床结果综合考虑体外药敏试验结果应考虑细菌、感染的部位体外药敏试验结果应考虑细菌、感染的部位优选药物：

针对不同病原菌药敏选药优选药物：

针对不同病原菌药敏选药优化给药方案：

根据优化给药方案：

根据PK/PD特点（血及靶组织）特点（血及靶组织）Thanksforyourattention