抗生素Word文档格式.docx
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THWLingetal,AAC50:
374-8,2006
9.中国的革兰氏阴性菌耐药现状
●资料来源:
●铜绿假单胞菌耐药情况
-17%对环丙沙星耐药
-13%对阿米卡星耐药
-11%对亚胺培南耐药
-34%对头孢噻肟耐药
-17%对头孢哌酮/舒巴坦耐药
●<
10%的铜绿假单胞菌对碳青霉烯,哌拉西林/他佐巴坦耐药
10.印度
2002年静脉用抗生素使用情况
头孢三嗪30%
头孢噻肟28%
其他20%
头孢他啶11%
头孢呋新5%
阿莫西林7%
塔唑西林1%
碳青霉烯:
很少先锋霉素类(头孢类)=74%喹诺酮类:
很少
11.细菌耐药情况(印度)
●革兰氏阴性菌对头孢菌素多重耐药
●耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(感染很难控制)
12.细菌耐药情况(印度)
●对头孢菌素多重耐药的G-菌
-调查发现,在印度ICU中59%的大肠杆菌和肺炎克雷白杆菌均为超广谱β-内酰胺酶(ESBL)产生菌
AmitabhChakraborty,27thMicroconNov5-9,2003
●耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染发生率30-80%(感染很难控制)
SVermaetal,IndianJMedSci54:
535-40,2000
13.ESBL导致的问题:
头孢菌素类抗生素治疗效果不佳
●2001年前对超广谱β-内酰胺酶(ESBL)产生菌感染的严重性不太了解
●前瞻性研究10例肺炎克雷白菌血症患者,并回顾性分析26例既往类似病例
●患者在2周内死亡、抗生素用药期间发热或菌血症持续2日以上者视为治疗失败
●现有病例:
7例最小抑菌浓度≤8,其中4例治愈;
3例最小抑菌浓度8-16,均治疗失败
●历史病例:
25例最小抑菌浓度≤8,其中10例治愈;
1例最小抑菌浓度16,治疗失败
DLPatersonetal,JCM39:
2206-12,2001
14.ESBL大肠杆菌和ESBL肺炎克雷白杆菌的耐药情况
●实验组33例(3/4为肺炎克雷白杆菌感染),对照组66例
●所有抗生素使用均为独立风险
●部分病例为同源感染
●实验组:
72小时内得到有效治疗(根据药敏结果后更换敏感抗生素)
对照组:
11.5小时内得到有效治疗
●实验组住院时间明显延长
●ESBL感染患者每人平均住院费用增加4万4千美元
ELautenbachetal,ClinInfectDis32:
1162,2001
15.大肠杆菌及肺炎克雷白杆菌对喹诺酮类抗生素的耐药情况
● 回顾性分析193例感染患者
●123例对喹诺酮耐药的患者中13%死亡
●70例对喹诺酮敏感的患者中5.7%死亡
●相关系数4.4
●喹诺酮耐药菌感染患者大多在最初的48小时内得不到敏感抗生素的恰当治疗(P<
0.001)
ELautenbachetal,ClinInfectDis41:
923-9,2005
16.抗生素选择对重症革兰氏阴性菌败血症转归的影响
●286例患者存在耐药的革兰氏阴性菌菌血症(大肠杆菌,肺炎克雷伯,铜绿假单胞菌,肠道细菌属)
●42%的患者在最初的24小时内接受敏感抗生素治疗(实验组)
●评价治疗后30天内的死亡率
●结果:
27.4%vs38.4%(P=0.049)(对照组为在最初的24小时内治疗中无1种敏感抗生素)
C-IKangetal,AAC49:
760-766,2005
17.抗生素选择对重症革兰氏阴性菌败血症转归的影响
图表
18.ESBL肺炎克雷白杆菌菌血症的治疗结果(意大利)
●实验组48例(ESBL),对照组99例(非-ESBL)
-医院感染:
96%vs82%
-首次菌血症:
54%vs43%
-APACHEIII评分:
19vs16
●72小时内感染未控制:
31%vs17%
●21天内死亡率:
52%vs29%
●平均住院时间:
22vs16
MTumbarelloetal,AAC50:
498-504,2006
19ESBL肺炎克雷白杆菌菌血症的治疗结果(意大利)
●90%以上的患者使用过阿米卡星,美罗培南,亚胺培南其中一种
●根据药敏,最初治疗不当者
- 使用β内酰胺酶类抗生素:
50%vs2%(ESBL)
●不恰当选择的抗生素包括:
头孢菌素类(17例使用,17例不敏感),氟喹诺酮类(8例使用,5例不敏感),β内酰胺/β内酰胺酶抑制剂(8例使用,2例不敏感)
●最终选定:
碳青霉烯(33%),β内酰胺/β内酰胺酶抑制剂(β-L/β-LI)(28%),氨基糖甙类(22%),氟喹诺酮类(17%)
20β-L/β-LI治疗ESBL的临床研究
●对7所中心使用哌拉西林/他佐巴坦治疗ESBL大肠杆菌或克雷伯杆菌感染病例进行回顾性研究
●本组23例:
大肠杆菌感染9例,oxytoca 克雷伯杆菌1例,肺炎克雷白杆菌感染13例
●最小抑菌浓度≤16(敏感)的15例中14例治愈
- 11例非泌尿系感染患者中10例治愈
●4例应用美罗培南治疗对哌拉西林/他佐巴坦耐药菌感染病例中2例治愈
PJ Gavinetal,AACInPress,2006
21选择哌拉西林/他佐巴坦的原因
●抗菌谱广,与头孢他啶类似
●随着ESBL的出现,有些文献报道联合使用头孢他啶治疗ESBL产生菌感染
●经验治疗:
下列情况宜选择哌拉西林/他佐巴坦,避免应用头孢菌素
- 肠球菌
-肠杆菌
-鲍氏不动杆菌(可不用亚胺培南)
LRiceetal,ClinInfectDis23:
118,1996
22减少ESBL的多项研究
23抗生素替换:
头孢吡肟
●更换抗生素前后共6个月的回顾性分析
●头孢吡肟替换头孢他定和头孢噻肟
●对头孢他啶耐药的肺炎克雷白杆菌感染由13%降至3%,对头孢他啶耐药的铜绿假单胞菌感染由25%降至15%
●对哌拉西林耐药的铜绿假单胞菌感染由22%降至14%(P均<
0.05)
KMEmpeyetal,Pharmacoth22:
81-7,2002
24抗生素替换:
头孢吡肟
●头孢他啶使用减少(9600g至99g),头孢噻肟使用减少89%(6314g至742g);
头孢吡肟使用增加(0g至5396g)
-头孢菌素使用减少61%
●相反,氨苄西林/舒巴坦同出现细菌耐药表现型相关(P<
●观察结束时,耐头孢吡肟的铜绿假单胞菌感染为18%
25各抗生素之分子结构
图
26耐药性产生的深层原因
●假单胞菌属
-机制:
选择性的透过“屏障”
-由其他药物增强了耐药性(如氟喹诺酮类)
JPQuinnetal,RID(CID)10:
893,1988,DHocquetetal,AAC47:
1887,2003
●不动杆菌属
-细胞外膜孔道蛋白介导耐药
-自然出现的靶位点修改(可能同PBP2蛋白表达下调相关)
CUrbanetal,ClinInfectdis36:
1268-74,2003,FFernandez-Cuencaetal,JAC51:
565-74,2003
27金属β-内酰胺酶假单胞菌血行感染的治疗结果
●巴西铜绿假单胞菌血行感染,其中部分细菌存在耐药基因
-76例患者中23例为金属β-内酰胺酶假单胞菌表现型,7例基因型
●基因型死亡率为86%(6/7)
-1例使用喹诺酮
-3例使用头孢菌素
-1例使用碳青霉烯
-1例于治疗前死亡
ARMarraetal,AAC50:
388-90,2006
28延误治疗对铜绿假单胞菌菌血症的影响
●回顾性分析136例患者
●汉城国立大学医院1998年1月1日至2001年12月31日
●抗生素使用:
哌拉西林21%,头孢他啶35%,环丙沙星18%,亚胺培南9%
●医院感染占89%,死亡率39%
●多变量分析死亡率的高危因素为:
重症败血症,肺炎,治疗延迟
C-IKangetal,CID37:
745-51,2003
29延迟治疗对铜绿假单胞菌菌血症的影响
图表
30治疗决策
31卫生保健相关性肺炎(医疗相关性肺炎)HCAP
HLLeaf,In:
GLMandell&
MSSimberkoff,eds.AtlasofInfectiousDiseases.Philadelphia,Pa:
CurrentMedicineVI:
6.1-6.16,1996
32.迟发HCAP的治疗
病原体
抗生素联合治疗
多重耐药病原体
抗假单胞头孢菌素(头孢吡肟,头孢他定)
铜绿假单胞菌
或
肺炎克雷白菌(ESBL++)
抗假单胞碳青霉烯类抗生素(亚胺培南,美罗培南)
不动杆菌
β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂(哌拉西林/他佐巴坦)
+
抗假单胞氟喹诺酮类抗生素(氧氟沙星或左氧氟沙星)
氨基糖甙类抗生素(阿米卡星,庆大霉素,妥布霉素)
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌
利奈唑胺或万古霉素
AmJRespirCritCareMed171:
388-416,2005
33.医院获得性肺炎中头孢吡肟与亚胺培南/西司他丁的比较
●欧洲13个中心内共108例应用头孢吡肟(2gq8h),101例应用亚胺培南(0.5gq6h)
●30天死亡率分别为26%vs19%(P=0.25)
●头孢吡肟组中13例ESBL,4例治疗失败;
亚胺培南组中10例ESBL,全部治愈
●病原清除率为61%vs54%
●治疗结束时有效率为70%vs74%
●对假单胞菌敏感率为为85%vs72%
GZanettietal,AAC47:
3442-3447,2003
34.医院获得性下呼吸道感染的治疗
●哌拉西林/他佐巴坦(P/T)vs头孢他定(C)
P/T组12例;
C组10例,均为医院获得性下呼吸道感染患者
哌拉西林/他佐巴坦(3.375gq4h)vs头孢他定(2gq8h),C组同时还应用妥布霉素直至铜绿假单胞菌培养转阴
●治愈率:
P/T组58/78(74%)vsC组29/58(50%)P=0.006
●病原清除率:
P/T组66%vsC组38%P=0.003
●死亡率:
P/T组7.7%vsC组17%P=0.03
●感染相关性死亡:
P/T组1/12vsC组7/24
MJoshietal,JAntimicrChemo43:
389-97,1999
35.VAP(呼吸机相关性肺炎)的治疗
●对1998年2000年间2所大学附属医院的7030例患者进行前瞻性观察研究
●154例发生呼吸机相关性肺炎
●比较经验性用药的治疗效果:
哌拉西林/他佐巴坦,喹诺酮类,氨基糖甙类,头孢菌素类
●应用青霉素类+β-内酰胺酶抑制剂(哌拉西林/他佐巴坦)的患者死亡率较低。
(危害比=0.41;
95%CI=0.21-0.8;
P=0.009)
RAFowleretal,Chest123:
835-44,2003
36.鲍曼不动杆菌与碳青霉烯类抗生素的应用
●1992年,西班牙一家1000张床位的医院暴发流行鲍曼不动杆菌(对亚胺培南敏感)
●1997年,出现对亚胺培南耐药的菌株—D株(中度耐药)E株(高度耐药)
●感染源:
应用碳青霉烯类药物的患者以及感染区域的病房
●处理措施:
封闭并彻底消毒病房、严格控制感染、限制亚胺培南的应用
XCorbellaetal,JCM38:
4086,2000
37.鲍曼不动杆菌与碳青霉烯类抗生素的应用
38.鲍曼不动杆菌VAP(呼吸机相关性肺炎)的治疗
●35例患者静滴粘菌素E
●通过细菌定量培养最后确诊
●21例仅对粘菌素E敏感
-剂量2.5-5mg/kg/day,分三次给药
●14例对亚胺培南敏感
-剂量2-3g/day
●两组治愈率均为57%
●院内死亡率62%vs64%
●VAP相关性死亡率36%vs38%
JGarnacho-Monteroetal,CID36:
1111,2003
39.病例报告
病史:
42岁,腹部手术后出现2个腹腔脓肿,住院治疗2个月
术后30天:
双肺底部可闻及散在干罗音,胸部X线提示肺炎
腹部切口可见脓性分泌物
腹腔引流液及切口分泌物中培养发现多重耐药性鲍曼不动杆菌
治疗:
替加环素(首剂100mg,50mgq12h)
40.病例报告
胸片:
双下肺浸润性改变
革兰氏培养染色:
革兰氏阴性杆菌
41.病例报告
用药后3日:
患者情况改善,意识清醒并且能够讲话,说“谢谢”
生命体征:
体温37.7℃
血压148/87mmHg
脉搏113次/分
呼吸20次/分
42.病例报告
用药后8日:
患者情况进一步改善
腹腔引流液培养再无鲍曼不动杆菌
患者最后转入康复病房,并很快出院回家“感谢救命之恩!
”
43.替加环素(甘氨酰四环素)与甘氨酰环素
●米诺环素的首个衍生物
●结合在30s核糖体亚单位上
TheMedicalLetter47:
73-4,2005;
GAPankeyJAC56:
470-80,2005;
DALivermoreJAC56:
611-4,2005
44.替加环素(tygacil)
●各组织内广泛分布
●平均半衰期42h
●不受四环素耐药性的2个主要机制的影响(流出道以及核糖体保护性蛋白)
●局限性:
假单胞菌以及变形菌
●剂量:
首剂100mg静注,50mgq12h
73-4,2005
45.肺炎球菌性肺炎的治疗
●对已发表的研究文献进行汇总分析(菌血症)
●治疗失败
-青霉素类1
-喹诺酮类≥21
-大环内酯类≥33
●推荐治疗用药:
青霉素,氨基青霉素(±
β-内酰胺酶抑制剂),头孢他啶或头孢三嗪(若症状不典型,则加用一种大环内酯类或喹诺酮类抗生素)
LRPeterson,ClinInfDis52:
224-33,2006
46照片
47发热以及中性粒细胞减少症的首发治疗
●对1998年-2000年969例患者进行随机分组试验,分别给予哌拉西林/他佐巴坦或者头孢吡肟+阿米卡星
●治愈率51%vs49%
●文献报道治愈率39%vs40%
●总有效率94%
●不良反应发生率11%vs10%
MASanzetal,JAC50:
79,2002
●注:
在既往类似的试验中均表明哌拉西林/他佐巴坦优于头孢吡肟
AComettaetal,AAC39:
445,1995
48干细胞移植后感染的单药治疗(德国)
●232例患者随机分组比较美罗培南和哌拉西林/他佐巴坦的治疗效果
●痊愈率94%vs93%
●退热时间为2天vs3天
GReichetal,BritJHaemat130:
265-70,2005
49中性粒细胞减少、发热患者的单药治疗(德国)
●系统性回顾以及荟萃分析评价抗生素的选择是否会影响治疗结果
--包含33个随机试验
●头孢吡肟比其他β-内酰胺酶类抗生素与30天内死亡率(所有原因)明显相关(RR=1.44)
●碳青霉烯类抗生素使用后需要更换药物的情况最少,但不良事件发生率最高
●头孢他定,哌拉西林/他佐巴坦以及亚胺培南适合用于单药治疗
MPauletal,JAntiChemo57:
176-89,2006
50多重耐药假单胞菌
●患者,60岁,双侧臀部溃疡以及骨髓炎
●行双侧髋关节离断术后,骨活检证实:
-耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染
-铜绿假单胞菌,该菌对除庆大霉素和妥布霉素外的所有抗生素耐药(哌拉西林/他佐巴坦的最小抑菌浓度>
256)
●体温39.1℃,白细胞总数15,400,脉搏100次/分,呼吸22次/分
51多重耐药假单胞菌
● 用药:
哌拉西林/他佐巴坦36/4.5g/day+妥布霉素+利奈唑胺(600mg2/日)
●血清中六氯酚的滴度:
-峰值=1:
64,谷值=1:
16(妥布霉素)
-上述药物连续使用4周,然后哌拉西林/他佐巴坦以及利奈唑胺再使用2周
●伤口愈合,体温降至正常,白细胞计数正常
●联合用药应注意抗生素之间的协同作用
52药效学参数
53血药浓度高于最小抑菌浓度(MIC)的最佳时间
● 通常认为在给药间期的一半时间内,血药浓度都应高于最小抑菌浓度
●资料表明,对于防御机制全无的重症患者,整个给药间期内的血药浓度均应高于最小抑菌浓度
LRPeterson,ClinMicrobiolInfect5(Oct;
11Suppl):
4-16,2005
54药物血清浓度和剂量的药代动力学/药效学
55小结
●能否解决耐药问题并且使得临床抗感染治疗效果达到最佳?
-多重耐药ESBL肠杆菌:
许多临床试验提示β-内酰胺酶抑制剂取代头孢菌素,能够有效减少产超广谱β内酰胺酶菌株的出现
-铜绿假单胞菌:
避免使用氟喹诺酮类抗生素;
应用碳青霉烯类抗生素能够减少该菌的耐药性。
56小结
-鲍曼不动杆菌:
避免使用广谱头孢菌素;
应用碳青霉烯类抗生素可以减少多重耐药菌感染,感染的控制同样重要。
●避免强效抗生素使用剂量不足
-了解抗生素的药代动力学/药效学特点
-如果在众多同类抗生素中不能明确其治疗等效值,最好选用名牌药品
PAMeredith,DrugSafety15;
233-42,1996
-印度生产的环丙沙星滴眼液(非专利),20%的药品低于标准药效(仅达标准效果的16%~34%)
REWeiretal,BrJOphthol89;
1094-6,2005