盐酸普萘洛尔综述分析解析.docx

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盐酸普萘洛尔综述分析解析

盐酸普萘洛尔综述分析解析

LT

与氢氧化铝凝胶合用可降低普萘洛尔的肠吸收。

8.酒精可减缓盐酸普萘洛尔片吸收速率。

9.与苯妥英、苯巴比妥和利福平合用可加速盐酸普萘洛尔片清除。

10.与氯丙嗪合用可增加两者的血药浓度。

11.与安替比林、茶碱类和利多卡因合用可降低盐酸普萘洛尔片清除率。

12.与甲状腺素合用导致T3浓度的降低。

13.与西咪替丁合用可降低盐酸普萘洛尔片肝代谢，延缓消除，增加普萘洛尔血药浓度。

14.可影响血糖水平，故与降糖药同用时，需调整后者的剂量。

【4】

6）使用现状

目前国内外对盐酸普萘洛尔的给药系统的研究非常广泛。

我国药典收藏了盐酸普萘洛尔普通片剂和注射剂两种剂型。

美国药典还收藏了缓释胶囊。

今年来研究较多的剂型还有：

透皮贴剂，渗透泵，微球，滴鼻剂，前提脂质鼻腔给药剂型。

【5】

7）合成路线

7.1立体选择性合

赵军等【6】以（Ｒ）．１，２．丙酮缩甘油为原料，经过甲基苯磺酰氯酯化、ａ一萘酚亲核取代、环状亚硫酸酯化及异丙胺基化等５步反应，合成（Ｓ）一普萘洛尔，总收率４１％，光学纯度９８％ｅ．ｅ。

该方法在立体选择性合成产物时，利用二氯亚砜与（２Ｓ）．３一仅一萘基．甘油反应，生成１，２．亚硫酸环酯，不仅有效避免了２位羟基立体构型的消旋化，同时，也使得异丙胺化反应条件更为温和，提高了选择性，减少了副反应的发生。

7.2．以Ｑ一萘酚类为原料合

普萘洛尔的结构式中含有一个萘氧基，所以以萘酚为原料的合成方法被多数学者研究，并且@萘酚成品较易取得、价格适当。

（1）朱长掣【7】以ａ一萘酚、环氧氯丙烷为原料合成得到１．萘基环氧丙基醚，再与异丙胺反应得到外消旋。

为提高中间产物产率，该作者研究了不同溶剂（水、乙醇、ＤＭＦ、ＴＨＦ以及水和ＣＨ２Ｃ１２）对反应的影响。

比较加热和室温两种条件对产率的影响，并且伴随着大量环氧化合物开环副产物生成。

用乙醇做溶剂在室温条件下，产率明显提高，且未发生环氧化合物开环及其他副反应。

１．萘基环氧丙基醚在异丙胺中发生开环氨化反应，只需稍加热即可，且产率高、副反应少，所得粗产物在环已烷中重结晶，得到白色外消旋普萘洛尔结晶产物。

得到的最大终产率为50.37%

】

（2））章思规等【8】书中收录用ａ．萘酚和环氧氯丙烷在碱性环境、８０＂Ｃ条件下反应，控制温度１００－ａ：

５＂Ｃ，保温数小时，用稀盐酸调节ｐＨ至中性，去离子水洗涤后减压回收环氧氯丙烷，加异丙胺，反应８小时，冷却结晶过滤。

该方法收率５３．１％。

然后用活性炭脱色，过滤，干燥后回收，收率８８％。

终产率为４６．７３％。

（3）Ｓｈｉｖａｎｉ，Ｂｒａｈｍａｍ等【9】Ｊ研究发现工业上常用的锌化合物是一种新型、高效的催化剂，用作环氧化合物的开环反应，反应受电子和电子排列的影响，研究发现锌类化合物的反应活性如下：

Ｚｎ（Ｃ１０４）。

６Ｈ２０＞＞Ｚｎ（ＢＦ４）２’ｘＨ２０～Ｚｎ（ＯＴｆ）２＞Ｚｎｌ２＞ＺｎＢｒ２＞ＺｎＣｌ２＞Ｚｎ（ＯＡｃ）２＞ＺｎＣ０３。

用Ｚｎ（Ｃ１０４）‘６Ｈ２０做催化剂效率最高，中间反应的催化效率可以达到１００％，通过ＮＲＭ测得产率可以达到９０—１００％，并且所需反应时间较短。

（4））ＨｉｓａｓｈｉＴａｋａｈａｓｈｉ等【10】１研究发现３．（芳氧基）．２．氧一１．１丙基衍生物的不对称氢化作用能够高效合成盐酸普萘洛尔。

该反应分四部分完成，每步的产率分别为９１％、６２％、５１％、９８％，得到的盐酸普萘洛尔粗产物光学纯度为９０．８％ｅ．ｅ，为了提高光学纯度，在乙醚中进行重结晶，产物产率９２％（约１００％ｅ．ｅ），反应所得物最终产率约为２６％。

其中关键合成步骤：

（5）ＫａｔｅｒｉｎａＬｅｆｔｈｅｒｉｓ和ＭｕｒｒａｙＧｏｏｄｎｍ【11】合成了（Ｒ）．和（Ｓ）．普萘洛尔，光学纯度在９８％ｅ．ｅ以上，该反应的关键是合成（Ｒ）．和（Ｓ）－甲苯磺酰基一１，２一丙二醇，通过芳香基二醇的环氧化作用转移甲苯磺酰基，产率３５％

（6）ＳｏｔａｒｏＭｉｙａｎｏ等【12】ｆ使用选择性异构体Ｎ．氧化物的形式合成普萘洛尔，通过改变钛／酒石酸、水、催化剂、底物的比例和温度研究对反应的影响。

改善后发现使用２：

ｌ的钛／配合基做催化剂，以及在反应物温度降低和添加催化剂前，在室温条件下将乙醇胺、二烃基酒石酸、钛异丙醇盐在ＣＨ２Ｃ１２环境中混合反应３０分钟，对催化剂效率及产率有显著增加，最大产率可达９０％。

（7）王燕等【13】以手性Ｓａｌｅｎ．ＣｏⅢ即［（Ｉ乙Ｒ）．Ｎ，Ｎ’．双．（３，５－－－叔丁基水杨基）一１，２．环己二胺（２．）】乙酸钴催化剂水解动力学拆分外消旋环氧氯丙烷得到高光学纯度的（ｓ）－环氧氯丙烷和（Ｒ）．３－氯一１，２一丙二醇，以（Ｓ）一环氧氯丙烷为手性原料先水解得（Ｓ）．３．氯．１，２．丙二醇，其与卜萘酚反应得（Ｓ）一３一（１一萘基）－丙烷．１，２．二醇，再与氯化亚砜反应得环状亚硫酸酯，最后和异丙胺作用得（Ｓ）．普萘洛尔，总收率８０．９％，光学纯度大于９９％：

而同样以（Ｓ）一环氧氯丙烷为手性原料直接与ｌ一萘酚反应得（２Ｒ）一３．（１．萘氧基）．１，２一环氧丙烷，再与异丙胺作用得（Ｒ）．普萘洛尔，总收率７４．５％，光学纯度大于９９％。

8.国内生产厂家

目前国内生产普萘洛尔的厂家主要有：

东北制药总厂，丹东制药厂，上海医药第15制药公司，北京第二制药厂，成都第一制药有限公司等。

【14】

参考文献：

【1】池晨，临床应用普萘洛尔注意事项，中国药物与临床，2004，2（4）：

2-319.

【2】吴锐铰，孙金红等，普萘洛尔对急性心肌梗死的镇痛作用【J】,潍坊医学报2005.27（3）：

135

【3】张建玉，普萘洛尔临床应用新进展。

【J】医学导报。

1998，2（17）：

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【4】李炜，临床内科杂志。

1990，（76）：

41

【5】信长矛，河北医学【f】，1989，11（5）：

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【6】余传隆．你知道心血管病流行的趋势吗？

［刀．健康咨询，2007，（57）：

６２

【7】高素强．心血管类中成药不合理应用引发不良后果【Ｊ】．首都医药，２００６，７：

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【8】王增武．１３－受体阻滞剂在心血管疾病治疗中的进展【Ｊ】．心血管病学进展，２０００，２１（６）：

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【9】Ｈ．ｊａｌｍａｒｓｏｎＡ．Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｂｅｔａｂｌｏｃｋａｄｅｏｎｓｕｄｄｅｎｃａｒｄｉａｃｄｅａｔｈｄｕｒｉｎｇａｃｕｔｅｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｔｉｏｎａｎｄｔｈｅｏｓｔｉｎｆａｒｃｔｉｏｎｐｅｉｏｄ．［Ｊ】．Ａｍｃａｒｄｉｏｌ，１９９７，８０（９Ｂ）：

１３５．１３６

【10】刘锐峰，唐乃凝等．治疗心血管疾病药物的利用分析［Ｊ】．广州医药，１９９９，３０（６）：

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【11】章思规，章伟．精细化学品及中间体手册・下卷．化学工业出版社，１５１

【12】Ｃｒｏｗｔｈｅｒ，Ａ．Ｆ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｌ．Ｈ．，Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９６８，１１，１００９。

【13】王汝龙，原正平．化学产品手册・药