萘普生Word文档格式.docx

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中等度疼痛可于服药后1小时缓解，镇痛作用可持续7小时以上。

对于风湿性关节炎及骨关节炎的疗效，类似阿司匹林。

对因贫血、胃肠系统疾病或其他原因不能耐受阿司匹林、吲哚美辛等消炎镇痛药的病人，用本药常可获满意效果。

可安全地与皮质激素合用，但与皮质激素合用时，疗效并不比单用皮质激素时好。

本晶与水杨酸类药物合用也不比单用水杨酸类好。

此外，阿司匹林可加速本晶的排出。

研究进展

20世纪60年代末，第一个芳基丙酸类消炎镇痛药布洛芬（Ibuprofen1-2）通入市场，标志着此类药物的研究进入了一个新时代。

芳基丙酸类药物因作用强、毒副作用小，在非甾体消炎镇痛药中，研究进展很快，品种层出不穷。

先后开发了萘普生（1-1）、酮基布洛芬（Ketoprofen，1-3）、氟比洛芬（Flurbiprofen，1-4）、洛索洛芬（Loxoprofen，1-5）、扎托洛芬（Zaltoprofen，1-6）等。

目前，世界上该类药物已上市品种有30多个。

萘普生由美国Syntex公司开发，1968年获美国专利权，1972年正式生产并在墨西哥出售，1976年在美国上市。

目前已在全世界广泛使用。

1994年被美国FDA批准进了深入的研究，并被列入国家“八五”攻关项目，生产技术水平有了较大提高。

目前有十多入非处方药行列（商品名，Aleve），从而与阿司匹林、扑热息痛、布洛芬并列成为世界消炎镇痛药市场的主要品种。

我国于1980年开始生产萘普生。

多年来，我国科技工作者对萘普生工艺做了深入的研究，并列入国家“八五”公关项目，生产技术水平有了较大提高，截至目前有十多家药厂从事的生产，产品不仅能满足国内市场，并且可以出口。

合成路线及选择

萘普生（1-1）的化学结构较简单，它的基本骨架为萘环，6位上是甲氧基，2位上是α–甲基乙酸。

其中6位甲氧基可由2-萘酚甲基化方便地引入，因此，如何在2位引入α–甲基乙酸是合成萘普生的关键。

此外，萘普生分子中2位α–甲基乙酸中含不对称碳原子，因而其有2个光学异构体，萘普生为S–异构体（d–型），其药效为R–异构体的35倍。

因而，萘普生（1-1）的合成还必须要考虑立体构型的问题。

在合成路线上可分两类，即先合成（土）–萘普生（1-7），再进行外消旋体拆分；

或不对称合成法制备萘普生（1-1）。

（一）、（土）–萘普生的合成路线[1,2]

（土）–萘普生（1-7）的合成方法，大多以2–甲氧基萘开始，在萘环6位引人α–甲基乙酸制得。

引人α–甲基乙酸的方法很多，一般都是应用典型的有机反应。

按原料不同，介绍如下四种途径。

1、以6–甲氧基–2–乙酰萘为原料的合成路线

⑴Darzens反应合成法

6–甲氧基–2–乙酰萘（1-8），在醇钠的作用下，与氯乙酸乙醋缩合后生成缩水

甘油酸醋，再经碱水解、酸中和及脱羧得6–甲氧基–2–萘丙醛，氧化后生成（土）–

萘普生（1-7）。

本工艺路线的优点为:

原料易得，收率较高，成本较低，各步反应的工艺条件要求不高，易于工业化。

缺点是:

（Ⅰ）制备6–甲氧基–2–乙酰萘（1-8）反应收率偏低，副反应也较难控制，所用溶剂毒性大。

以2–甲氧基萘为原料经乙酸化制备6–甲氧基–2–乙酰萘（1-8）时，常有大量的I位异构体生成。

为了避免1位异构体生成，常用毒性大的硝基苯作溶剂，但收率仍较低，使用乙酸酐或乙酰氯乙酞化收率分别为50%和70%。

如在萘环1位先引人保护基（如磺酸基、卤素）后，再乙酰化，可大幅度提高收率，但需增加保护基引人和脱除两步反应。

（Ⅱ）Darzens–缩水甘油酸醋水解脱羧制备6–甲氧基–2–萘丙醛时常有一定量6–甲氧基–2–乙酰萘（1-8）副产物生成。

从而造成（土）一萘普生（（1-7）的收率和质量下降，有关物质增高。

据认为其生成的原因，是由于在碱性条件下，环氧环开裂后，经反醛醇缩合所致。

此外，缩合使用催化剂醇钠（钾）制备繁琐、无水条件要求较严格。

缩合所用醇钠（钾）对反应成败影响很大。

甲（乙）醇钠效果较差，异丙（仲丁）醇钠及叔丁醇钾效果较好。

但仲丁醇及叔丁醇较贵，一般常用异丙醇钠，但制备较繁，且醇钠的烷氧基与氯乙酸酯的烷氧基是否一致对反应也有影响。

〔Ⅲ）6–甲氧基–2–萘丙醛的氧化常用CrO3和Ag2O等氧化剂，需要解决铬盐污染或银的回收等问题。

氧化醛成羧酸除采用氧化剂直接氧化外，也可与盐酸羟胺反应生成肟，经氧化水解完成，收率较好。

若以此法氧化5–溴–6–甲氧基–2–萘丙醛至相应羧酸收率可达94%[3]。

⑵．氰乙酸乙酯缩合法

6–甲氧基–2–乙酰萘（I-8）与氰乙酸乙酯经Knoevenagel缩合、氧化、酯水解、脱羧、氰水解及酸化得（土）–萘普生（（1-7）。

本法原料易得，但合成步骤长，反应操作较繁，收率较低。

⑶.腈醇法

6–甲氧基–2–乙酰萘（1-8）与氰化钠反应生成腈醇后经脱水、水解和氢化得

（土）–萘普生（1-7）。

酮与氰化钠进行加成反应是制备增加一个碳原子的羧酸的简便方法，但此方法用于萘普生效果不好。

反应中，腈醇与6–甲氧基–2–乙酰萘（1-8）酮基之间存在可逆平衡，收率较低。

而且，反应使用剧毒的氰化钠，应认真解决生产中劳动保护的问题。

⑷．二氯卡宾法[4]

氯仿在氢氧化钾的作用下形成二氯卡宾（:

CCI2），:

CCI2在相转移催化剂存在下与6–甲氧基–2–乙酰萘（I-8）进行相转移碳烯反应，得2–（6–甲氧基–2–萘基）乳酸与2–（6–甲氧基–2–萘基）丙烯酸的混合物，经RaneyNi还原，得6–甲氧基–2–丙酰萘（1-9）。

本法所用原料较便宜，但由于二氯卡宾中间体活性向，副反应不可避免．反应产物

分离纯化困难。

另外，相转移反应的一次转化率也较低。

⑸．羰基加成法[5]

6–甲氧基–2–乙酰萘（1-8）经还原得1–（6–甲氧基–2–萘基）乙醇，然后在钯、铑等盐类催化下与CO加成，得（土）–萘普生（1–7）。

与C0加成的底物除1–（6–甲氧基–2–萘基）乙醇外，也可以是1–氯–l–（6–甲氧基–2–萘基）乙烷、6–甲氧基–2–萘乙烯。

本法用于制备萘普生（1—1）有一定量副产物（β—芳基丙酸）生成，产物分离精制较困难，反应需用高压设备，稀有金属催化剂的回收、套用也有问题。

但从试剂考虑，本法消耗较少，反应步骤也较少，“原子经济性”（AtomEconomy）好，因此引入注目。

本法曾在布洛芬（1-2）合成路线工艺改进中获得了极大成功。

以异丁苯为原料经乙酰化、还原、羰基加成三步即可制得布洛芬（1-2）。

其原子经济性达到7744％，BHC公司因此而获得1997年度美国“总统绿色化学挑战奖”的变更合成路线奖。

羰基加成法如能较好解决催化剂的选择性以及回收套用等问题，用于萘普生（1-1）也将是一条有发展前景的合成路线。

⒉以6—甲氧基—2—丙酰菜为原料的合成路线

⑴.直接重排法

6–甲氧基–2–丙酰萘（1-9）直接重排为萘普生酯，水解的（土）–萘普生（1-7）。

直接重排催化剂较多．较早多以TI（NO3）3为重排试剂，但铊资源有限、价格贵、毒性较大，限制了其应用。

此外，还有Pb（OAc）4、三价碘化合物PhI（OAc）2、氯化碘、及碘等直接重排试剂。

⑵．α–卤代丙酰萘重排法

6–甲氧基–2–丙酰萘（1-9）经侧链羰α–溴代、缩酮化，然后在Lewis酸催化下经1,2–芳基重排得萘普生甲酯，水解得（土）—萘普生（1-7）。

本法自1981年Giordano[6]等提出后，围其路线便捷、操作简单、收率高而引人注目。

后经不断改进，己成为萘普生的工业制备方法。

但不足之处是：

6–甲氧基–2–丙酰萘（1-9）的制备和其侧链羰基α–单溴代两步反应仍未妥善解决。

因使用剧毒溶剂硝基苯和吡啶氢溴酸盐过溴化物，其劳动保护、三废污染、产物分离等问题颇为棘手。

此外，缩酮、重排反应时间长，能耗高。

生产成本较Darzens法未有明显下降，难以形成规模生产。

国内外对本法进行了广泛研究和改进工件[7-11]，生产中采取了如下的措施：

（Ⅰ）以苯基三甲基铵过溴化物（PTAB）、过溴型三甲基苄基铵树脂、溴化铜等选择性溴化剂进行6–甲氧基–2–丙酰萘（1-9）的溴化，以避免萘环5位溴代和侧链α位双溴代等副反应。

（Ⅱ）以二元醇进行环状缩酮化，并将缩酮、重排、水解三步一锅反应缩短反应时间。

（Ⅲ）“一卤占依法”，此法早在1981年就已提出。

以2–甲氧基萘为原料，氯代生成1–氯–2–甲氧基萘，然后丙酰化高收率地在6位引入丙酰基制的1–（5–氯–6–甲氧基–2–萘基）丙–1–酮（1-11）。

以溴直接溴化，继而经缩酮化、重排、水解、氢解脱氯的（土）–萘普生（1-7）[12]。

本工艺原料易得，收率高，产品质量好，成本低，国内已成功应用于工业生产。

⒊以6–甲氧基–2–溴萘为原料的合成路线[13]

6–甲氧基–2–溴萘（1-15）与金属镁反应制得Grignard试剂，进而与2–溴丙酸钠或2–溴丙酸酯缩合、水解得（土）—萘普生（1-7）。

本法优点是：

反应步骤少，收率较高。

但Grignard反应条件苛刻，安全生产要求较高。

⒋以2–甲氧基萘为原料的合成路线

⑴．氯甲基化法[14]

2–甲氧基萘经氯代、氯甲基化、氰化、水解、侧链α—甲基化、脱氯得（土）萘普生（1-7）。

⑵、直接羧烷基化法

2–甲氧基萘与对甲苯磺酰乳酸或对甲苯磺酰乳酸酯进行Friedel–Crafts反应，直接在萘环上引入羧烷基得（土）–萘普生（1-7）。

本法路线简捷，但具有萘环Friedel–Crafts反应的通病，位置异构体难以避免，反应中会产生萘环1—位和6—位及多羧烷基化产物。

以l–卤代–2–甲氧基萘为起始原料．进而羧烷基化、脱卤制得（土）–萘普生（1-7），可避免位置异构副产物。

此外，以2–氯–2–烷硫基丙酸酯为羧烷基化剂也可克服萘环Friedel–Crafts反应位置选择性低的缺点。

综上所述，（土）–萘普生（1-7）的合成路线较多，各种方法均各有优缺点。

可根据原料来源、资金、设备及技术条件等．因地制宜选用。

目前，国内多以Darzens法和α–卤代丙酰萘1，2—芳基重排法组织生产。

㈡、（土）–萘普生的拆分

（土）–萘普生（1-7）经光学拆分得萘普生（1-1）。

（土）–萘普生（1-7）直接拆分较困难，通用的方法是：

先将消旋体衍生化，制成对映体或非对映体衍生物–酰、酰胺或盐，利用衍生物理化性质差异，采用相应的分离方法将两种异构体分开．然后去衍生恢复成单一异构体酸[24]。

所应用的分离方法有：

1．有择结晶法

（土）–萘普生乙酯适合用本法分离，在乙醇钠–乙醇（7．2％，w／w）的溶液中，制成（土）–萘普生乙酯的饱和溶液，加入（土）—萘普生乙酯纯的单旋体结晶作为品种，控制降温，结晶生长并析出同种单旋体的结晶，过滤分离经诱导析出的（土）–萘普生乙酯结晶，一次析晶可分离出（土）–萘普生乙酯63％，光学纯度95％，酯水解恢复成萘普生（1-1）。

酯水解应选择酸性条件，碱性水解可引起部分消旋。

本法操作简单，不需要光学活性的拆分剂，但其受制于酯化、析晶、重结晶、水解四步操作，总收率较低。

2、生物酶法

本法利用生物酶对光学异构体具有选择性的酶解作用，使消旋体中一个光学异构体优先酶解，另一个田难酶解而被保留，进而达到分离。

（土）–萘普生（1-7）酯可用脂肪酶选择性催化水解，其中以CandidaCylindracea脂肪酶选择性催化水解（1-7）酯中的（+）–单旋体，可直接得萘普生（1-1），收率78％，光学纯度大于98％。

本法立体选择性强，条件温和，拆分率高，具有广泛的应用前景。

但其能否用于工业生产主要取决于酶的成本及其回收再利用，酶的固相化是其发展方向。

3．色谱分离法

本法适用于（土）–萘普生（1-7）及其衍生物的析分，（土）–萘普生（1-7）的手性衍生物可用常规高效液相色谱分离。

（-）–α–苯乙胺、（-）–丝氨酸甲酯或（-）–α–苯基–β–经乙胺与（土）–萘普生（1-7）形成的酰胺，以硅胶作固定相，乙酸乙酯–正已烷（1：

1）作流动相，可定量地分离，酰胺衍生化、色谱分离、去衍生恢复成萘普生（1-1）三步总收率64％。

而（土）–萘普生（1-7）不经衍生化，直接以液相色谱分离，则需使用手性固定相柱（α–酸性糖蛋白、β—环糊精等）。

色谱法分离（土）–萘普生（1-7）有快速、准确、灵敏度高的特点。

但需特定设备条件，且常需用手性试剂衍生化或用价格昂贵的手性固定相柱，因此有较大局限性，其常用于常规或生物样品的分析和小规模制备。

4．非对映异构体结晶拆分法

本法以手性有机含氮碱为光学拆分剂，（土）–萘普生（1-7）与光学拆分剂作用生成两种非对映体盐，然后利用这两种非对映盐在溶剂中溶解度之差异加以分离，脱去拆分剂，便可分别得到左旋体和右旋体。

本法用于（土）–萘普生（1-7）拆分操作方便易于控制，工业生产上常以葡辛胺为拆分剂。

萘普生的不对称合成

通过上述路线制备（土）–萘普生（1-7），然后进行拆分，得到萘普生（1-1），供临床应用。

但外消旋体拆分要消耗大量溶剂和手性拆分剂，且其对映体的利用增加了工序。

近年来随着手性技术的发展，萘普生（1-1）的不对称合成已有了很大进展。

⒈分子内的不对称诱导合成

Piccolo[15]等选择光学活性的5–氯丙酰氯为原料，经萘环氯丙酰化、缩酮、Lewis酸催化1，2–芳基重排，成功立体定向合成光学活性的萘普生。

Giordano[16]等用廉价的光学活性的L–酒石酸酯–（2R，3R）酒石酸甲酯与6–甲氧基–2–丙酰萘（1-9）反应，得光学活性的缩酮，进而溴代，在洒石酸酯缩酮手性中心的诱导下，立体选择性地生成两种非对映体（1-15）和（1-16），再经水解、重排、脱溴可得光学活性的萘普生（1-1）。

本法与1,2–芳基重排制备（土）–萘普生（1-7）所用原料基本相同，L–酒石酸酯价廉易得，各步反应条件温和，产率高，而且光学收率亦很高。

国外已应用于工业生产。

⒉不对称催化合成

⑴．不对称氢化

手性双膦配体（BINAP，1-17）与Ru形成的络合物（1-18），在催化不对称氢化反应时表现出很高的立体选择性。

2–（6–甲氧基–2–萘基）丙烯酸以络合物（1-18）为催化剂的不对称氢化反应，得光学活性的萘普生（1-1）。

光学收率高达97％，化学收率92％[17]。

国外以此法进行了工业生产，但过渡金属催化剂的分离和循环使用以及产物的分离

困难，并且1.37Xl04kPa的高压也大大限制了其推广应用。

⑵．不对称氢甲酰化

以（-）–BPPM的铂配合物（1-19）为手性催化剂，从芳基乙烯出发经不对称氢甲酰化合成芳醛，KMnO4氧化得光学活性2–芳基丙酸。

以此方法由6–甲氧基–2–萘乙烯出发可得光学活性萘普生（1-1）[18]。

本法的不足之处是氢甲酰化的区域选择性差，中间体醛需经液相色谱分离。

⑶．不对称氢羧化

6–甲氧基–2–萘乙烯在手性配体（1-20）存在下，于室温和常压下不对称羧化，能高率高对映选择性地得光学活性的萘普生[19]。

此外，周宏英等[20]用手性膦配体DDPPI（1-21）对2–（6–甲氧基–2–萘基）乙醇进行不对称羰基化也合成得光学活性的萘普生甲酯。

综上所述，萘普生（1-1）的不对称合成已引起广大化学和药物工作者的极大关注。

其中分子内诱导1，2–芳基重排的不对称合成的研究已相当成熟，并已用于工业化生产，但由于使用化学计量的手性二醇诱导，而且路线较长，其应用受到限制。

人们将目光集中于不对称催化合成反应，从理论和应用上对其进行了广泛的探讨，也取得了重要的进展。

虽然目前应用不对称催化反应工业生产萘普生（1-1）的制药公司不多．但不对称催化反应具有路线短、成本低、产物光学纯度高、环保问题易解决等优点。

因此．无论从经济效益，还是从环境保护来看，这种技术是生产萘普生的最佳选择。

生产工艺原理及过程

㈠、1–氯–2–甲氧基萘的制备

⒈工艺原理

2–甲氧基萘在环己烷溶液中通氯气进行1位氯化反应，得l–氯–2–甲氧基萘（1-10）。

此反应中以氯气为氯代试剂直接近行茶环1位氯代，此外，也有报道用次氯酸钠、N–氯代琥珀酰亚胺等，但效果和成本不及氯气。

2–甲氧基萘的氯代属芳环亲电取代。

因1位电子云密度较高，反应中极化的氯分子首先进攻1位碳，生成σ–络合物。

然后，很快失去一个质子，得1–氯–2–甲氧基萘（1-10）。

可能的副反应为1,6–二氯代反应。

⒉工艺过程

在干燥的反应罐中，加入2–甲氧基荼、环己烷，搅拌加热至回流，通人干燥氯气至气相色谱（GC）跟踪原料2–甲氧基萘峰消失，主蜂占99％，即停止通氯气。

反应产生氯化氢用真空抽出，以水吸收、制成盐酸回收。

反应毕，回收部分溶剂，冷却至20℃，过滤，干燥，得1–氯–2–甲氧基萘。

熔点65-67℃，收率98．5％。

⒊反应条件及影响因素

通氯量、搅拌效果、氯气的分布状况直接决定氯代效果和副产物的比例，通氯过量

或局部氯过多都会造成二氯副产物比例增大。

一般通氯量为理论量的1.1倍左右。

此外，通氯速度对反应也有影响，过慢反应效果差，过快将造成氯气选出环境污染。

㈡、1–（5–氯–6–甲氧基–2–萘基）丙–1–酮的制备

⒈工艺原理

1–氯–2–甲氧基萘（1-10）与丙酰氯在三氮化铝催化下，进行Friedel–Crafts酰基化反应得1–（5–氯–6–甲氧基–2–萘基）丙–l–酮（1-11）。

反应的机理是分步先三氯化铝与丙酰氯生成络合物，再对萘环进行亲电取代（5–氯–6–甲氧基–2–萘基）丙–1–酮。

反应过程中有下述络合物（1-22）、（1-23）以及酰基正离子（1-24）存在。

一般是以络合物（1-23）或酰基正离子（1-24）的形式与萘环反应。

此法在2–甲氧基萘分子的1位上引入封闭基团氯原子，丙酰基只能引入到6位，高收率生成6位丙酰化产物（1-11）。

较好地解决了萘环Friedel–Crafts酰基化选择性差（生成l位、6位酰化混合物）的问题。

在干燥的反应缺罐中，加入无水三氯化铝、1–氯–2–甲氧基萘（1-10）、1．2–二氯乙烷，于室温搅拌半小时后，缓慢滴加丙酰氯，滴毕。

于20-25℃搅拌反应2小时，静置。

将反应物压至盛有冰水及少量盐酸的水解罐中搅拌，静置，分出有机层，水层用l，2–二氯乙烷提取．合并有机层，供下一步溴化工序用。

⒊反应条件及影响因素

三氯化铝、丙酰氯均易水解。

因此，丙酰化应在无水条件下进行，所用设备应干燥．溶剂应进行无水处理。

本酰化反应中，溶剂的选择十分重要，直接影响反应收率和异构体的比例。

常用的溶剂有二硫化碳、硝基苯、石油醚及四氯化碳、二氯甲烷、二氯乙烷等氯代烷烃。

其中硝基苯极性大，可与三氯化铝形成复合物，该复合物易于溶解而形成均相反应，反应效果好。

同时，也有利于萘环6（β）位酰化产物的形成。

如2–甲氧基萘的Friedel–Crafts丙酰化反应，一般得到两种异构体2–甲氧基–1–丙酰基萘（α位）（1-25）和2–甲氧基–6–丙酰基萘（β位）（1-26）的混合物[21]。

在硝基苯溶剂中，以生成6位丙酰化产物为主。

硝基苯的影响归结为它会和酰氯、三氯化铝形成络合物，由于该络合物有庞大的体积，故进攻发生在有较大空间的6位。

丙酰化反应是可逆的。

所生成产物中，2–甲氧基–6–丙酰基萘（β）位（1-26）较稳定，是热力学控制产物。

而2–甲氧基–1–丙酰基萘（α位）（1-25）属动力学控制产物，其丙酰基与甲氧基相邻，使得酰基与萘环之间不存在共扼效应，稳定性差，不稳定的2–甲氧基–l–丙酰基萘（α位）（1-25）室湿放置可转变为热力学稳定的产物2–甲氧基–6–丙酰基萘（β）位（1-26），生产上采用静置来达到这个目的。

硝基苯还可防止甲氧基脱甲基副反应的发生。

但硝基苯毒性大，且水蒸气蒸馏除去溶剂时，操作较繁、耗时耗能较多，限制了其工业应用。

目前，生产上常用二氯乙烷为溶剂进行萘环丙酰化，酰基化效果较好。

㈢、2–溴–1–（5–氯–6–甲氢基–2–萘基）丙–1–酮的制备

溴对1–（5–氯–6–甲氧基–2–萘基）丙–1–酮（1-11）的羰基α位取代，得2–溴–l–（5–氯–6–甲氧基–2–萘基）丙–1–酮（1-12）。

本反应属于离子型反应。

羰基先互变为烯醇式，然后，溴对烯醇双键进行加成，脱去一分子溴化氢，得（1-12）。

在反应罐中加人上个工序的酰化液，加热蒸馏至馏出液澄清。

然后，于20℃搅拌下滴加溴，约l–1．5小时滴毕，继续搅拌反应3小时，回收溶剂，加入水搅拌，过滤，水洗至中性，干燥，得酮（1-2）。

1–（5–氯–6–甲氧基–2–萘基）丙–1–酮（1-11）溴代反应时，水的存在对反应不利，应控制溶剂的水分（含水量低于o．2％）。

溴的用量影响反应产物的生成，当溴不足则溴化不完全，溴过量或局部溴过多，则能产生二溴化物。

生产中溴与酮（1-12）摩尔比为1：

1。

此外，应避免与金属接触，因为金属离子的存在可能引起萘环上的溴代反应。

㈣、5，5–二甲基–2–（1–溴乙基）–2–（5–氯–6–甲氧基–2–萘基）–1，3–二氢己环的制备

2–溴–I–（5–氯–6–甲氧基–2萘基）丙–1–酮（1-12）在对甲苯磺酸存在下，与新戊二醇共热脱水环合得5，5–二甲基–2–（1–溴乙基）–2–（5–氯–6–甲氧基–2–萘基）–1,3–二氧己烷（1-13）。

在对甲苯磺酸催化下，新戊二醇其中一个经基首先与酮羰基亲核加成形成半缩酮，进而另一羟基与半缩酮脱去一分子水得环状缩酮（1-13）。

缩酮反应是一个可逆反应，在实际生产中为了加快反应速度缩短反应时间，多采用加热回流的方法以提高反应温度，使反应尽快达到平衡，但对于可逆反应要想提高酮的收率则必须设法打破平衡，使反应不断右移。

打破平衡的方法根据质量作用定律可采取增大反应物（1-1）或新戊二醉的配比，或不断将反应过程中所生成的水从反应系统中除去。

生产中采用溶剂甲苯与水形成共沸混合物，通过蒸馏不断把水带出，从而提高收率。

⒉工艺过程

将2–溴–1–（5–氯–6–甲氧基–2–萘基）丙–1–酮（1-12）、新戊二醇、对甲苯磺酸、甲苯置于装有分水装置的反应罐中，加热搅拌回流脱水16小时，直至TLC跟踪表明