药物设计学.docx

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药物设计学

药物设计学

名解

1、合理药物设计：

是根据与药物作用的靶点，即广义上的受体（如酶、受体、离子通道等）寻找和设计合理的药物分子，主要是通过对药物和受体的结构，在分子水平甚至电子水平上的全面、准确的了解，进行基于结构的药物设计和通过对靶点的结构、功能、与药物作用方式及产生生理活性的机理的认识进行基于机理的药物设计。

2、高通量筛选（HTS）：

是指以分子水平和细胞水平的实验方法为基础，以微板形式作为实验工具载体，以自动化操作系统执行实验过程，以灵敏快速的检测仪器采集实验结果数据，以计算机对实验数据进行分析处理，同一时间对数以千万样品检测，并以相应的数据库支持整体系运转的技术体系。

3、高内涵筛选（HCS）：

在保持细胞结构和功能完整性的前提下，同时检测被筛样品，对细胞形态、分化、迁移、凋亡、代谢途径及信号传导等方面的影响，在单一实验中获取大量与基因、蛋白质及其他细胞成分相关的信息，确定被筛样品生物活性和潜在毒性的过程。

HCS应用高分辨率的荧光数码影像系统获得被筛样品对细胞产生的多维立体和实时快速的生物效应信息，对其多角度分析。

4、药物靶点：

是指体内能够与药物特异性结合并产生治疗疾病作用或调节生理功能作用是生物大分子。

包括受体，酶，离子通道，核酸，基因位点等生物大分子。

5、细胞信号转导：

细胞通过位于细胞膜或细胞内的受体感受细胞外信号分子的刺激，经细胞内信号传导系统的转换，从而影响细胞生物学功能的过程。

6、竞争性抑制剂：

具有与底物相似的结构，通常与正常的底物或配体竞争酶的结合部位。

Km增大，Vmax不变。

7、过渡态类似物：

是指从电性和/或立体结构方面来模拟酶过渡态中间物的抑制剂，该类抑制剂与酶的亲和力一般要远大于（10^7~10^15倍）底物类似物抑制剂与酶的亲和力。

8、组合化学：

是一门将化学合成、组合理论、计算机辅助设计结合为一体的技术。

它根据组合原理在短时间内将不同构建模块以共价键系统地反复地进行连接，从而产生大批的分子多样性群体，形成化合物库；然后，运用组合原理，以巧妙的手段对化合物库进行筛选、优化，得到可能的有目标性能的化合物结构的科学。

9、酶的过渡态：

即指底物的过渡态。

酶首先与底物结合成酶-底物复合物，然后转换成不稳定的酶-过渡态中间复合物。

过渡态与酶的亲和力要远远大于底物与酶的亲和力。

10、酶的特异性：

即酶专一性，指酶对催化的反应和反应底物所具有的选择性。

11、化学基因组学：

化学基因组学作为功能基因组学时代的新技术，是基因组学与药物发现之间的桥梁和纽带，能够促进全新药物作用靶点和先导化合物的发现。

化学基因组学技术整合了组合化学、高通量筛选、生物信息学、化学信息学和药物化学等领域的相关技术，采用具有生物活性的化学小分子配体作为探针，研究与人类疾病密切相关的基因和蛋白质的结构和生物功能，同时为新药开发提供靶蛋白以及具有高亲和性的药物先导化合物。

12、里宾斯基规则（Lipinski规则）：

也称“5规则”。

该规则指出，口服吸收好的药物应满足以下条件：

其分子量小于500（5*10）、氢键供体数目（以NH和OH数目之和）小于5（5*1）、氢键受体的数目（杂原子数目之和）小于10（5*2）、logP小于5（5*1）。

当违反上述任意两个或多个规则时，化合物出现口服生物利用度差或代谢分布差的可能性就会大于90%。

后来的研究又增加了新的规则，如可旋转键的数目小于10（5*2）、环数目小于5（5*1）等。

上述规则仅适用于被动转运的情况，对于抗生素、抗真菌药、维生素及强心苷等主动转运的药物则不适用。

Lipinski规则最明显的优势在于异常的简便、快捷，易于理解，因而很容易智能化。

Lipinski规则可有效地应用于类药组合化学库的设计、类药化合物的合成与收集。

13、类药性（drug-likeness）：

类药性是药代动力学性质与安全性的总和，包括药物的理化性质（如分子量、亲脂性和pKa等）、拓扑结构特征（如可旋转键数、氢键数目和极性表面积等）、药代动力学性质（如生物利用度、代谢稳定性、血浆蛋白结合率等）以及毒性特征（药物-药物相互作用、hERG通道阻滞等）

14、鸡尾酒疗法：

是指临床采用多种药物联用来治疗艾滋病感染患者的一种手段。

通常包括两种核苷类逆转录酶抑制剂和一种非核苷类逆转录酶抑制剂。

15、固相合成：

固相合成是先把反应物接到一个固相载体（通常是官能团化的高分子材料）上,然后,在非均相的条件下进行有机反应。

16、骨架跃迁（Scaffoldhopping）设计：

从已知的活性分子结构出发，通过传统的类似物设计方法或计算化学方法，对先导化合物进行骨架设计，以发现全新的拓扑结构骨架和活性分子。

17、Ⅱ相生物转化：

将极性基团与体内的一些内源性物质（如葡萄糖醛酸、醋酸、谷胱甘肽等）结合生成极性大、易溶于水和易排出体外的轭合物。

18、拼合原理：

将两种药物的基本结构经化学方法拼合在一个分子内，或将两者药效团兼容在一个分子中，使形成的药物或兼具两者的活性，强化药理作用，减少各自相应的毒副作用；或使两者发挥各自的药理活性，协同完成治疗过程。

19、致死合成：

与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，与基本代谢物竞争性地和酶作用，干扰基本代谢物的被利用，进而干扰生物大分子的合成，或以伪代谢物的身份掺入生物大分子的合成中，生成伪生物大分子，导致致死合成。

20、多靶点药物治疗：

简而言之，可以同时作用于疾病网络中的多个靶点，对各靶点的作用可以产生协同效应，使总效应大于单个效应之和。

多靶点药物治疗可以克服许多单靶点药物的局限性，同时调节疾病网络系统中的多个环节，不易产生抗药性，达到最佳的治疗效果。

21、核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI）：

NRTIs通过阻断病毒RNA的逆转录，即阻止病毒双链DNA形成，使病毒失去复制的模板而起作用。

它们首先进入被感染细胞，然后磷酸化，形成具有活性的三磷酸化合物。

这些三磷酸化合物是HIV逆转录酶的竞争抑制剂，当插入生长的DNA链时，可导致病毒DNA合成受阻，从而抑制病毒复制。

这类抑制剂的不良反应严重,容易使病毒产生抗药性,因此与蛋白酶抑制剂联用,常会大大延长其病毒耐药性的产生,有协同效应。

22、基于核酸代谢机理的药物设计：

在核酸的代谢合成与代谢分解过程中，有许多酶参与其中，这些酶尤其是某些特异性的酶就成为药物设计的理想靶点；同时模拟核酸代谢过程中的底物结构，也是药物设计的一条重要途径。

核苷或核苷酸是病毒复制过程中所必需摄取的物质，通过对核苷结构的改造，可以实现对病毒复制过程的干扰。

论述

简述药物筛选技术的发展过程，筛选的一般方法，分析现代药物筛选的优点。

发展过程：

1原始的经验积累：

无意识的自然药物筛选过程

2神农尝百草：

有意识的主动药物筛选过程

3动物实验的应用：

4现代药物筛选：

70年代中期,同位素标记和检测方法；近年又发展了用于高通量筛选的紫外,荧光和发光检测法；80年代中期,实验室自动化工作站的应用,使药物筛选工作的工作强度、实验成本和样品需要量降低。

一般方法：

动物实验法，同位素标记和检测方法，用于高通量筛选的紫外,荧光和发光检测法（HTS），计算机辅助筛选

优点：

降低了筛选样品的用量；降低劳动强度,扩大筛选规模；自动化程度高；快速、高效、灵敏。

解释药物靶点，简述影响其质量的主要因素，以及理想的药物靶点的特性。

药物靶点：

是指体内能够与药物特异性结合并产生治疗疾病作用或调节生理功能作用是生物大分子。

包括受体，酶，离子通道，核酸，基因位点等生物大分子。

影响靶标的主要因素：

靶标的分子、细胞特性；靶标家族以外的同源序列的数量（不超过5个）；靶标分布的组织特异性（不超过2个）；靶标参与的调节通路（不超过2个）；靶标结构的组成特征（不存在亚型或亚型较少）；靶向药物本身的“可药性”问题。

理想药物靶标的特点：

有效性：

即靶标与疾病确实相关，并且通过调节靶标的生理活性能有效地改善疾病症状。

副作用小：

要求药物作用于靶标后引起的毒副作用小。

若对靶标生理活性的调节不可避免地产生严重副作用，那么将其选作药物靶标是不合适的。

便于筛选：

靶标便于进行药物筛选（可体内也可体外）。

列举3个例子简述核苷类HIV逆转录酶抑制剂的常用设计方法。

A、基于核苷糖环修饰的药物：

针对脱氧核糖3’-OH在DNA链的延伸过程中的作用而进行的。

通过对3’-OH进行非羟基化取代、脱氧修饰或L-构型修饰后，这些核苷类似物将被细胞激酶逐步磷酸化而生成三磷酸衍生物。

如齐多夫定（AZT），为脱氧胸苷类似物，在体内经磷酸激酶的逐步磷酸化转变成为活性形式的三磷酸衍生物。

三磷酸衍生物是HIV-1逆转录酶的竞争性抑制剂，阻碍前病毒DNA的合成。

B、基于核苷碱基修饰的药物：

与基于糖环修饰的药物相比，这类药物数目较少。

碱基的修饰主要集中在嘧啶的C-5或C-6位取代、嘌呤杂环的氮杂或去氮修饰等，在某些情况下是碱基修饰与糖环修饰同时存在。

如阿巴卡韦，嘌呤6-位环丙氨基的引入大大提高了药物的生物利用度。

常与齐多夫定、拉米夫定等一起使用，起协同作用。

C、无环核苷：

是核苷的呋喃糖环被打开的一类核苷类似物。

如泰诺福韦（替诺福韦），是无环核苷磷酸酯类，常与其他抗逆转录病毒药物联用治疗HIV-1感染。

举例说明先导化合物的发现途径。

①从天然资源得到先导化合物：

从中药青蒿中分离出的抗疟有效成分青蒿素。

②以现有的药物作为先导物：

A、由药物副作用发现先导化合物：

如吩噻嗪类抗精神失常药氯丙嗪及其类似物，是由结构类似的抗组胺药异丙嗪的镇静副作用发展而来的。

B、通过药物代谢研究得到先导物：

如抗抑郁药丙咪嗪的代谢物去甲丙咪嗪，抗抑郁作用比原药强，且副作用小、生效快。

C、以现有突破性药物做先导：

“me-too”药物，如兰索拉唑及其他的拉唑的研究是以奥美拉唑为先导物的，其活性比奥美拉唑活性更强。

③用活性内源性物质作先导化合物：

如氟尿嘧啶的研究以DNA或RNA合成的核苷酸尿嘧啶作为先导化合物，将5位的氢换成氟，使之成为生物体正常代谢物的代谢拮抗剂，用做抗肿瘤药。

③利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物：

以3种酶抑制剂类药物为例，阐述其作为药靶的重要性。

以酶作为药物的靶标历史最悠久，现今仍是重要的研究对象。

临床应用的许多药物就是通过特异性地抑制酶的活性发挥治疗作用的。

无论是哪种酶的抑制剂，抑制酶的活性是产生药效的基础，从而维持或提高底物量（浓度）水平，或者降低酶促反应产物量（浓度）水平，在临床上产生有益的效果。

临床常用的2000多种药物中很多品种是酶抑制剂。

①控制感染性疾病的酶抑制剂类药物：

酶抑制剂在控制感染性疾病方面起着重要作用，抑制一种宿主细胞中不存在的病原体的必需酶，这样的酶抑制剂选择性高、毒性低。

如肽聚糖转肽酶、β-内酰胺酶等是细菌酶，在人体中未发现，是药物设计的理想靶标。

药物：

头孢托罗，广谱。

②抗肿瘤的酶抑制剂类药物：

选择性地杀死肿瘤细胞而不伤害正常细胞，意味着对肿瘤细胞中同工酶的特异性识别，这是一项具有挑战性的工作。

如伊马替尼是第一个分子靶向抗肿瘤药物，通过特异性地抑制致癌基因Bcr-Abl的蛋白激酶的活性，切断肿瘤细胞的信息转导途径，诱导细胞凋亡，在慢性粒细胞白血病的治疗中显示特异疗效。

③调节代谢类疾病的酶抑制剂类药物：

很多疾病与酶功能的异常或代谢失衡有关，酶抑制剂通过阻断代谢途径或调节体内代谢物浓度来治疗各种疾病。

如癫痫与谷氨酸盐和氨酪酸两种神经递质的失活相关，氨己烯酸通过抑制氨酪酸氨基转移酶，阻断氨酪酸的失活，提高大脑中氨酪酸浓度，发挥抗癫痫作用。

先导化合物的优化方法，举2~3例。

①采用生物电子等排体进行替换：

如钙敏化类强心药硫马唑的毒性大，用苯环替代吡啶环得到的伊索马唑的毒性下降。

②前药设计：

如抗生素克林霉素注射会引起疼痛，口服味苦，设计前药克林霉素磷酸酯，其注射无疼痛感。

③软药设计：

早期曾用十烃季铵作肌肉松弛药，由于在体内难以代谢，作用维持时间太长，使手术后病人需长时间才能恢复肌肉功能。

根据构效关系研究，两个N之间大约10个原子为好，将烷基用相同原子数的酯替代得到氯琥珀胆碱，易被胆碱酯酶水解，成为易掌握的短作用时间的肌肉松弛药。

④定量构效关系研究：

骨架跃迁的目的、意义，举例说明。

骨架跃迁设计是指从已知的活性分子结构出发，通过传统的类似物设计方法或计算化学方法，对先导化合物进行骨架设计，以发现全新的拓扑结构骨架和活性分子。

骨架跃迁的方法已经成功地应用到几个靶标上，这是一种很强有力的方法，通过这种方法能从已知配体（可能在别人的专利保护范围内）“跳”到新配体，从而得到一种全新的分子核心结构。

如芳杂环的剖开与构象类似物的设计（用磺酰胺基团代替唑类杂环）。

举例：

过渡态类似物的酶抑制剂。

从底物到产物的化学反应过程中，会经过一个或多个过渡态，其中形成高能量过渡态的能量壁垒控制着反应速率。

由于酶与过渡态之间的亲和力高于酶同底物或产物的亲和力，酶可以降低这种能量壁垒，使反应速率提高10^10~10^15倍。

过渡态类似物抑制剂是一类特异的竞争性抑制剂，其结构类似于反应中不稳定过渡态的底物部分。

例：

腺苷脱氨基酶在催化腺苷脱氨基生成肌苷的反应过程中，经过一个不稳定的水合中间体，助间型霉素和喷司他丁都是水合中间体类似物，具有免疫抑制和抗肿瘤活性。

简述具有高效耐药性NNRTIs的结构特征，并举例说明。

①抑制剂构象的柔性和在靶点中的可适应性：

理论上，在抑制剂的柔性不影响抑制剂-靶点相互作用的前提下，其构象的柔性和靶点中位置的可适应性可弥补耐药突变的不良影响，避免结合的立体位阻。

柔韧性的分子能通过化学键的自由旋转及位置的灵活移动来保持与变异靶点的紧密结合。

例：

二芳基嘧啶（Diarylpyrimidine，DAPY）类NNRTIs对野生型和多种耐药型HIV-1毒株均具有较高抑制活性。

晶体结构表明，柔性的DAPY类分子可通过柔性扭转（摆动）和复位（微动）与不同的耐药突变的NNIBPs结合。

②抑制剂分子与氨基酸主链形成氢键作用：

例：

卡普韦林属于第二代NNRTI，具有比已上市NNRTIs更好的抗耐药谱，其中包括临床常见的K103N突变株。

通过对S-1153和HIV-1RT复合物的晶体结构研究发现，s-1153的结合模式非常新颖，它与p66亚基的101、103和236位残基主链间存在“网状”氢键作用。

P236主链相互作用是目前为止NNRTls的特异性作用位点。

这种多重氢键作用不受氨基酸侧链突变的影响，有助于抑制剂的自由结合，从而有效地对抗RT耐药性的产生。

因此，靶向于氨基酸残基主链的设计思想可能为对抗耐药性提供一个可靠的策略。

③特异性靶向HIV–1RT的高度保守性区域：

为了提高NNRTI的抗耐药性，应设计能与NNIBP中保守氨基酸产生特异性相互作用的抑制剂，从而降低耐药性的产生。

在NNIBP中存在一个保守性区域（conservedregion），主要由p225、F227、W229、L234和Y318等组成，这些氨基酸在其他慢病毒属RT中也是高度保守的。

与易突变氨基酸Y181和Y188的疏水性相互作用是第一代NNRTI的主导作用力，此外，在其它位点的突变也能通过减弱抑制剂与上述两种氨基酸相互作用而间接产生耐药性。

因此，适当降低抑制剂与Y181和Y188的相互作用有望提高化合物的抗耐药性。

例：

UC-781（6）对其它NNRTIs产生耐药性的突变株具有良好的抑制活性。

戊烯基特异性地靶向W229，由5个碳原子组成的戊烯基醚能增大UC-781与W229间的亲和力。

④具有全新作用机制或独特结合模式的NNRTI：

具有全新作用机制或独特结合模式的NNRTI也是解决目前上市抗病毒药物耐药性的一个有效途径。

例：

KM-1（20）是一个结构独特、机制新颖的NNRTI。

它能大大降低RT对DNA的亲和力，利于DNA的解离。

目前认为其作用机制是破坏RT的活性构象，使DNA不能恰好在催化位点精确定位。

列举三种整合酶抑制剂，并简述构效关系特点。

根据整合酶抑制剂化学性质和来源可将其主要分为:

∙二酮酸类抑制剂：

具有有效抗病毒活性抑制剂。

作用机制：

该类化合物的主要特点是相对于3′端加工,它们更偏向于抑制整合酶的链转移反应。

在链转移反应中,DKAs与PIC中整合酶的核心结构域的两个二价金属离子活性位点相互作用,从而竞争性的抑制宿主DNA与该位点的结合。

∙肽类抑制剂：

∙核苷类抑制剂

∙天然来源抑制剂：

该类抑制剂主要有黄酮和多酚,生物碱,萜类化合物,植物蛋白等。

相对于其它种类抑制剂,它们有来源广泛,费用低廉,副作用小的优点。

尤其是一些来源植物蛋白已经显示出具有很好的抗病毒活性,能够协助改善AIDS的治疗。

∙多羟基化的芳香族化合物：

PHAs是整合酶抑制剂中最大的一类,大部分源于天然产物,包括:

香豆素、黄酮及黄烷酮类化合物等。

它们经过化学修饰得到的衍生物具有良好的抑制整合酶的活性,大多数对整合酶有抑制作用的PHAs具有的一个共同的结构特征是分子中含有一个或多个邻苯二酚（儿茶酚）结构。

苗头化合物（hit）：

苗头是指对特定靶标或作用环节具有初步活性的化合物。

筛选途径：

①随机筛选：

在完全未知的化合物群中寻找某一生物活性化合物的方式方法，或称普筛。

是定向筛选的基础。

②定向筛选：

是以特异生物活性为指标，针对先导物优化研究的衍生物，以期找到生物活性更优的先导物。

没有先导物的发现，定向筛选就没有根据。

筛选模型的分类：

原则上，一种模型筛选多种化合物，以增加模型利用率；一化合物多种模型筛选，以提高筛选正确率或发现新作用药物，也可及早筛除某些选择性差，甚至有副作用的药物，特别是应用多种受体模型是必不可少的。

A、基于机理的筛选模型：

高特异性筛选模型的建立，意味着某种新作用类型的药物出现。

理想模型条件：

⑴基于作用机理的模型要与人类疾病相关性好。

⑵实验操作简便可行，能进行大量样品筛选。

⑶样品用量少，实验快速、价廉。

B、生物利用度的简化筛选模型

C、基因工程制备筛选模型：

应用基因重组技术将一些受体或受体亚型的基因从人体组织中克隆出来，再在微生物或哺乳动物细胞内表达，获得重组受体，又称克隆受体。

D、群集筛选：

在运用组合化学技术和排列组合策略构建的化合物分子库中，以特定的生物学指标，筛选有特异生物活性化合物的方式，又称库筛选。

HTS,HCS

先导物：

通过各种途径得到的具有一定生理活性的化学物质。

标准：

类药特征，反映在药效学、药代动力学和物化上有一定要求。

药效学：

先导物具活性（应在细胞水平上呈现活性）；

强度1μmol/L（酶）~0.1μmol/L（受体）；

有明确的作用机制、方式、环节；

应存在剂量（浓度）和活性的相关性；

有明确构效关系，以表明药理活性是特异性作用。

药代动：

应达到ADME基本要求。

口服生物利用度大于10%，以确保起码的口服吸收性；

消除半衰期大于30min；

静注清除率低于35ml/min/kg，大鼠肝细胞的清除率低于14μL/min/10^5细胞，对人肝微粒体的清除率低于23μL/min/mg，以显示与细胞色素P450有较弱的作用（不是底物抑制剂或诱导剂），保障先导物有起码的代谢稳定性；

分布容积Vd大于0.15L/kg，与血浆蛋白结合率低于99.5%，以避免药物-药物相互作用。

物理化学：

先导物的相对分子质量宜低于400，以便在优化过程中有较大的空间增加原子、基团或片段；

水溶解性应大于10μg/ml，clogP或logP：

0~3.0；

一般含脂肪和芳香环1~5个，柔性键2~15个，氢键给提<2,氢键受体<8.

先导物的优化：

内容：

提高化合物对靶标分子的选择性或特异性。

若研发的是作用于双靶标的化合物，不仅对双靶标有选择作用，且作用强度相近或匹配。

要试验对同源靶蛋白或蛋白亚型是否有作用，由于同源蛋白之间的结构与功能有相似性，往往因选择性不强，导致不良反应；用细胞或功能性实验评价活性强度；提高化合物的代谢稳定性；整体动物的药代动实验；改善溶解性和化学稳定性；提高安全性。

信号转导的基本模式：

细胞外信号分子被细胞的信号接收装置（受体）所感知，然后细胞内的信号转导装置（一系列信号转导蛋白）被依次激活，信号借此逐步传递下去，最后特定的靶蛋白（参与代谢的酶、基因调节蛋白、细胞骨架蛋白等）被激活，由此引起细胞的各种反应。

受体：

是指位于细胞膜表面或细胞内部的一类特殊蛋白质（个别为糖脂），能特异地识别信号分子（配体），并以很高的亲和力与之结合，从而激活或启动一系列生物化学反应，最后导致该信号物质特定的生物效应。

种类：

膜受体：

离子通道受体（乙酰胆碱，GABA），G蛋白偶联受体（DA,5-HT），酶偶联受体（生长因子，胰岛素）

核受体：

甾体激素，甲状腺素

第二信使：

是指细胞外信号经受体接受后刺激细胞内产生的能传递细胞调控信号的化学物质，包括cAMP，cGMP，IP3,DG,NO,CO

第三信使：

负责细胞核内外信息传递的物质，是一类可与靶基因特异序列结合的核蛋白，能调节基因的转录，又称DNA结合蛋白。

细胞信号转导的主要途径：

G蛋白介导的细胞信号转导途径

受体酪氨酸蛋白激酶信号转导途径

非受体酪氨酸蛋白激酶信号转导途径

受体鸟苷酸环化酶信号转导途径

核受体信号转导途径

信号转导异常的类型：

信号分子异常（指信号分子过量或不足）；

受体异常（受体数量、结构或调节功能改变，使其不能介导信号分子在靶细胞中应有的效应而引起疾病——受体病）；

细胞内信号转导异常（细胞内信号转导涉及大量信号分子和信号蛋白任一环节异常均可通过级联反应引起疾病）；

信号转导障碍与肿瘤（某些癌基因可以表达生长因子受体的类似物，通过模拟生长因子的功能受体起到促增殖作用）

对信号转导异常的药物干预：

影响信号因子的药物：

信号分子衍生物（神经递质衍生物，前列腺素衍生物），信号分子代谢酶抑制剂（胆碱酯酶抑制剂，单胺氧化酶抑制剂），神经递质和离子转运体抑制剂（三环类抗抑郁药，质子泵抑制剂）

影响信号接收系统的药物：

离子通道开放或抑制剂（钙离子拮抗剂，钙通道阻滞剂），受体激动剂或抑制剂

影响信号转导系统的药物：

第二信使的调节（cAMP和cGMP类似物，代谢酶抑制剂），基因转录调节（核受体配体修饰），DNA损伤药物（如烷化剂）

非竞争性抑制剂：

不能与游离酶结合，但可与酶-底物复合物结合并阻止产物生成，使酶的催化活性降低。

特点：

抑制剂与底物可同时与酶的不同部位结合；必须有底物存在，抑制剂才能对酶产生抑制作用；Km不变，Vmax下降。

药物发现即药物研究和开发过程：

i.基础研究：

为了发现NCE。

A、靶标的发现与确证

B、生物学模型及体外评价方法的建立（筛选和评价化合物的活性）

C、先导化合物的发现

D、先导化合物的优化

ii.可行性分析

iii.项目研究：

A、药学研究：

a、药物化学

b、制剂学（体外溶出度，生物利用度）

c、质量标准

B、药理研究：

a、主要药效研究

b、一般药理学研究（药代动力学，复方药效学）

C、毒理学研究：

急性、亚急性或慢性毒性试验，三致实验

iv．非临床开发

v．临床研究（Ⅰ~Ⅳ）

酶抑制剂：

底物类似物：

普瑞巴林（GABA转移酶抑制剂，治疗癫痫）

过渡态类似物：

达菲，扎那米韦（抗流感）

抗糖尿病药物：

阿卡波糖，米格列酮（α-葡萄糖苷酶抑制剂）

抗肿瘤类酶抑制剂：

PARP抑制剂，基质金属蛋白酶抑制剂，蛋白酶体抑制剂，法尼基转移酶抑制剂等

具有抗耐药性的NNRTI设计策略：

NNRTIs-RT晶体复合物的结构揭示了具有高效耐药性的NNRTIs不同的结合模式特征。

同时NNRTIs结合口袋的基本结构特征的阐明为新型抑制剂设计提供了有益的信息。

化学库：

是由诸多具有不同属性的有机化合物组成的,组合化学就是一种合成化学库的技术。

运用这项技术,不同系列的合成砌块（blocks）—