制药设备与工程设计 药物合成综述.docx

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制药设备与工程设计药物合成综述

第一部分设计任务

一、产品名称及产量

环丙孕酮：

500kg/年

二、年工作日及生产班制

年工作日：

300天/年

生产班制：

三班/天

第二部分生产工艺选择和工艺流程设计

一、生产工艺选择

本项目设计产品生产工艺资料由建设单位提供。

工艺资料包括各步反应化学方程式、原辅料配比、操作条件、操作周期、各步收率及原辅料、中间体、成品等物化性质等等。

生产工艺介绍

（一）生产方法

环丙孕酮生产采用化学合成法，以17α—羟基黄体酮作为起始原料，经过脱氢、加成、酰化、环氧、氯化、精制等化学、物理过程生产环丙孕酮产品。

（二）工艺过程及工序划分

本车间分七个工段，第一工段为△6和△1.6的制备，它以17α-羟基黄酮体为原料，经过二步脱氢而得；第二工段为环丙物制备；第三工段为酰化物精品制备；第四工段为环氧物制备；第五工段为氯化物制备；第六工段为环合物制备；第七工段为精烘包工段。

（三）化学反应方程式及各步重量收率

详见化学反应流程图

二、工艺流程设计

（一）工艺流程简述（以第一工段△6的制备为例）

在反应罐中加入乙酸乙酯，然后加入起始原料C000（17α-羟基黄体酮）及TCBQ（四氯苯醌），升温回流溶解，回流反应5hr，减压浓缩回收乙酸乙酯，回收后反应产物放入冷冻结晶罐进行冷冻结晶3.5hr，然后进行离心洗涤，结晶物在60℃下烘干6～8hr。

烘干物进行碱洗二次（4.5hr），然后过滤洗涤，最后在80℃下干燥6～8hr，得△6中间体用于下步反应。

（二）工艺流程设计（以第一工段△6的制备为例）

△6制备过程涉及到以下单元操作过程：

1．间歇回流反应

2．减压浓缩

3．冷冻结晶

4．离心及洗涤

5．干燥（真空干燥）

6．萃取（碱洗）

7．过滤（压滤）

8．干燥（带压干燥）

每个单元操作均有各种典型的设备组合型式，通过以上各单元操作的合适设备组合形成了相应的生产流程。

每个单元操作的设备类型选择要根据生产工艺性质需要和设计者经验来确定，而设备的大小则需要进行物料衡算和能量衡算，并考虑设备的制备性能。

△6制备详细工艺流程图见图10.1至图10.3。

图10.1工艺管道及仪表流程图图例

图10.2△6制备工序工艺管道流程图

图10.3△1.6制备工序工艺管道流程图

三、物料衡算和能量衡算

（一）物料衡算（以△6制备为例）

1、物料衡算基础数据

（1）投料及配比（以C000-17α-羟基黄体酮为基准）

C000

乙酸乙酯

TCBQ

NaOH

水

1.0（W）

25.0（V）

1.5（W）

1.6（W）

80.0（V）

（2）年生产批数计算

根据生产工艺，△6制备生产周期约为40hr，按2天计算，年工作日取300天，则年生产批数为300/2=150（批/年）。

2、物料衡算

（1）每批起始主原料投料量计算

根据成品的年产量及每步收率（或总收率）计算起始原料C000的总投料量为2773.68kg/年，则其批投料量为2773.68/150≈18.5（kg/批）。

（2）△6制备物料衡算：

（kg/批）

C000（17α-羟基黄体酮）

18.5

乙酸乙酯399.6

加成反应、浓缩

TCBQ28

乙酸乙酯313.1（去回收）

母液136（去回收）

冷冻结晶、离心、洗涤、干燥

废气3（排放）

浓缩液133

乙酸乙酯18

NaOH29.6

母液1507.5（弃去）

废气3（排放）

烘干物～12

碱洗、离心、洗涤、干燥

水1480

△611.1

（二）能量衡算

药物生产的整个过程由许许多多的基本单元操作组成，每个单元操作过程均伴随着能量的转换，并需要保持平衡。

每个过程均需要由系统吸收能量或放出能量，相应地，外界需对系统提供能量或移出能量。

由此确定外供的公用工程消耗，如蒸汽、冷冻水、循环水等等用量。

以△6制备过程中的加成回流反应过程为例，计算回流冷凝器的冷却水用量及冷凝器面积。

1．加成反应罐容积计算

乙酸乙酯投料量为399.6kg，约合443.8L

TCBQ投料量为28kg，约合9.3L

C000（17α-羟基黄体酮）投料量为18.5kg，约合6.2L

以上物质合计443.8+9.3+6.2=459.3（L）

考虑到本步反应为较为温和的吸热反应，故取装料系数为0.9。

计算反应罐容积为459.3/0.9=510L。

选用500LK型搪玻璃反应罐，其常用参数如下：

计算容积588L，夹套换热面积2.6m2，电机功率2.2KW，容器内公称压力0.25～1.0MPa，夹套内公称压力0.6MPa。

2．回流反应过程操作条件

反应罐：

常压回流反应，蒸汽加热（0.2MPa），反应温度77℃。

回流冷凝器：

循环水（32-37℃，0.25MPa）冷却，列管单程，不锈钢材质，物料走壳程，循环水走管程。

3．回流冷凝器的冷却水用量及换热面积计算

回流冷凝器主要是对反应罐中蒸发的乙酸乙酯进行冷凝，而乙酸乙酯的蒸发量取决于反应罐夹套加热面积、加热蒸汽的压力以及反应热情况。

首先计算乙酸乙酯的蒸发热量：

Q1=Q2+Q3

Q1——夹套蒸汽给反应液传热量

Q2——乙酸乙酯蒸发热

Q3——反应热（本反应过程为吸热反应，其反应热较少，可忽略不计）

Q1=K1F△t1

K1——总传热系数，按类似蒸汽夹套加热反应液情况取值为：

1256KJ/m2·h·℃

F——反应罐夹套传热面积，为2.6m2

△t=132-77=55℃（加热蒸汽温度为132℃，反应温度为77℃）

Q1=1256×2.6×55=179608（kJ/h）

相应的Q2≈179608kJ/h

其次，计算回流冷凝器的面积及冷却水量。

在计算回流冷凝器冷却用水量时，本计算忽略回流冷凝器（外表不保温，77℃）热体辐射热损失，仅计算冷凝器热传导损失（传给空气）

Q2=Q4+Q5

Q2——反应器内乙酸乙酯蒸发热，同时也是回流冷凝器（系统）冷凝热

Q4——冷却水带走热量

Q5——冷凝器热损失（设环境温度为40℃）

Q4=K4F4Δt4

K4——回流冷凝器冷凝总传热系数，按循环水走管程，乙酸乙酯蒸汽走壳程的情况，其值取为1465kJ/m2.h.℃

F4——回流冷凝器面积

Δt4=

=42.5（℃）（循环水温度为32～37℃）

Q5=K5F5Δt4

K5——回流冷凝器热损总传热系数，在冷凝器外表面无保温情况下，其取值为209kJ/m2.h.℃

F5——回流冷凝器外表面积。

（本计算过程需进行试差，3m2列管式冷凝器外型尺寸为Φ273×1500，外表面积约为1.3m2）。

Δt5=77-40=37℃

Q5=K5F5Δt5=209×1.3×37=10053（kJ/h）

由以上计算可得出

Q4=Q2-Q5=179608-10053=169555（kJ/h）

Q4=K4F4Δt4=1465×F4×42.5=169555（kJ/h）

F4=2.72m2

故此回流冷凝器可按3m2选取。

冷却水用量W=（179608-10053）/[4.187×（37-32）]=8099（kg/h）

四、工艺设备选择

（一）工艺设备选型的方法

1、以生产过程所属的单元操作类型确定设备型式

2、以物料衡算结果确定设备容积等参数

3、以能量衡算结果确定设备传热等参数

4、根据物料性质确定设备材质

5、根据生产过程操作参数确定设备温度、压力等指标

6、根据同类生产设备的使用情况以及经验来验证工艺设备选型的合理性和可靠性，并最终由生产实践检验。

（二）环丙孕酮生产车间主要工艺设备选择说明

1、本车间生产过程为间歇式的化学合成过程，操作单元多，有盐酸，硫酸等强腐蚀物质，所以本过程生产设备的反应釜基本上采用搪玻璃K型反应罐，一般冷凝器采用不锈钢管壳式列管换热器，有腐蚀性介质的，可采用玻璃冷凝器或聚四氟乙烯管式换热器；过滤有保温要求的采用带夹套的过滤器，部分岗位采用不锈钢三足式离心机；干燥设备按产品要求选用真空干燥箱或热风循环烘箱。

2、设备生产能力按最终产品每批生产5kg计算，其反应罐，洗涤罐的容积均在300～2000L之间，换热器面积为2～10m2，其它贮罐、计量罐等容器在100～2000L之间，以能够满足批量生产为原则。

五、车间平面布置

（一）合成药车间布置需考虑的因素

1、根据生产车间工序多少、设备数量、物料输送情况、允许占地面积等因素确定车间层数，在可能条件下，尽量采用单层框架厂房。

2、根据生产设备大小及布置方式、物料输送、车间通风等因素确定车间层高。

3、根据各生产工序物料性质、生产条件等确定车间内部的分隔。

对于以下岗位最好进行区域分隔或单独设置。

（1）有毒岗位对于有毒岗位应采取隔离措施，并采取必要的通风措施以保护操作人员安全。

（2）易燃易爆易燃易爆岗位与其它非易燃易爆岗位进行有效分区，可采用防爆墙和缓冲门斗进行隔离。

（3）对于高温高压、氢化等危险性大的岗位宜独立布置在车间之外。

如受工艺或其它条件限制也可布置在车间的一端，并采取相应防火防爆、泄爆措施。

（4）对于有刺激性气体排放的岗位（如醋酸排放等）可分隔布局，并考虑通风和防腐等措施。

（5）对于生产物料污染较大的岗位。

（如活性炭等）可分隔布局，以避免污染物对其它岗位的污染。

4、一般精烘包岗位、各辅助房间等需进行区域分隔。

5、对于振动较大、重量较大的设备宜布置在底层。

有剧烈振动的设备，其操作台和基础不得与建筑物的柱、墙、基础连在一起。

6、设备应避免布置在建筑物的沉降缝或伸缩缝处。

设备布置应避免影响人和物的通行。

设备布置应尽可能避免布置在窗前，以免影响采光和开窗，如必需布置在窗前时，设备与墙间的净距应大于0.6m。

7、车间布置尽可能考虑未来工艺路线的改进和预留一定的发展空间。

（二）环丙孕酮车间布置及工艺设备安装说明

1、车间布置

本车间为主体（合成生产区域）单层，局部三层厂房，长54米，宽18米，包括各步合成反应、中间体制备等。

①～⑦轴线为合成区域，层高7.5米，内设钢平台，其标高为2.3米。

⑦～⑩轴线为辅助生产区、精烘包、办公化验等。

其中：

一层主要为门厅、热水制备、干燥间、原辅料存放间、原料烘房、精烘包等；二层主要为更衣、淋浴间、空调、配电及操作间等；三层为办公室、化验室、资料室等。

主要反应罐布置在合成区域2.3米钢平台上，计量罐与换热器放在3.5米的小钢平台上，过滤器、离心机及贮罐等放在室内地面上，HCL吸收装置、酸碱贮罐、水喷射真空泵等设备在室外。

局部设备和工序设局部排风，整个合成区域顶部开设天窗以利自然通风。

环丙孕酮车间平面布置图详见图10.4。

2、工艺设备安装

（1）概况本车间为一座三层楼房，共有各种工艺设备131台，总重约58.5吨，其中最大的设备为循环水箱（位号1906），其外型尺寸为2000×2000×1500，重约0.7吨，最重的设备为水析釜（位号1304），其外型尺寸为夹套直径1300，筒体高1000，重约1.906吨。

（2）设备运输与安装

①本车间大部分设备为中小型设备，底层设备一般均可由厂房大门进入，位于二层以上的小型设备可由货梯提升到各层，中型和少数大型设备可就方便处预留墙洞就近吊入厂房，提升具体方案由施工单位现场确定。

②各设备进入厂房后，均可用小车或木排（置于滚杠上）运至设备就位处，吊装就位。

③需要安装地脚螺栓的设备，位于底层和室外的，采用在设备基础上预留地脚螺栓安装孔，待设备安装就位后再进行二次浇注的方案。

位于二层以上的设备，当地脚螺栓小于M20时，采用先在设备基础上预埋钢板，待设备安装时再焊接地脚螺栓的方案；对于大于M20的地脚螺栓，则采用预埋地脚螺栓和预留地脚安装孔等方案。

④本车间底层有大型钢结构操作台一座，总构造面积为468平方米。

操作台及设备支架共需各种钢材约38吨。

位于操作台和设备支架上的设备均采用普通螺栓连接固定。

亦可由施工单位视现场情况现场确定。

六、车间主管设计和配管设计

（一）车间主管设计

1、确定车间主管系统

根据生产需要，确定车间主要物料管道、公用工程管道（如蒸汽管、自来水管、循环水管、冷冻水管、N2管、空压管、真空管等等）。

环丙孕酮车间的主管系统为：

蒸汽管（S3-0.3MPa）、自来水管（CWS）、热水管（热水进HWS，热水回HWR）、循环水（循环水供TWS，循环水回TWR）、冷冻盐水（冷冻盐水进BS，冷冻盐水回BR）、空压管（CA）、真空管（V）。

2、车间主管计算

根据主管介质流量，按合理经济流速确定管径，根据介质压力和介质性质，确定管道公称压力。

对压降有要求管道需进行管道阻力计算。

对于热力管道还需进行管道应力计算，并采取相应的应力补偿措施。

3、车间主管布置

化学合成车间主管一般布置在走廊（主管廊）或操作台上（下）等便于与设备配管衔接的空间。

在进行主管布置时，需考虑以下问题：

（1）与其它专业分配空间，如电缆桥架、通风管道、消防管道、给排水管道等。

（2）考虑与配管衔接

（3）主管的布置应考虑各主管上下、左右排列时应遵循的一般规定，同时对于输送有毒或强烈腐蚀性介质的管道应重视其安全措施。

（4）考虑主管布置时的维修操作空间。

必要时设置检修阀门，以避免局部检修对整个车间（或系统）的影响。

（二）配管设计

配管是从主管连接至设备的管路系统。

配管设计的原则是整齐美观，操作及维修方便，管道材质及操作参数可同主管。

从主管接至支管的方式有上接（从蒸汽管）、平接（如空压管）、下接（如水管）等。