物料进出洁净区验证方案设计.docx
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物料进出洁净区验证方案设计
物料进出洁净区验证方案
2011年10月
验证方案的起草与审批
验证小组成员
部门
人员
职责
粉针剂车间
李海龙
负责验证方案的组织与实施
粉针剂车间
黄仁春
负责验证方案的拟定、验证报告的起草
设备部
霍育生
负责验证所需仪器、设备的正常运行
QA部
宋新莉
负责验证过程中的监控和取样
QC部
张华
负责验证过程中环境和样品的检测
方案起草
部门
起草人
日期
方案审核
审核
签名
日期
验证委员会进行审阅会签
方案批准
批准人
批准日期
方案实施日期：
1.验证概述
1.1生产人员在运输一种物料从一个区域到另一个区域时没有采取适当的预防措施而将污染物带到第二个区域，再或者是浮游粒子通过设施传到生产区域。
故物料的传递方式应经过确认，证明可以有效去除物料内包装表面的微生物或颗粒。
传递的方式不应对物料本身产生不良影响。
物料出入时，应用正压气流控制保护并监测压差。
1.2粉针剂车间物料进出洁净区的相关设施和文件情况：
粉针剂车间一般区和C级区之间有4个传递窗，C级和A/B级之间有2个传递窗，名称及用途如下表1。
洁净
级别
传递窗
名称
低级别传递室名称
高级别传递室名称
用途
传递处理
一般区和C级区之间
物料
传递窗
传递间
（二）
物料
暂存间
传入原料、铝塑盖、工器具等。
先开启风机，把物品或器具清洁后放进传递窗，关好门，开启紫外灯，消毒时间到后关闭紫外灯，开门取出物品或器具，关好门并关闭风机。
瓶塞
传递窗
瓶塞
暂存间
瓶塞清洗灭菌间
传入瓶、胶塞等
管制玻璃瓶在瓶塞暂存间脱去外包装后理瓶，去掉内包装，装在不锈钢托盘内，洗瓶岗位人员先开启瓶塞传递窗风机，打开传递窗门，把不锈钢托盘放入传递窗内，关门；理瓶人员把装有瓶子的托盘放入传递窗内，把瓶子推入空托盘内，关门；洗瓶岗位人员把装有瓶子的托盘取出，再把空托盘放入传递窗内，关门。
按此操作把瓶子传入瓶塞清洗间，在传递过程中传递窗两扇门不得同时打开。
其它物品应用消毒剂擦拭，同时开启层流罩和紫外灯照射30分钟。
传出传递窗
传递间
（一）
传递间（三）
用于传出物品、废弃物等
在传递过程中传递窗两扇门不得同时打开。
中间产品传递窗
灯检间
灯检前
暂存间
只传出中间产品
先开启传递窗的层流风机，一般区操作员打开一般区门，放入2个一般区专用盘于传递窗中，关闭一般区门后，C级区操作人员打开C级区门，用C级区专用盘与一般区专用盘对接好，将轧盖后中间产品推入一般区专用盘中，附上对应的中间产品状态标识牌，关好C级区门。
一般区操作员打开一般区门，将中间产品搬出传递窗。
按照上述方法继续传递轧盖后中间产品；传递过程中传递窗的层流风机一直开启。
C级和A级之间
原料
传递窗
原料
搽消间
分装间
传入原料、监测仪器等
在原料擦消间，操作人员戴无菌手套，用经除菌过滤的消毒液仔细将包装外表面擦试二遍（擦试一次更换抹布），开启传递窗的层流风机，将物料物品置于原料传递窗内，关好门，开启紫外灯照射30分钟后关闭，从A级区开门取出，关好门并关闭风机。
传入分装间，再用经除菌过滤的消毒液仔细擦试一遍。
传出
传递窗
传递间（四）
传递间（五）
传出容器具、监测用品等
在传递过程中传递窗两扇门不得同时打开。
2.验证目的
2.1物料传入时，先对物料内包装外表面进行消毒，然后通过传递窗照射处理传入，并通过物料表面微生物的检测及环境的监测，确认传入操作不会影响洁净区的洁净环境。
2.2为了不因低硼硅管制注射剂瓶传递处理方式的变更而在执行中产生显著的偏差，根据GMP的要求，应对变更后注射剂瓶的传递进行验证，确保变更的可行性。
考察注射剂瓶传递处理方式变更后，是否能符合《洁净区监测管理规程》（SOP-0101-ZL-028/01）中对物品表面菌和环境的要求。
表2.低硼硅管制注射剂瓶传递处理方式变更情况
变更前文件
变更后文件
文件名称
《理瓶岗位标准操作规程》
《一般区物料传递岗位标准操作规程》
文件编号
SOP-0203-P-003/00
SOP-0203-PS-001/01
变更
主要内容
在一般区去除内包装（塑料纸）后将瓶整齐放置不锈钢盘中，将装满瓶的不锈钢盘放入传递窗，开启传递窗风机，经紫外灯照射30分钟后，由瓶塞清洗间操作人员将其搬进瓶塞清洗灭菌间。
管制玻璃瓶在瓶塞暂存间脱去外包装后理瓶，去掉内包装，装在不锈钢托盘内，洗瓶岗位人员先开启瓶塞传递窗风机，打开传递窗门，把不锈钢托盘放入传递窗内，关门；理瓶人员把装有瓶子的托盘放入传递窗内，把瓶子推入空托盘内，关门；洗瓶岗位人员把装有瓶子的托盘取出，再把空托盘放入传递窗内，关门。
按此操作把瓶子传入瓶塞清洗间，在传递过程中传递窗两扇门不得同时打开。
变更
编号
（变更控制表）变更编号：
CC-0203-001
2.3物料从传递窗传出时，我们通过对环境的监测，来确认在传出操作过程中和结束后气流仍能得到控制，不会对洁净室造成影响。
3.风险评估
按照《质量风险管理规程》，并从物品进入洁净区的综合因素出发，发现直接或间接影响产品质量的因素来确定风险识别。
3.1经验证小组人员共同对物料进出洁净区程序验证进行风险评估，对存在的质量风险提出了预防和纠正措施建议，具体见下表（表3）：
风险因素
风险
影响
现有
控制措施
可能性
严重性
检
测
性
风险优先数
风险级别
建议采取措施
①程序的制定
程序制定（或变更）不合理，不能有效外清处理，或易破坏气流。
物品未按程序进入洁净区会增加对洁净区的污染。
物料、容器、工具进出洁净区标准操作规程、一般区物料传递岗位标准操作规程、原辅料称量岗位标准操作规程、中间产品传递岗位标准操作规程等文件已建立。
5
4
2
40
高
对物料传递程序进行验证。
证明传递方式的有效性。
②
人员
操作
人员培训不到位、操作不规范、每次执行无等效性。
物品进入洁净区会增加对洁净区的污染。
已对人员进行《物料、容器、工具进出洁净区管理规程》和相关传递SOP的培训，已考核。
5
3
2
30
中
对人员培训进行确认
③消毒剂的使用
消毒剂的配制和使用不规范、消毒不彻底。
物品进入洁净区会增加对洁净区的污染。
已对人员进行《清洁剂和消毒剂管理规程》培训，已考核,已对各种消毒剂的消毒效果进行了验证，确认目前的配制方法、浓度、有效期均是有效的，具体见验证文件。
5
3
2
30
中
对人员培训进行确认,对消毒剂的消毒效果的验证情况进行确认。
④检测数据的可靠性
检测产生OOS
检测数据不能作出正确评价。
仪器已定期检定、维护；
人员已培训。
2
3
4
24
中
对仪器定期检定情况进行确认，对人员培训进行确认。
评估人：
根据风险评估，我们拟定了如下验证内容。
3.2经分析，对上一步判断的关键性风险和非关键性风险采取的初步风险控制措施和验证如下：
3.2.1物料、容器、工具进出洁净区标准操作规程、一般区物料传递岗位标准操作规程、原辅料称量岗位标准操作规程、中间产品传递岗位标准操作规程、《清洁剂和消毒剂管理规程》制定情况、对进入车间所有人员的培训情况、计量器具校验情况、相关的设备仪器验证情况，相关试验用仪器、培养基、试液的准备情况，对上述情况进行检查确认。
3.2.2物料、容器、工具进出洁净区标准操作规程、一般区物料传递岗位标准操作规程、原辅料称量岗位标准操作规程、中间产品传递岗位标准操作规程的验证按本验证方案进行，并验证3次。
3.3因拟将生产注射用头孢米诺钠，故进入洁净区的物料品种有如下（见下表4）：
序号
物料名称
数量
1
低硼硅玻璃管制注射剂瓶
约30000瓶
2
注射用无菌粉末用
卤化丁基橡胶塞
约30000个
3
抗生素瓶用铝塑组合盖
约30000个
4
头孢米诺钠
约40kg
5
环境监测平皿
（用不锈钢桶盛装）
约1桶
6
浮游菌检测仪
1台
本验证选用数量较大的生产用原辅料包材进行外清试验。
并选择传递时间长，传递数量多的存在风险大的物料传递窗、瓶塞传递窗、原料传递窗、中间产品传递窗作为验证涉及的设施。
3.4本验证实施之前对检验方法进行验证，满足检验要求。
3.5本验证共进行3次，每次验证的所有验证项目均需符合可接受标准的要求。
4.验证标准
4.1药品生产质量管理规范（2010年修订）
4.2中国药典2010版
4.3药品生产验证指南2003年版
5.验证范围
本方案适用于物料、容器、工具进出洁净区标准操作规程、一般区物料传递岗位标准操作规程、原辅料称量岗位标准操作规程、中间产品传递岗位标准操作规程的评价。
6.验证周期
出现下列情况须对物料进入C级、A/B级洁净区程序进行再验证：
6.1外清方法、传递程序发生了改变。
6.2消毒剂发生了变化。
6.3按照确认与验证管理规程进行再验证。
6.4传递窗主机更换或者消毒剂更换时需进行再验证。
7.验证职责
7.1验证委员会
7.1.1负责验证文件格式、内容的审核；
7.1.2负责对验证中出现的偏差和验证结果进行分析讨论，并作出评价，决定再验证周期；
7.1.3组织协调验证活动，确保验证进度；
7.1.4审批验证报告。
7.1.5验证委员会主任负责验证证书的签字批准。
7.2验证小组
7.2.1参与拟订验证方案。
7.2.2负责验证方案的实施。
7.2.3负责收集各项验证、试验记录，并对试验结果进行分析后，起草验证报告，报验证委员会。
7.3设备部
7.3.1负责组织试验所需仪器、设备的验证。
7.3.2负责仪器、仪表、量具等的校正。
7.4质量管理部
7.4.1负责验证所需的标准品、样品、试剂、试液等的准备。
7.4.2负责取样及对样品的检验。
7.4.3负责验证证书发放，验证的文档管理。
7.5粉针剂车间
7.5.1参与本验证过程的生产人员都必须依照本方案进行生产操作。
7.5.2负责根据验证试验结果，修改物料进入C级、A/B级洁净区程序。
8.验证实施的前提条件
8.1验证中使用的文件是最新版本并已生效。
见附件1
8.2参与验证实施人员都已接受相应的岗位培训和本方案的培训。
见附件2
8.3粉针车间洁净空调净化系统、纯化水系统、注射用水系统、公用系统及粉针车间相关设备已通过校验或验证，已具备工作能力。
见附件3
9．验证方案的起草与审批
本次验证方案由验证小组起草，验证委员会进行审阅会签，质量副总进行批准。
10．验证时间安排
拟将生产注射用头孢米诺钠3批（批、批、批），此次验证与生产同步。
验证取样时间如下表5：
ID
任务名称
品种规格
批号
分装时间
取样时间
N1
第一次验证
注射用头孢米诺钠
------
年月日
年月日
N2
第二次验证
注射用头孢米诺钠
------
年月日
年月日
N3
第三次验证
注射用头孢米诺钠
-------
年月日
年月日
11.验证
11.1试验及检测项目（表6）：
使用的传递窗名称
序号
试验项目
操作规程
检测项目
物料
传递窗
1
由一般区传入原料、铝塑盖、工器具等至C级区
一般区物料传递岗位标准操作规程
①传入后检测物品表面微生物。
②传递完毕后检测物料暂存间房间浮游菌和表面微生物。
瓶塞
传递窗
2
由一般区传入瓶、胶塞等至C级区
一般区物料传递岗位标准操作规程
①传入后检测物品表面微生物。
②检测瓶塞清洗灭菌间房间浮游菌和表面微生物。
中间产品传递窗
3
由C级区传出中间产品至一般区
中间产品传递岗位标准操作规程
①传递完毕后检测浮游菌和表面微生物。
原料
传递窗
4
由C级区传入原料及其他至A/B级区
原辅料称量岗位标准操作规程
①传入后检测物品表面微生物。
②传递完毕后检测分装间浮游菌和表面微生物。
11.2试验实施具体时间（表7）：
试验
频次
物料传递窗传入操作
（一般区→C级）
瓶塞传递窗传入操作（一般区→C级）
原料传递窗传入操作
（C级→A/B级）
中间产品传递窗传出操作
（C级→一般区）
本次传递的物品主要为：
铝塑盖
传递物品主要为：
低硼硅管制注射剂瓶和丁基胶塞
传递物品主要为：
原料桶
传递物品主要为：
中间产品
1
年月日
年月日
年月日
年月日
2
年月日
年月日
年月日
年月日
3
年月日
年月日
年月日
年月日
11.3取样方法的确定：
接触碟法取样
11.4具体试验方法
11.4.1执行《清洁剂和消毒剂管理规程》（SOP-02-SC-029/01），配制8000ml左右的75%乙醇溶液。
进入A/B级区的75%乙醇溶液采用除菌过滤后使用。
11.4.2物料传递窗传入操作的试验方法
11.4.2.1传递时对物料外清操作的外观效果检查确认
试验方法：
按照一般区物料传递岗位标准操作规程（SOP-0203-PS-001/01）内容进行确认（见附件5）。
可接受标准：
外清程序准确，步骤完整，完全符合外清程序。
11.4.2.2按照一般区物料传递岗位标准操作规程（SOP-0203-PS-001/01）中规定的方法处理物料后，在物料暂存间对刚传入洁净区的物料用接触碟取样，进行表面微生物检测（每次取4件，每件取底部和侧面各1个点），（检测结果见附件8）。
11.4.2.3在物料进入洁净区前，监测房间的浮游菌和表面微生物（邻近墙面2个点和传递窗把手1个点）。
在物料传入洁净区，并在物料暂存间内放置时，再次监测房间的浮游菌和表面微生物（邻近墙面2个点和传递窗把手1个点）。
具体操作见《洁净区监控管理规程》（SOP--0101-ZL-028/01），《浮游菌测试标准操作规程》（SOP-0102-T-005/01）（检测结果见附件6、附件7）。
11.4.3瓶塞传递窗传入操作的试验方法
方法同11.4.2.1～11.4.2.3，按照《一般区物料传递岗位标准操作规程》（SOP-0203-PS-001/01）中传递的方式传递物料后，对瓶塞清洗灭菌间使用的不锈钢托盘进行表面微生物检测（每次取4个，每个取盘底正反两面各1个点），并监测瓶塞清洗灭菌间的浮游菌和表面微生物（邻近墙面2个点和传递窗把手1个点）。
由于传递频繁，我们分别在传递开始时、传递中（约1/2量时）、传递完毕后，分三次对传入的物料进行表面微生物检测（每次取4件，每件取底部和侧面各1个点），并在传递之前、传递中、传递完毕后监测瓶塞清洗灭菌间的浮游菌和表面微生物（邻近墙面2个点和传递窗把手1个点）。
（检测结果见附件8、附件6、附件7）
11.4.3原料传递窗传入操作的试验方法
方法同11.4.2.1～11.4.2.3，按照原辅料称量岗位标准操作规程中传递的方式传递物料后，对传入分装间的原料桶进行表面微生物检测（取4件，每件取底部和侧面各1个点），并监测传入前后分装间的浮游菌和表面微生物（邻近墙面2个点和传递窗把手1个点）。
（检测结果见附件8、附件6、附件7）
11.4.4中间产品传递窗传出操作的试验方法
按照《中间产品传递岗位标准操作规程》（SOP-0203-PS-009/01）中规定的方法传递中间产品，因为此次为正常批量的生产，传递中间产品的数量及频次较多，风险较大，我们将整个传递过程分为三次监测，分别在传递开始前、传递中（约1/2量时）、传递完毕后,监测灯检暂存间的浮游菌和表面微生物（邻近墙面2个点和传递窗把手1个点），（检测结果见附件6、附件7）。
11.5可接受标准：
洁净区微生物监控的静态标准（表8）
级别
浮游菌（Φ90mm）
表面微生物
cfu/m3
接触（Φ55mm）cfu／碟
A级
<1
C级
≤100
≤25
洁净区微生物监控的动态标准（表9）
级别
浮游菌（Φ90mm）
表面微生物
cfu/m3
接触（Φ55mm）cfu／碟
A级
<1
C级
≤100
≤25
11.6检验方法
11.6.1表面微生物限度检测
采用接触碟法进行物料表面微生物限度检测,操作见《洁净区监控管理规程》（SOP-0101-ZL-028/01），《表面微生物检查标准操作规程》（SOP-0102-T-047/00）。
11.6.2环境监测
监测环境中的浮游菌和表面微生物（邻近墙面2个点和传递窗把手1个点），操作见《洁净区监测管理规程》（SOP-0101-ZL-028/01），《浮游菌测试标准操作规程》（SOP-0102-T-005/01）、《表面微生物检查标准操作规程》（SOP-0102-T-047/00）。
11.7验证次数
检测对象所对应的产品连续生产3批，每批备料后，均应按本验证方案进行验证。
11.8验证实施
按试验方法进行取样、检测，记录检测结果。
验证应连续进行3次。
12.偏差处理
将验证过程发现的所有偏差记录在“偏差调查表”（附件10），并由验证小组提出解决方案，由验证委员会审核和批准偏差解决方案及其实施。
13风险的接受与评审
经分析，对上一步判断的关键性风险和非关键性风险采取的初步风险控制措施，若经检查确认符合要求，则其相应的风险可降至为可接受风险。
14.验证结果评审和结论
试验结束后，验证小组收集各项验证、试验结果记录，并起草验证报告（物料进出洁净区验证报告（VR-EC-2011-004），报验证委员会，验证委员会负责对验证结果进行综合评审，做出验证结论（附件11），确认验证周期。
对验证结果的评审应包括：
（1）验证试验是否有遗漏？
（2）验证实施过程中对验证方案有无修改？
修改原因、依据以及是否经过批准？
（3）验证记录是否完整？
（4）验证试验结果是否符合标准要求？
偏差及对偏差的说明是否合理？
是否需要进一步补充试验？
15.方案修改记录
在执行过程中，本方案若有必要修改，应由验证小组提出，经验证委员会批准后方可执行，并记录在案。
修改章节
名称
修改结果
提出人
提出日期
批准人
批准日期
16.附件
附件1验证使用文件
附件2人员培训检查记录
附件3相关设备验证的确认
附件4试验条件
附件5传递时对物料外清操作的外观效果检查记录
附件6物料进（出）洁净区房间浮游菌监测记录
附件7物料进（出）洁净区房间表面微生物监测记录
附件8物料进（出）洁净区物料表面微生物监测记录
附件9偏差调查处理表
附件10风险的接受与评审
附件11验证结果评定表
附件12培训记录表
升级会员 