原料药和制剂质量标准.docx

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原料药和制剂质量标准

原料药质量研究的主要内容

一、性状

（一）外观聚集状态、色泽、臭、味、结晶性

是对药物感官的一般性描述，一般无法定方法检查，但仍应准确描述。

（二）溶解性

1.溶剂的选择

应根据药物的结构和性质，考查药物在水与常用溶剂中的溶解度。

应选择与药物溶解特性密切相关的溶剂，配制制剂、制备溶液和精制操作有关的溶剂，避免使用昂贵的、毒性大的、不常使用的溶剂。

2.表述方式用“极易溶解”、“易溶”、“溶解”等术语来表示（见《中国药典》凡例）。

3.试验方法按《中国药典》凡例的规定操作。

25±2℃，每隔5分钟强力振摇30秒钟，观察30分钟内的溶解情况。

（三）理化常数

理化常数包括：

熔点,馏程,凝点,比旋度,折光率,黏度,相对密度,酸值、碘值、羟值、皂化值，吸收系数等。

测定物理常数可以鉴别药物，也可以反映药物的纯杂程度。

注意事项：

应按药典附录规定的方法进行测定。

测定前应按规定对仪器进行校正。

测定理化常数时应用精制品进行测定；质量标准中规定的理化常数范围，用试制的药物来测定。

固体药物：

熔点、吸收系数。

液体药物：

馏程、相对密度、黏度、折光率。

油脂类还需测定：

酸值、碘值、羟值、皂化值。

有手性中心的药物：

比旋度。

1、熔点

照《中国药典》”熔点测定法”测定。

（1）中国药典使用毛细管法测定熔点，以供试品局部液化的温度作为初熔的温度，以全部液化的温度作为全熔的温度。

（2）所用的传温液、毛细管、升温速度等对测定结果有影响，应按药典要求进行测定。

（3）应使用分浸型的温度计，温度计应用熔点标准品进行校正。

（4）应用DSC予以佐证。

2、吸收系数

（1）测定方法配制高、低两种不同浓度的溶液（吸光度在0.3~0.4和0.6~0.8之间）各2份，或配制吸收度在0.1~0.8的系列浓度的溶液，在5台不同型号的紫外分光光度计上测定，按下式计算吸收系数。

要求：

应使用对照品进行测定。

测定前应对容量仪器进行校正。

测定前应对紫外分光光度计进行校正。

应按干燥品计算。

以平均值作为吸收系数，RSD应小于1.5%。

3、晶型

（1）方法X射线粉末衍射法（中国药典附录ⅨF）。

X射线衍射法：

用一束准直的单色X射线照射单晶或粉末晶体时，便发生衍射现象，发生衍射的条件符合布拉格方程：

X射线衍射图谱的横坐标一般为2θ，纵坐标为衍射强度。

X射线粉末衍射法可以用来鉴别药物，测定含量，也可以用来对晶型进行考察。

要求：

固体药物除水溶性好的外，均应作。

若不同晶型药物的生物利用度不同，应将晶型的检查列入质量标准。

二、鉴别

鉴别试验：

是使用化学的、物理化学的或生物学的方法，来辨别药物的真伪。

是对取自有标签容器中样品的确认。

要求：

专属性强、重现性好、灵敏、简便。

通常采用2种以上不同类型的方法进行研究，从不同角度验证目标化合物。

常用的方法有：

1、制备衍生物测定熔点

本法较繁琐、费时，但专属性强，必要时可使用。

（1）成酯的反应例炔雌醇和苯甲酰氯反应成酯，炔雌醇苯甲酸酯的熔点为201℃。

（2）成腙的反应例异烟肼和香草醛反应生成异烟腙，熔点为226℃。

（3）酯的水解例丙酸睾酮水解为睾酮和丙酸，睾酮的熔点为150～156℃。

（4）与生物碱沉淀剂的反应

2．呈色反应或沉淀反应

要求：

反应现象明显，专属性强。

一般鉴别试验：

为一类药物共有的反应，收载在中国药典附录Ⅲ“一般鉴别试验”项下。

例水杨酸盐（中国药典附录第20页）

（1）取供试品的稀溶液，加三氯化铁试液1滴，即显紫色。

（2）取供试品，加稀盐酸，即显水杨酸的白色沉淀；分离，沉淀在醋酸铵溶液中溶解。

又如：

“丙二酰脲类”、“有机氟化物”、“钠盐”、“钾盐”的鉴别反应等。

（2）个别药物的鉴别试验

例维生素C的鉴别

取本品0.2g，加水10ml溶解后，照下述方法试验。

取溶液5ml，加硝酸银试液0.5ml，即生成银的黑色沉淀。

取溶液5ml，加二氯靛酚钠试液1~2滴，试液的颜色即消失。

3．紫外特征吸收

方法：

（1）核对光谱的数据

a．核对吸收光谱峰、谷的位置。

b．核对吸收光谱峰、谷处的吸收度、吸收系数或吸收度比值。

C．核对经反应处理后反应产物的吸收特征。

（2）核对紫外吸收光谱

例1叶酸的鉴别（p.137）

取本品，加0.4%的氢氧化钠制成每1ml中含10μg的溶液，照分光光度法测定，在256、283±2和365±4nm的波长处有最大吸收；在256与365nm波长处的吸收度比值应为2.8~3.0。

例2苯妥英钠的鉴别（p.440）

取本品约0.3g，加高锰酸钾10mg，氢氧化钠0.25g与水10ml，小火加热5分钟，放冷，取上清液5ml，加正庚烷20ml振摇提取，静置分层后，取正庚烷提取液，照分光光度法测定，在248nm的波长处有最大吸收。

4．红外分光光度法（中国药典附录ⅣC）

主要用于原料药的鉴别，特别适合于同类药物用其它理化方法不易区别者。

方法：

按要求录制红外吸收光谱，与《药品红外光谱集》中的标准图谱比较，应一致。

注意事项：

（1）测定前应对仪器进行校正（用聚苯乙烯薄膜对仪器的波数和分辨率进行校正）。

（2）确定制样的方法。

（3）如果是多晶型的样品，应收载有效的晶型，并应提出晶型转化的条件。

（4）对图谱中的主要吸收峰进行解释。

5．色谱法

主要用于制剂的鉴别，对原料药仅在没有其它更好的方法时，或检查和含量测定中已使用了色谱法时使用。

方法：

取供试品和对照品，在相同的色谱条件下进行色谱分离，其Rf或tR应一致。

例1盐酸苯海索片的鉴别（p.726）

取本品的细粉适量，加氯仿制成每1ml中含盐酸苯海索2mg的溶液，滤过，作为供试品溶液，另取盐酸苯海索对照品，加氯仿制成每1ml中含盐酸苯海索2mg的溶液，作为对照品溶液，照薄层色谱法试验，吸取上述溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇（9∶1）为展开剂，展开后晾干，喷以稀碘化铋钾试液使显色。

供试品溶液主斑点的位置应与对照品溶液主斑点相同。

例2盐酸林可霉素的鉴别（p.727）

取本品与盐酸林可霉素对照品，分别加流动相制成每1ml中含2mg的溶液，照含量测定项下的色谱条件进行试验，供试品与对照品主峰的保留时间应一致。

6、生物化学或生物学方法

四.检查

检查项下包括有效性、均一性、纯度要求和安全性四个方面。

（一）有效性指与疗效有关，但在鉴别、纯度检查和含量测定中不能控制的特殊性质的检查。

如：

结晶性（利福平）；制酸力（氢氧化铝）；吸着力（药用炭）；凝冻浓度（明胶）；乙炔基（炔诺孕酮）；含氟量（诺氟沙星）

例氢氧化铝制酸力的检查（p.553）

取本品约0.12g，精密称定，置250ml具塞锥形瓶中，精密加盐酸滴定液（0.1mol/L）50ml，密塞，在37℃不断振摇1小时，放冷后，加溴酚蓝指示液6～8滴，用氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）滴定，每1g消耗盐酸滴定液（0.1mol/L）不得少于230ml。

（二）纯度的检查

中国药典（2005年版）附录新增了“药品杂质分析指导原则”。

指导原则是参照ICH（人用药品注册技术要求国际协调会）的文本Q3A和Q3B制订的。

适用于化学合成的或半合成的有机原料药及其制剂。

1、杂质的分类及其在药品质量标准中项目的名称

（1）药物中的杂质杂质：

影响药品纯度的物质均称为杂质。

杂质的来源：

生产过程引入：

按规定工艺、规定原辅料生产，引入成品的合成的起始物、中间体、副产物、试剂等；

贮存过程引入：

经稳定性试验确认在贮存过程中产生的降解产物。

药品质量标准中的杂质不包括变更工艺或原辅料时产生的新的杂质，也不包括掺入或污染的外来物质。

（2）杂质的分类：

按化学类别和性质分类：

有机杂质、无机杂质、有机挥发性杂质。

有机杂质：

合成的起始物、中间体、副产物、降解产物、试剂、催化剂、配位体等。

无机杂质：

试剂、催化剂、配位体、重金属或其他残留金属、无机盐、其他物质。

有机挥发性杂质：

残留的有机溶剂。

按毒性分类：

毒性杂质和普通杂质。

3.杂质项目的名称：

明确为某一物质时，以该物质的化学名称作为项目名称。

如磷酸可待因中的“吗啡”，阿司匹林中的“游离水杨酸”等。

仅知为某一类物质时，用该类物质的名称。

如“其他甾体”、“还原糖”、“有关物质”等。

对未知杂质，可根据检测方法命名。

如“杂质吸收度”、“易炭化物”、“不挥发物”等。

4、质量标准中杂质检查项目的确定

根据生产和贮存过程可能引入的杂质来确定，包括存在的杂质和潜在的杂质。

考察产品中是否引入了合成的起始物、中间体、副产物、试剂。

通过影响因素试验、加速试验和长期试验来确定降解产物。

对表观含量>0.1%或虽<0.1%，但具有强烈生物作用或毒性的杂质应确定结构。

对可能存在的无机杂质进行考察并制定检查项目。

有机挥发性杂质：

应根据工艺所使用的有机溶剂及残留情况，确定检查的项目。

除降解产物和毒性杂质外，在原料中已控制的杂质在制剂中一般不再控制。

共存的异构体和抗生素多组分一般情况不作为杂质检查项目，作为共存物质。

5、要求

（1）在保证用药安全、有效的前提下，允许有一定量的杂质存在。

（2）一般为限量检查。

（3）检查项目的确定既要保证药物的安全性、有效性，又要根据药物在生产和贮存中可能产生的杂质来确定。

（4）应重点检查影响药物疗效、危害人体健康或能真实反应药品内在质量的项目。

（5）限量的确定，既要根据生产的实际水平，又要根据药典的惯例。

杂质检查方法

1.酸碱度分为酸度、碱度或酸碱度。

方法：

酸碱滴定法、pH值测定法、指示剂法。

2.溶液的澄清度与颜色（中国药典附录ⅨA,B）

（1）溶液的澄清度（中国药典附录ⅨB）主要用于注射用原料药的检查。

方法：

与溶剂或浊度标准液比较。

“澄清”：

供试品溶液的澄清度应相同于所用的溶剂或不超过0.5号浊度标准液。

（2）溶液的颜色（中国药典附录ⅨA）检查样品中的有色杂质。

检查方法：

第一法：

与标准比色液比较

第二法：

测定吸收度

第三法：

色差计法

3．无机杂质

主要有氯化物（Cl-）、硫酸盐（SO42-）、铁盐（Fe3+）、重金属（Pb2+）、砷盐（AsO43-,AsO33-）、氰化物（CN-）等。

方法：

收载于中国药典附录Ⅷ。

如“氯化物检查法”、“砷盐检查法”等。

供试品与对照品在相同条件下比色、比浊，以确定杂质的量是否超过限量。

注意：

应完全按照药典附录的方法进行检查。

注意遵循平行原则。

研究时，可取系列浓度的杂质对照品溶液与供试品溶液进行比较，以确定杂质含量的范围。

应考察样品本身对检查是否有影响。

4.有机杂质

有机杂质是指残存在产品中的原料、中间体、副产物和降解产物等。

杂质能够确定的，检查的项目一般以杂质的名称命名；也可以杂质的类别命名；不能确定的原料、中间体、副产物一般称为“有关物质”。

检查方法：

（1）色谱法

纸色谱法主要用于极性较大的杂质的检查。

如地高辛中洋地黄毒苷的检查（中国药典（2000年版））。

薄层色谱法薄层色谱法分离效率高、简便、不需要特殊的设备，有多种检测的方法，是有关物质检查中应用最多的方法。

常用的方法：

杂质对照品法；供试品自身稀释对照法。

HPLC，GC法（中国药典附录ⅤD,E）

1.内标法加校正因子测定某个杂质的含量。

2.外标法测定主成分或某个杂质的含量。

3.加校正因子的主成分自身对照法。

4.不加校正因子的主成分自身对照法

5.面积归一化法

方法的考察：

1.色谱系统适用性试验。

2.测定杂质含量:

专属性、准确度、精密度、定量限、线性、范围、耐用性。

3.限量检查：

专属性、检测限、线性、耐用性。

（2）分光光度法

控制特定波长处的吸收度。

或控制两波长处吸光度的比值。

（3）化学法容量法、比色或比浊的方法。

5．残留溶剂的检查

（1）溶剂的分类ICH将溶剂分为三类：

第一类溶剂：

致癌物、危害环境的物质，应避免使用的溶剂。

第二类溶剂：

具有非基因毒性，不可逆或可逆毒性，应限制使用的溶剂。

第三类溶剂：

毒性低，对人体危害较小的溶剂。

（2）残留溶剂测定法:

（中国药典（2010年版）附录ⅧP）

色谱柱：

载气：

N2或He,

检测器：

FID,对于氯代的溶剂也可以使用MS或ECD。

系统适用性试验：

供试品溶液的制备：

测定方法：

附注：

6.干燥失重或水分

干燥失重测定法（中国药典附录ⅤL）：

水分测定法：

（中国药典附录ⅤM）：

第一法：

费休氏法（KarlFicher法）；

第二法：

甲苯法。

7.炽灼残渣（中国药典附录ⅧN）

（三）安全性的检查热原或细菌内毒素；异常毒性；降压物质；无菌。

五．含量测定

1．重量法

用适当的方法将被测组分与样品中的其他组分分离，转化为一定的称量形式，用称量来测定该组分含量的方法。

特点：

精确，但操作繁琐，费事。

必要时采用。

例如：

苯妥因钠的含量测定（中国药典2005年版）

顺铂的含量测定（中国药典2005年版）

2.容量法

容量法是将一种已知、准确浓度的试剂溶液─滴定液滴加到供试品溶液中，至化学反应按剂量关系反应完全，根据滴定反应的化学剂量关系以及消耗滴定液的体积和浓度来计算测定组分含量的方法。

特点：

精确，简便，一般不需要对照品，是原料药和制剂含量测定的首选方法。

常用的方法：

中和滴定法，沉淀滴定法，配位滴定法，碘量法，溴酸钾法，溴量法，高锰酸钾法，铈量法，亚硝酸纳法，非水溶液滴定法等。

方法的建立：

应根据药物的结构和性质选择适当的方法；作滴定曲线，以考察突跃的范围，并确定终点时指示剂颜色的变化。

方法的考察：

准确性（作对照实验）、精密度（重复性）。

3．紫外分光光度法（中国药典附录ⅣA）

特点：

灵敏，简便、较准确。

测定方法：

（1）吸收系数法配制一定浓度的供试品溶液，测定吸收度，按吸收系数计算含量。

（g/100ml）

特点：

不需要对照品，但测定条件应符合要求。

（2）对照品比较法

配制一定浓度的供试品溶液和对照品溶液，测定吸收度，按下式计算含量。

特点：

需要对照品，但可以克服测定条件对结果的影响，使提倡的方法。

例如：

注射用硫喷妥钠的含量测定（p367）,甲硝唑片的含量测定（p124）。

（3）计算分光光度法

方法的建立：

选择测定波长：

应选择最大吸收波长；选择溶剂：

易于溶解样品，吸收度值稳定，无毒、价廉。

确定供试品溶液的制备方法和浓度（吸光度应在0.3～0.7之间）。

方法的考察：

线性和范围，专属性，准确度，精密度。

4．色谱法GC和HPLC

（1）加校正因子的内标法

（2）外标法

方法的建立

（1）色谱条件的选择根据药物的结构和性质选择色谱条件

HPLC首选C18柱、硅胶柱，检测器首先选择紫外-可见检测器。

GC首先选择通用性的固定相甲基聚硅氧烷（SE-30,OV-1）、5%苯基甲基聚硅氧烷（SE-54）、聚乙二醇2万（PEG-20M）；检测器首先选择FID。

（2）色谱系统适用性试验柱效（n），分离度（R），拖尾因子（T），精密度等。

（3）方法的考察专属性，线性和范围，精密度，准确度，耐用性等。

制剂质量研究的主要内容

制剂质量研究的内容，应在原料药质量研究的基础上，结合剂型的特点、处方工艺以及临床使用方法来确定。

一、性状

制剂的外观、色泽，或内容物的色泽。

二、鉴别

参考原料药的方法。

注意辅料的干扰。

三、检查

（一）杂质检查

重点：

有关物质（降解产物）

原料药已经控制的杂质，原则上不再检查。

（二）制剂的检查

1．片剂

常规检查项目：

重量差异、崩解时限。

特殊检查项目：

溶出度、释放度、含量均匀度

（1）溶出度（中国药典附录ⅩC）

溶出度系指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂中溶出的速度和程度。

凡检查溶出度的制剂，不再进行崩解时限的检查。

重点检查溶解度低，体内吸收不良或治疗剂量和中毒剂量接近的制剂。

主要的研究内容：

测定方法的选择（转篮法，桨法，小杯法），介质的选择，转速的选择，含量测定方法的选择，溶出曲线的测定，取样的时间和限度的确定

（2）释放度（中国药典附录ⅩD）

系指口服药物从缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂及透皮贴剂等在规定溶剂中释放的速度和程度。

检查释放度的制剂，不再检查崩解时限。

第一法用于缓释制剂或控释制剂

第二法用于肠溶制剂

第三法用于透皮贴剂

（2）含量均匀度（中国药典附录ⅩE）

系指小剂量的片剂、膜剂、或注射用无菌粉末单剂含量偏离标示量的程度。

重点检查主药含量低，不易混匀的制剂。

2．注射剂

常规检查项目：

装量（装量差异），可见异物（附录ⅨH可见异物检查法），无菌，不溶性微粒（静脉注射用注射液，注射用无菌粉末，注射用浓溶液），细菌内毒素或热原（静脉注射用注射液）。

特殊检查项目：

溶剂油的检查，容器玻璃的检查。

3.胶囊剂同片剂。

4.颗粒剂

常规检查项目：

粒度，干燥失重（≤2.0%），溶化性，装量差异（单剂量包装），装量（多剂量包装）。

四、含量测定

结合原料药的方法和剂型的特点来选择。

着重考虑方法的专属性和灵敏度。