Knoevenagel缩合反应Word格式文档下载.docx

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常用的碱性催化剂有哌啶、吡啶、喹啉和其他一级胺、二级胺等。

常用的活泼亚甲基化合物有丙二酸二乙酯、米氏酸、乙酰乙酸乙酯、硝基甲烷和丙二酸等，但事实上任何含有能被碱除去氢原子的C-H键化合物都能发生此反应。

反应一般在苯或甲苯中进行，同时将产生的水分离出去，此法所用温度较低，产率高。

Knoevenagel反应是对Perkin反应的改进，将酸酐改为活泼亚甲基化合物。

由于活泼氢的存在，使得弱碱作用下，能产生足够浓度的碳负离子进行亲核加成。

弱碱的使用避免了醛酮的自身缩合，因此除芳香醛外，酮和脂肪醛均能进行反应，扩大了适用范围。

Knoevenagel反应是制备α,β-不饱和化合物的常用方法之一。

2.2发现历史

这个反应最早是由德国化学家亚瑟·

汉斯（ArthurHantzsch）发现的，1885年，他用乙酰乙酸乙酯、苯甲醛和氨反应，发现生成了对称的缩合产物2,6-二甲基-4-苯基-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二乙酯，也生成了少量的2,4-二乙酰基-3-苯基戊二酸二乙酯，这是有关Knoevenagel反应的最早纪录。

[1]

1894年，德国化学家EmilKnoevenagel从多个方面对这一反应作了进一步研究，他发现任何一级和二级胺都可以促进反应进行；

反应可以分步进行；

而且丙二酸酯可以代替乙酰乙酸乙酯作为活性的亚甲基化合物。

[2]

两年之后，Knoevenagel又开始了对这个反应的研究，他发现，在室温或0℃时，苯甲醛与过量乙酰乙酸乙酯在催化量的哌啶作用下，会生成双加成物2,4-二乙酰基-3-苯基戊二酸二乙酯。

他的一个助手重复了这个实验，在冷却一步上消耗了更少的时间，结果发现得到的产物与之前的产物不同，这次的产物是缩合产物苄叉乙酰乙酸乙酯与上述双加成物的混合物。

进一步的研究又发现，如果使用等摩尔的苯甲醛和乙酰乙酸乙酯，将反应温度控制在0°

C，那么两者之间的反应便可以定量生成缩合产物苄叉乙酰乙酸乙酯，而基本上不产生加成物。

[6]这便是现今所看到的Knoevenagel反应的雏形，缩合产物苄叉（或烷叉）乙酰乙酸乙酯也被称为Knoevenagel产物。

但实际上，Claisen等早在十余年前就已经通过其他方法得到该类型的化合物了[3]，只不过Knoevenagel所用的方法和条件更温和一些而已。

此后的研究表明，如果用原始反应条件处理苄叉乙酰乙酸乙酯，又可得到双加成物，从而证实了苄叉乙酰乙酸乙酯是双加成物生成过程中的中间产物。

2.3反应机理

Knoevenagel是由碱催化的缩合反应，类似于羟醛缩合反应。

根据所用碱种类的不同，可以有两种可行的机理。

2.3.1亚胺—亲核加成机理

该观点认为反应历程中，醛或酮先与胺缩合为亚胺，然后再与失去α氢的活泼碳负离子加成，最后再消去形成双键。

以哌啶催化下醛与乙酰乙酸乙酯的反应为例：

图2亚胺—亲核加成机理

这个机理与Knoevenagel最初提出的机理（图3）有些类似。

在Knoevenagel发现这个反应之前，就已知苯甲醛可以与两分子的哌啶缩合，生成苄叉二哌啶缩氨醛。

而且苄叉二哌啶缩氨醛与乙酰乙酸乙酯在乙醇中作用时，可以高产率得到下图中的最终产物双加成物。

[4]因此Knoevenagel认为，反应的机理应是胺与醛先缩合为缩氨醛，受乙酰乙酸乙酯进攻，产生β-氨基二羰基化合物中间产物，然后消除哌啶得到α,β-不饱和羰基化合物，并最后与另一分子乙酰乙酸乙酯进行Michael加成，得最终的双加成产物。

图3Knoevenagel提出的机理

2.3.2Hann–Lapworth机理

该观点认为，首先是乙酰乙酸乙酯与醛在碱作用下羟醛加成为β-羟基二羰基化合物中间产物，然后再消除水得到缩合产物。

仍以哌啶催化下醛与乙酰乙酸乙酯的反应为例：

图4Hann–Lapworth机理

上述两种机理中的中间产物β-氨基二羰基化合物[5]和β-羟基二羰基化合物[6]都已从不同的反应中分离出来。

一般认为，当反应用碱为三级胺时，Hann–Lapworth机理占主导地位；

而当反应用碱为一级或二级胺时，两种机理都有可能发生。

这主要是因为三级胺的取代数较多，无法顺利地与醛（酮）上的羰基碳成键形成亚胺。

2.4反应细节

2.4.1溶剂效应

溶剂效应分为两个方面：

溶剂分子介电常数的影响，和溶剂pH的影响。

2.4.1.1介电常数的影响

无论考虑何种机理，反应的第一步均是活泼亚甲基化合物失去α氢产生活泼碳负离子，而这一步骤是整个反应的速度决定步骤。

所以从动力学上说，溶剂的介电常数强弱或将影响反应速度的快慢。

利用Bornlaw定性描述介电常数对反应速率的影响，可以得到

lnk=lnk0–Nzeμ/RTr2ε

其中k0是Knoevenagel缩合反应速率常数的理论值，N为阿伏伽德罗常数，e为电子电荷量，μ为溶剂分子的偶极矩（通常为4.5D），R为理想气体常数，r指活泼亚甲基化合物的尺寸。

由该式可以看出，介电常数越小的溶剂，对反应进行越是不利。

[7]原因可能是几乎不解离的溶剂分子包围住活泼亚甲基化合物，使得OH-离子难以接近并夺取α氢，阻止反应发生。

2.4.1.2pH的影响

溶剂pH直接影响了碳负离子的生成速率与稳定性，同时过高的pH又可能引发羟醛缩合等副反应。

[8][9]

下图是在相似实验条件下，改变缓冲溶液pH值，测量反应中间体产量到达85%所需的时间。

图5pH值对反应速率的影响

从图中可以看出，在pH=11.7附近，反应速率达到极大值，这即是适宜的反应条件。

2.4.2催化剂的选择

2.4.2.1胺及胺类衍生物

一般来说，大多数胺类包括伯胺都是Knoevenagel缩合反应良好的催化剂。

而除此之外，仲胺基羧酸也能起到良好的催化效果。

为了提高催化效率，还可以将胺类同CO2反应生成氨基甲酸铵盐，这样的铵盐在溶剂中直接解离出氨基正离子，催化反应。

[10]

2.4.2.2金属-有机非均相催化剂

研究表明，充满孔隙的金属-有机网络状沸石也可以在Knoevenagel缩合反应中发挥巨大作用。

在如下反应

中，沸石起到良好的催化作用。

而当我们用不同取代基修饰反应物，仍可以得到很好的收率与速率。

[11]

图6不同取代基对应的催化效率

使用这类催化剂最大的优点在于催化剂易与产物分离，且催化剂在使用过程中基本没有损耗，循环利用率高，符合绿色化学的要求，是研究Knoevenagel缩合反应的新方向。

同样可以做为非均相催化剂使用的还有AlP04-Al203。

[12]

图7AlP04-Al203对不同取代基化合物的催化效率

2.5反应的改进

Doebner改进法，又称Verley–Doebner改进法。

用丙二酸或丙二酸酯作原料时，反应产生的烷叉丙二酸（酯），（经水解）可在吡啶作用下继续脱去一个羧基，生成单羧酸。

[13]例如，丙烯醛与丙二酸在吡啶中反应，可得脱羧产物反式-2,4-戊二烯酸。

2.6反应的应用

2.6.12-甲氧基苯甲醛与二乙基硫代巴比妥酸反应

2-甲氧基苯甲醛与二乙基硫代巴比妥酸在乙醇中发生Knoevenagel反应，以哌啶作碱，可得电荷转移络合物（3）。

[14]

2.6.2抗疟疾药物本芴醇（lumefantrine）的制取

抗疟疾药物本芴醇（lumefantrine）制取中的最后一步。

反应最初产物是E/Z异构体的50:

50混合物，但最终会转化为热力学上更稳定的Z型异构体。

[15]

2.6.3环己酮、丙二腈和3-氨基-1,2,4-三唑之间发生的多组分反应

微波促进的环己酮、丙二腈和3-氨基-1,2,4-三唑之间发生的多组分反应。

[16]

2.6.4长链化合物的合成

将苯甲醛与苯乙腈进行Knoevenagel缩合反应，再将产物用硼氢化钠还原。

[17]

2.6.5Knoevenagel缩合-Michael加成串联反应

该反应会生成两种不同的产物，其在不同实验条件下的比例如下：

[18]

图8不同溶剂和pH下产物的比例

3.总结

Knoevenagel缩合反应，作为一个经典的碳负离子的反应，其被发现已有一百多年的历史，无论是反应机理还是反应动力学研究，都已有了比较成熟的结论。

但是这并不妨碍我们对它进行深入的研究。

毕竟，Knoevenagel缩合反应做为常用的制备α,β-不饱和化合物的方法，我们无论是以此为契机理解反应机理，还是利用这类反应优化有机合成方法，Knoevenagel缩合反应都是值得我们深入探讨的。

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