XX原料药生产工艺验证方案Word文档下载推荐.docx

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文号

1.

xxxx工艺规程

2.

原辅料领用SOP

3.

xxxx合成操作SOP

4.

xxxx精制操作SOP

5.

原料药干燥、粉碎、混合操作SOP

6.

原料药包装操作SOP

4.所用计量仪表

仪器名称

型号

检定日期

有效期至

300L搪玻璃反应罐温度计

WSS

2009.11.3

2010.11.2

温控仪

XMT152D

300L溶解罐温度计

500L结晶罐温度计

500L搪玻璃反应罐压力表

Y-60

2009.11.11

2012.11.10

真空表

Y-100

201011.2

300L溶解罐压力表

2009.11.9

2012.11.8

相关设备

设备名称

规格型号

安装地点

生产厂家

300L

一楼合成间

XXXX工业有限公司

2m2

XXXXX设备有限公司

300*400

一楼合成间、一楼精制间

500L

SS600-N

XXXX设备有限公司

CT-C-1

一楼干燥、整粒间

XXXXX制药设备公司

YK-160

一楼干燥室间

ZJB-70

一楼合成间、精制间

一楼溶解室

一楼精制间

SZG-200

一楼干燥室

5.人员培训

5.1人员

生产操作人员及检验人员，评价其培训及健康检查情况是否符合GMP及操作的要求。

5.2培训

5.3评价方法：

岗位人员操作符合以下规定

1

2

3

4

5

6

5.4标准：

上岗操作人员已经接受了相关的知识及操作技术培训，并经考核合格。

5.5结果评价

评价人：

评价日期

人员培训报告见下页，人员培训记录见下附件

人员培训报告

培训题目

受培训人数

培训日期

培训学时

培训方式

组织部门

授课者

培训主要内容（摘要）

培训对象及成绩（岗位人员）

姓名

成绩

结果评定：

评定人：

年月日

6.验证实施进度

产品工艺验证随着产品的试生产一起进行。

2010年10月

7.验证小组人员名单及职责

验证小组成员

工作任务

组长

负责验证的组织工作。

副组长

负责验证过程的具体实施工作、验证方案、验证报告的起草、验证记录的书写。

组员

负责工艺过程确认，负责验证过程中质量检查和检验

负责生产合成过程的操作

负责生产精制、干燥、粉碎、包装过程的操作

崔效廷

验证方案及验证报告的审核

卢秀莲

验证方案及验证报告的批准

2.1合成：

打开真空，将144kg无水乙醇抽入5#反应罐中，将24kg（S）-N-（2′,6′-二甲基苯基）-1-丙基通过加料漏斗加入反应罐中。

打开热水阀门，开启搅拌，搅拌加热至55~65℃，开启计量罐真空，将9kg甲烷磺酸抽入计量罐，打开放气阀，控制流速缓慢滴加9kg，10～15分钟滴完。

滴加完毕之后，保持55～65℃回流反应6小时。

反应完成后，将抽滤器内滤袋铺好，连接5#反应罐、抽滤器、6#反应罐，打开6#反应罐真空，将滤液抽滤至6#反应罐。

打开6#反应罐加热阀门，控制温度55～65℃,开启冷凝管真空，控制真空度-0.06Mpa～-0.10Mpa减压浓缩，至无液体蒸出。

关闭真空、加热阀门开始降温，当温度降至30℃以下时，开启真空，将95kg丙酮抽入6#反应罐中，打开冷却水阀门，控制温度20℃以下搅拌析晶4小时析晶。

析晶完成后，连接离心机，进行分离，滤饼用丙酮40kg分2次洗涤，每次20kg，离心机再次甩干。

滤饼置热风循环干燥箱内，控温50～60℃干燥2小时，粉层厚度不超过2cm,每1小时翻料一次,得本品粗品，称重并做好记录。

2.2精制：

按照生产工艺要求连接好反应装置、设备，并检查无泄漏之处，设备状态完好。

打开真空，将96kg无水乙醇抽入300L溶解罐中，将粗品24kg通过加料漏斗投入溶解罐中，打开加热阀门，开启搅拌，加热温度至55～65℃，搅拌溶解30分钟。

控制溶液温度不低于50℃，打开真空泵，将溶液通过0.5um钛棒抽滤至500L结晶罐。

打开真空，将95kg丙酮抽入500L结晶罐中，开启冷却水阀门，降温至20℃以下，搅拌析晶4小时。

连接离心机，通过离心机过滤，将滤饼甩干，得精制湿品，取出准备干燥。

2.3干燥、粉碎和包装

将湿品放于双椎干燥机中，控制温度55～65℃，真空度-0.06～-0.10MPa干燥4小时

安装40目筛网

将干燥好的干粉加入摇摆式颗粒机内粉碎。

准确称重并做好记录，取样35g检验，然后进行包装

将称量混合好的干粉，放入塑料袋内，用热封机封口后，与打印好的合格证一并放入纸桶中，贴上标签。

包装规格：

20kg/桶或全包装为一桶。

将包装好的xxxx入库。

4.1.1目的

生产前的准备是保证xxxx原料药生产所使用的器具、设备、各种物料符合规定的质量标准，能够满足产品生产的需要。

4.1.2生产系统要素的评价

目的：

提供文字依据证明生产系统要素符合xxxx原料药生产准备和工艺条件，从而保证用此系统生产的产品符合质量标准。

系统要素空调净化系统

（1）项目

评价方法

判断标准

环境空气质量（温度和相对湿度）。

在每批产品的生产准备开始前，检查并记录生产岗位的温度及相对湿度。

生产开始前的温度和湿度应在要求限度之内，有温、湿度记录。

温度：

18～26℃相对湿度：

45～65%。

（2）项目

环境空气质量（空气压力）

在生产准备操作过程中，检查并记录洁净区相对于一般生产区的空气压力。

在生产过程中，洁净室相对外界压差>

10Pa，且有压差记录。

（3）项目

环境空气质量（沉降菌和尘埃粒子）

在验证生产开始之前，检测尘埃粒子和沉降菌。

检测出的尘埃粒子及沉降菌均符合10万级洁净区标准

系统要素水系统

项目

纯化水的质量

检查并记录用水各点的质量。

水系统验证符合规定且水质稳定，检验结果符合纯化水的标准要求。

系统要素生产人员

培训

查阅操作者技能培训表，了解是否已对操作者进行了相关工艺及设备操作的培训。

操作者均已接受了岗位技能培训。

系统要素操作间和设备

（1）项目

操作间清场清洁

在每批产品的生产准备开始前，检查合成区、精制室、干燥室等，并对其进行清场清洁。

所有的操作室内应无任何与本批生产无关的物料和文件。

操作间清洁，没有任何前一批生产的污染物。

设备、仪器清洁

在每批产品的生产准备开始前，检查反应罐、抽滤器、真空干燥箱等所用容器。

所有的设备仪器都是清洁的，没有前一批生产的污染物存在。

系统要素原辅料生产厂家

原辅料生产厂家

在每批产品的生产开始前，检查原辅料的生产厂家。

所有原辅料生产厂家未发生变更。

原辅料名称

4.2.1.原辅料配比

名称

数量

4.2.2.生产工艺变量的评价

提供文字依据证明合成工艺过程和各种操作规程将保证所生产的产品符合产品质量标准。

工艺过程

合成

称量过程

检测变量

的称取

监测以上原辅料称量、量取过程

各原辅料称量、量取过程准确

搅拌加热

温度

监测温度

搅拌加热至55~65℃

反应温度、时间

监测反应温度、时间

保持罐内温度55～65℃回流反应6小时

浓缩

浓缩温度

监测浓缩温度

滤液55~65℃减压浓缩到无液体蒸出

析晶

温度、时间

监测析晶温度、时间

控温20℃以下搅拌4小时析晶

干燥

干燥温度、时间、粉层厚度

监测干燥温度、时间、粉层厚度

控温50～60℃干燥2小时，粉层厚度不超过2cm

4.2.3.收率计算：

标准：

xxxx粗品收率：

70～80%

xxxx粗品摩尔收率%

4.2.4.人员岗位操作

操作人

操作是否规范

评价依据

岗位操作人员

操作规范

控制点控制符合要求

工艺质量控制点SOP

4.3精制、干燥、粉碎和包装过程确认

4.3.1.原辅料配比

物料名称

投料量

Xxxx粗品

24Kg

无水乙醇

96kg

纯化水

95kg

4.3.2.生产工艺变量的评价

精制、干燥、粉碎、包装

Xxxx粗品、无水乙醇、纯化水的称取

加热升温

监测加热的温度

加热温度至55～65℃

溶解

监测搅拌溶解的温度、时间

加热温度至55～65℃，搅拌溶解30分钟

过滤

过滤温度

监测过滤温度

溶液温度不低于50℃，过滤

降温

监测降温温度

降温至20℃以下

析晶温度、时间

检测析晶温度、时间

控温20℃以下析晶4小时

监测变量

干燥温度、压力、时间

监测干燥温度、压力、时间

控制温度55～65℃，真空-0.06～-0.10Mpa干燥4小时

包装

包装材料、标签打印、贴签质量及包装量。

检查所用的包装材料、标签打印、贴签质量及包装量。

内包装：

塑料袋外包装：

纸桶，标签打印内容清晰、准确、完整，贴签端正、牢固、位置适中

包装量：

4.3.3.收率计算：

精制收率：

78～88%

精制收率%

xxxx干品质量/xxxx粗品质量*100％

4.3.4.人员岗位操作

4.4.1.总收率：

55～65%

总收率%

xxxx的质量/（S）-N-（2′,6′-二甲基苯基）-1-丙基哌啶-2-甲酰胺的重量

*274.40/370.51*100%

4.4.2.包装材料物料平衡：

塑料袋

（使用数量+损耗数量+退还数量）/领用数量=100%

纸桶

标签

合格证

六.粗品检测

考察在此工艺控制条件下生产出的粗品的稳定性，以证明本产品生产和生产工艺规程的可靠性、稳定性

取粗品进行相关项目：

性状、比旋度、熔点、有关物质、含量的检测。

取样点：

在所有干燥用盒盘中按下图选取5个盒盘，分别做上标示。

每个盒盘上各取样2g分别做粗品性质检验。

①②

⑤

③④

粗品的质量标准

标准

企业内控标准

性状

白色或类白色结晶性粉末

熔点

150～155℃

比旋度

－6°

～－8°

有关物质

不得过0.8％

含量（以干品计）

含C17H26N2O·

CH4SO3应为95.0％

贮藏

遮光，密封保存

七、成品稳定性实验

考察在此工艺控制条件下生产出的成品的稳定性，以证明本产品生产和生产工艺规程的可靠性、稳定性。

取本品三批0时成品按照成品质量标准检测，每批取样13g。

取本品成品置于40±

2℃RH75±

5%的恒温恒湿箱中分别于1、2、3、6月取样检测有关项目：

性状、含量、干燥失重、有关物质，每批每点取样2g。

并与0时的数据比较，以考察本产品的稳定性。

产品质量标准

标准

项目

国家食品药品监管局国家药品

标准（试行）：

YBH26352005

内控标准

性状

151～155℃

比旋度

-5.5º

～-7.5º

鉴别

应符合规定

检查

酸度

pH值应为3.5～5.5

溶液的澄清度与颜色

总杂不得过1.0%

总杂不得过0.8%

对映体

不得过1.0%

2，6-二甲苯胺

不得过0.01%

残留溶剂

含甲苯不得过0.089%，二甲基甲酰胺不得过0.088%

丙酮

不得过0.5%

干燥失重

炽灼残渣

不得过0.1%

重金属

不得过0.0010%

含量

按干燥品计算，含C17H26FN2O·

CH4SO3应为98.0%～102.0%

贮藏

有效期

24个月