慢性乙型肝炎防治指南更新版全文.docx

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慢性乙型肝炎防治指南更新版全文

慢性乙型肝炎防治指南更新版（全文）

本指南为规范慢性乙型肝炎（CHB）的预防、诊断和抗病毒治疗而制订,涉及CHB其他治疗方法和策略请参阅相关的指南和共识。

中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2005年组织国内有关专家制订了《慢性乙型肝炎防治指南》（第1版），并于2010年第1次修订。

近5年来，国内外有关CHB的基础和临床硏究取得很大进展,为此我们对本指南再次修订。

本指南旨在帮助临床医师在CHB诊断、预防和抗病毒治疗中做出合理决策，但不是强制性标准，也不可能涵盖或解决CHB诊治及管理中的所有问题。

因此，临床医师在面对某一患者时,应在充分了解有关本病的最佳临床证据、认真考虑患者具体病情及其意愿的基础上，根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源,制订全面合理的诊疗方案。

我们将根据国内外的有关进展,继续对本指南进行不断更新和完善。

本指南中的证据等级分为A、B和C三个级别，推荐等级分为1和2两个级别（表1,根据GRADE分级修订）。

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表1

推荐意见的证据等级和推荐等级

一、术语

慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染（chronicHBVinfection）:

HBsAg和（或）HBVDNA阳性6个月以上。

慢性乙型肝炎（chronichepatitisB,CHB）:

由HBV持续感染引起的慢性肝脏炎症性疾病。

可分为HBeAg阳性CHB和HBeAg阴性CHB。

HBeAg阳性慢性乙型肝炎（HBeAgpositiveCHB）血清HBsAg阳性、HBeAg阳性、HBVDNA阳性，ALT持续或反复升高，或有肝组织学病变。

HBeAg阴性慢性乙型肝炎（HBeAgnegativeCHB）:

血清HBsAg阳性，HBeAg阴性，HBVDNA阳性,ALT持续或反复升高，或有肝组织学病变。

非活动性HBsAg携带者（inactiveHBsAgcarrier）血清HBsAg阳性，HBeAg阴性，HBVDNA低于检测下限,1年内连续随访3次以上，每次至少间隔3个月，ALT均在正常范围内。

肝组织学检查显示，组织学活动指数（HAI）评分＜4分或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。

乙型肝炎康复（resolvedhepatitisB）:

既往有急性或CHB病史，HBsAg阴性，抗-HBs阳性或阴性，抗-HBc阳性，HBVDNA低于检测下限，ALT在正常范围内。

慢性乙型肝炎急性发作（acuteexacerbationorflareofhepatitisB）:

排除其他肝损伤因素后ALT升高至正常值上限（ULN）10倍以上。

乙型肝炎再活动（reactivationofhepatitisB）:

在HBVDNA持续稳定的患者中，HBVDNA升高n2log10IU/mL,或基线HBVDNA阴性者由阴性转为阳性且"00IU/mL,缺乏基线HBVDNA者HBVDNA＞20000IU/mLo往往再次出现ALT升高和肝脏炎症坏死。

常发生于非活动性HBsAg携带者或乙型肝炎康复者，特别是在接受免疫抑制治疗或化学治疗时。

HBeAg阴转（HBeAgclearance）:

既往HBeAg阳性的患者HBeAg消失。

HBeAg血清学转换（HBeAgseroconversion）:

既往HBeAg阳性的患者HBeAg阴转，出现抗-HBe。

HBeAg逆转（HBeAgreversion）:

既往HBeAg阴性、抗-HBe阳性的患者再次出现HBeAg。

组织学应答（histologicalresponse）:

肝组织炎症坏死降低n2分，且无肝纤维化评分的增高；或按Metavir评分，肝纤维化评分降低亦分。

完全应答（completeresponse）:

持续病毒学应答且HBsAg阴转或伴有抗-HBs阳转。

临床治愈（clinicalcure）:

持续病毒学应答且HBsAg阴转或伴有抗-HBs阳转、ALT正常、肝组织病变轻微或无病变。

原发性无应答（primarynonresponse）:

核苜（酸）类药物[nucleos（t）ideanalogs,NA]治疗依从性良好的患者，治疗12周时HBVDNA较基线下降幅度＜1log10IU/mL或24周时HBVDNA较基线下降幅度＜2Iog10IU/mL

应答不佳或部分病毒学应答（suboptimalorpartialvirological

response）:

NA抗病毒治疗中依从性良好的患者治疗24周时HBVDNA

较基线下降幅度＞2log10IU/mL,但仍然可以检测到。

病毒学应答（virologicalresponse）:

治疗过程中，血清HBVDNA低于检测下限。

病毒学突破（virologicalbreakthrough）:

NA治疗依从性良好的患者，在未更改治疗的情况下，HBVDNA水平比治疗中最低点上升1个log10值，或一度转阴后又转为阳性，并在1个月后以相同试剂重复检测加以确定,可有或无ALT升高。

病毒学复发（viralrelapse）:

获得病毒学应答的患者停药后，间隔1个月两次检测HBVDNA均＞2000IU/mU

临床复发（clinicalrelapse）:

病毒学复发并且ALT＞2xULN，但应排除其他因素引起的ALT升高。

持续病毒学应答（sustainedoff-treatmentvirologicalresponse）:

停止治疗后血清HBVDNA持续低于检测下限。

而寸药（drugresistance）:

检测到与NA相关的HBV耐药基因突变,称为基因型耐药（genotypicresistance）。

体外实验显示抗病毒药物敏感性降低、并与基因耐药相关z称为表型而扌药（phenotypicresistance）。

针对—种抗病毒药物出现的耐药突变对另外一种或几种抗病毒药物也出现耐药,称为交叉耐药（crossresistance）,,至少对两种不同类别的NA耐药，称为多药耐药（multidrugresistance）。

二、流行病学和预防

（1）流行病学

HBV感染呈世界性流行,但不同地区HBV感染的流行强度差异很大。

据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染HBV,其中2.4亿人为慢性HBV感染者［1］,每年约有65万人死于HBV感染所致的肝功能衰竭、肝硬化和肝细胞癌（HCC）［2］。

全球肝硬化和HCC患者中，由HBV感染引起的比例分别为30%和45%［2/］。

我国肝硬化和HCC患者中，由HBV感染弓I起的比例分别为60%和80%［4］。

由于乙型肝炎疫苗免疫的普及，急性HBV感染明显减少,以及感染HBV人口的老龄化，再加上抗病毒药物的广泛应用，近年HBeAg阴性CHB患者的比例有所上升⑸。

2006年全国乙型肝炎血清流行病学调查表明，我国1〜59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%［6f7］o据此推算，我国有慢性HBV感染者约9300万人，其中CHB患者约2000万例［8］。

2014年中国疾病预防控制中心（CDC）对全国1~29岁人群乙型肝炎血清流行病学调查结果显示,1~4岁、5〜14岁和15〜29岁人群HBsAg检出率分别为0.32%.0.94%和4.38%。

HBV主要经血（如不安全注射等）、母婴及性接触传播［9］。

由于对献血员实施了严格的HBsAg和HBVDNA筛查，经输血或血液制品引起的HBV感染已较少发生;经破损的皮肤或黏膜传播主要是由于使用未经严格消毒的医疗器械、侵入性诊疗操作、不安全注射特别是注射毒品等；其他如修足、纹身、打耳洞、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播［10］。

母婴传播主要发生在围生期，大多在分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液。

随着乙型肝炎疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）的应用，母婴传播已明显减少［10］。

与HBV阳性者发生无防护的性接触，特别是有多个性伴侣者，其感染HBV的危险性増高。

HBV不经呼吸道和消化道传播，因此，日常学习、工作或生活接触，如同一办公室工作（包括共用计算机等办公用品）、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触不会传染HBV。

流行病学和实验硏究未发现HBV能经吸血昆虫（蚊和臭虫等）传播［9］。

（二）预防

1•乙型肝炎疫苗预防：

接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染最有效的方法。

乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿［11］,其次为婴幼儿J5岁以下未免疫人群和高危人群（如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、接受器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、HBsAg阳性者的家庭成员、男男同性性行为、有多个性伴侣者和静脉内注射毒品者等）。

乙型肝炎疫苗全程需接种3针,按照0、1和6个月程序，即接种第1针疫苗后，在1个月和6个月时注射第2和第3针疫苗。

新生儿接种第1针乙型肝炎疫苗要求在出生后24h内，越早越好。

新生儿接种部位为臀前部外侧肌肉内或上臂三角肌肌内注射，儿童和成人为上臂三角肌中部肌内注射。

单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的阻断率为87.8%［12］O对HBsAg阳性母亲所生新生儿，应在出生后24h内尽早（最好在出生后12h）注射HBIG,剂量应"00IU,同时在不同部位接种10pg重组酵母乙型肝炎疫苗，在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗，可显著提高母婴传播的阻断成功率［13,14］O新生儿在出生12h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后,可接受HBsAg阳性母亲的哺乳［10］。

HBVDNA水平是影响HBV母婴传播的最关键因素［13］。

HBVDNA水平较高（106IU/mL）母亲的新生儿更易发生母婴传播。

近年有研究显示,对这部分母亲在妊娠中后期应用口服抗病毒药物，可使孕妇产前血清中HBVDNA水平降低，进一步提高母婴阻断成功率［14,15,16,17］。

具体请参见"特殊人群抗病毒治疗推荐意见——妊娠相关情况处理"。

对HBsAg阴性母亲所生新生儿可用10pg重组酵母乙型肝炎疫苗免疫；对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种,剂量为10pg重组酵母乙型肝炎疫苗或20pg仓鼠卵巢细胞（Chinesehamsterovary,CHO）重组乙型肝炎疫苗；对成人建议接种3针20pg重组酵母乙型肝炎疫苗或20pgCHO重组乙型肝炎疫苗。

对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量（如60pg）和针次;对3针免疫程序无应答者可再接种1针60pg或3针20pg乙型肝炎疫苗，并于第2次接种乙型肝炎疫苗后1〜2个月检测血清中抗-HBs,如仍无应答，可再接种1针60pg重组酵母乙型肝炎疫苗。

接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年［18］,因此，一般人群不需要进行抗-HBs监测或加强免疫。

但对高危人群可进行抗-HBs监测，如抗-HBs<10mIU/mLz可给予加强免疫［19］。

2・意外暴露后预防：

当有破损的皮肤或黏膜意外暴露HBV感染者的血液和体液后，可按照以下方法处理。

①血清学检测：

应立即检测HBVDNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg.抗-HBe、抗-HBe和肝功能,酌情在3个月和6个月内复查。

②主动和被动免疫：

如已接种过乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs阳性者,可不进行特殊处理。

如未接种过乙型肝炎疫苗，或虽接种过乙型肝炎疫苗,但抗-HBsvIOmIU/L或抗-HBs水平不详者应立即注射HBIG200〜400IU,并同时在不同部位接种1针乙型肝炎疫苗（20jug）,于1个月和6个月后分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗（各20pg）o

3・对患者和携带者的管理：

对已经确定的HBsAg阳性者，应按规定向当地疾病预防控制中心报告,并建议对患者的家庭成员进行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs检测，并对其中的易感者（该三种标志物均阴性者）接种乙型肝炎疫苗。

乙型肝炎患者和HBV携带者的传染性高低主要取决于血液中HBVDNA水平，与血清ALT、AST或胆红素水平无关。

对乙型肝炎患者和携带者的随访见本指南"患者的随访管理"。

对慢性HBV感染者及非活动性HBsAg携带者，除不能捐献血液、组织器官及从事国家明文规定的职业或工种外，可照常工作和学习，但应定期进行医学随访。

4・切断传播途径：

大力推广安全注射（包括针灸的针具），并严格遵循医院感染管理中的预防原则。

服务行业所用的理发、刮脸、修脚、穿刺和文身等器具也应严格消毒。

注意个人卫生，杜绝共用剃须刀和牙具等用品。

若性伴侣为HBsAg阳性者，应接种乙型肝炎疫苗或采用安全套；在性伙伴健康状况不明的情况下,—定要使用安全套,以预防乙型肝炎及其他血源性或性传播疾病。

对HBsAg阳性的孕妇，应避免羊膜腔穿刺，保证胎盘的完整性，尽量减少新生儿暴露于母血的机会。

推荐意见1对HBsAg阳性母亲的新生儿应在出生后24h内尽早（最好在出生后12h内）注射HBIG,剂量应"00IU,同时在不同部位接种10pg重组酵母乙型肝炎疫苗，在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗（A1）。

推荐意见2:

对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种,剂量为10pg重组酵母乙型肝炎疫苗或20pgCHO重组乙型肝炎疫苗（A1）o

推荐意见3:

新生儿在出生12h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳（B1）。

推荐意见4:

对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量（如60pg）和针次；对3针免疫程序无应答者可再接种1针60pg或3针20pg乙型肝炎疫苗，并于第2次接种乙型肝炎疫苗后1〜2个月检测血清中抗-HBs,如仍无应答,可再接种1针60pg重组酵母乙型肝炎疫苗（A1）。

三、病原学

HBV属嗜肝DNA病毒科（hepadnaviridae）,基因组长约3.2kbz为部分双链环状DNA。

其基因组编码HBsAg、HBeAg、HBcAg、病毒DNA多聚酶和HBx蛋白。

HBV的抵抗力较强，但65°C10h、煮沸10min或高压蒸气均可灭活HBV。

环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏对HBV也有较好的灭活效果。

近来研究发现，肝细胞膜上的钠离子-牛磺胆酸-协同转运蛋白（sodiumtaurocholatecotransportingpolypeptide,NTCP）是HBV感染所需的细胞膜受体［20］。

当HBV侵入肝细胞后,部分双链环状HBVDNA在细胞核内以负链DNA为模板延长正链以修补正链中的裂隙区，形成共价闭合坏状DNA（cccDNA）;然后以cccDNA为模板，转录成几种不同长度的mRNA，分别作为前基因组RNA并编码HBV的各种抗原。

cccDNA半寿（衰）期较长,难以从体内彻底清除，对慢性感染起重要作用。

HBV至少有9个基因型（A~J）［21］,我国以B型和C型为主。

HBV基因型与疾病进展和讦扰素（IFNcx）治疗应答有关,与C基因型感染者相比,B基因型感染者较少进展为慢性肝炎、肝硬化和HCC［22,23,24］。

HBeAg阳性患者对IFNM台疗的应答率，B基因型高于C基因型，A基因型高于D基因型。

病毒准种可能在HBeAg血清学转换、免疫清除以及抗病毒治疗应答中具有重要意义［25,26,27］。

四、自然史及发病机制

自然史:

HBV感染的自然史取决于病毒、宿主和环境之间的相互作用。

HBV感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。

在围生期和婴幼儿时期感染HBV者中，分别有90%和25%〜30%将发展成慢性感染，而5岁以后感染者仅有5%~10%发展为慢性感染［28］。

我国HBV感染者多为围产期或婴幼儿时期感染。

婴幼儿期HBV感染的自然史一般可人为划分为4个期很卩免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低（非）复制期和再活动期［29］。

免疫耐受期：

血清HBsAg和HBeAg阳性，HBVDNA水平高，ALT正常，肝组织无明显异常或轻度炎症坏死，无或仅有缓慢肝纤维化的进展［30］。

免疫清除期：

血清HBVDNA水平＞2000IU/mL,ALT持续或间歇升高，肝组织学中度或严重炎症坏死，肝纤维化可快速进展,部分可发展为肝硬化和肝功能衰竭。

低（非）复制期：

血清HBeAg阴性、抗-HBe阳性，HBVDNA水平低或检测不到，ALT正常，肝组织无炎症或仅有轻度炎症。

在发展为明显肝病之前出现HBeAg血清学转换的此期患者发生肝硬化和HCC的风险明显减少。

再活动期：

5%〜15%的非活动期患者可出现一次或数次肝炎发作，表现为HBeAg阴性，抗-HBe阳性,HBVDNA水平常＞2000IU/mL,ALT持续或反复异常，成为HBeAg阴性CHB［31］O也可再次出现HBeAg阳转。

并非所有HBV感染者都经过以上4期。

青少年和成年时期感染HBV,多无免疫耐受期而直接进入免疫清除期。

自发性HBeAg血清学转换主要出现在免疫清除期，年发生率为2%~15%。

年龄＜40岁、ALT升高、HBV基因A型和B型者发生率较高［29,32］。

HBeAg血清学转换后每年有0.5%〜1.0%的患者发生HBsAg清除［33］。

有硏究显示,HBsAg消失10年后，约14%的患者肝脏中仍可检测出cccDNA［34］oHBsAg消失时患者年龄＞50岁，或已经发展为肝硬化，或合并HCV或HDV感染者尽管发展为HCC的概率低但仍可能发生［35］。

CHB患者肝硬化的年发生率为2%〜10%[36],危险因素包括宿主（高龄、男性、发生HBeAg血清学转换时年龄>40岁[37]和ALT持续升高[38]）,病毒（HBVDNA>2000IU/mL）,HBeAg持续阳性[39],C基因型，合并HCV、HDV或HIV感染以及环境（乙醇和肥胖）[36,40]。

代偿期肝硬化进展为肝功能失代偿的年发生率为3%~5%，失代偿期肝硬化5年生存率为14%~35%[36]O

非肝硬化HBV感染者的HCC年发生率为0.5%~1.0%[36],肝硬化患者HCC年发生率为3%〜6%[41,42,43]。

发生HCC和肝硬化的危险因素相似。

此夕卜，罹患肝硬化、糖尿病、直系亲属有HCC病史、血清HBsAg高水平，以及黄曲霉毒素均与HCC发生相关[36,40,44,45,46,47,48]。

较低的HBsAg水平常反映宿主对HBV复制和感染具有较好的免疫控制。

对HBeAg阴性、HBVDNAi氐水平（v2000IU/mL）、B或C基因型的HBV感染者，高水平HBsAg（HBsAgn1000IU/mL）与HCC的发生风险呈正相关[47,48]。

发病机制：

CHB的发病机制较为复杂，迄今尚未完全阐明。

大量硏究表明，HBV不直接杀伤肝细胞，其引起的免疫应答是肝细胞损伤及炎症发生的主要机制。

而炎症反复存在是CHB患者进展为肝硬化甚至HCC的重要因素。

固有免疫在HBV感染初期发挥作用，并诱导后续的特异性免疫应答。

慢性HBV感染者的非特异免疫应答受到损伤[49,50]。

HBV可通过自身HBeAg和HBx等多种蛋白成分，通过干扰Toll样受体（Toll-likereceptors,TLR）和维甲酸诱导基因（retinoicacidinduciblegene-1,RIG-1）两种抗病毒信号转导途径，来抑制非特异免疫应答的强度。

CHB患者常表现为髓样树突状细胞（mDC）、浆细胞样树突状细胞（pDC）在外周血中频数低，mDC存在成熟障碍,pDC产生IFNoSg能力明显降低，从而导致机体直接清除病毒和诱导HBV特异性T淋巴细胞功能产生的能力下降，不利于病毒清除。

HBV特异性免疫应答在HBV清除中起主要作用［51］。

主要组织相容性复合物（MHC）I类分子限制性的CD8+细胞毒性T淋巴细胞可诱导肝细胞凋亡，也可分泌IFNy,以非细胞裂解机制抑制其他肝细胞内HBV基因复制和表达［52］。

慢性感染时,HBV特异性T淋巴细胞易凋亡,寡克隆存在，分泌细胞因子功能和增殖能力显著降低,T淋巴细胞功能耗竭，HBV持续复制［53］。

五、实验室检查

（-）HBV血清学检测

HBV血清学标志物包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc-IgM。

HBsAg阳性表示HBV感染；抗-HBs为保护性抗体,其阳性表示对HBV有免疫力，见于乙型肝炎康复及接种乙型肝炎疫苗者；抗-HBc-IgM阳性多见于急性乙型肝炎及CHB急性发作;抗-HBc总抗体主要是IgG型抗体,只要感染过HBV,无论病毒是否被清除，此抗体多为阳性。

在HBeAg阳性的CHB患者中，基线抗-HBc定量对聚乙二醇干扰素（PegIFN）和NA治疗的效果有一定的预测价值［54,55］。

血清HBsAg定量检测可用于预测疾病进展、抗病毒疗效和预后［9,56,57］。

（-）HBVDNA、基因型和变异检测

1・HBVDNA定量检测:

主要用于判断慢性HBV感染的病毒复制水平，可用于抗病毒治疗适应证的选择及疗效的判断。

建议采用灵敏度和精确度高的实时定量聚合酶链反应（real-timequantitativePCR）检测。

2・HBV基因分型和耐药突变株检测：

常用的方法有：

①基因型特异性引物聚合酶链反应（PCR）法；②基因序列测定法；③线性探针反向杂交法。

（三）生物化学检查

I・血清ALT和AST:

血清ALT和AST水平一般可反映肝细胞损伤程度，最为常用。

2・血清胆红素：

血清胆红素水平与胆汁代谢、排泄程度有关，胆红素升高主要原因为肝细胞损害、肝内外胆道阻塞和溶血。

肝功能衰竭患者血清胆红素可呈进行性升高，每天上升"xULN,且有出现胆红素升高与ALT和AST下降的"胆酶分离"现象。

3・血清白蛋白和球蛋白：

反映肝脏合成功能,CHB、肝硬化和肝功能衰竭患者可有血清白蛋白下降。

4•凝血酶原时间（PT）及凝血酶原活动度（PTA）:

PT是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标，常用国际标准化比值（INR）表示，对判断疾病进展及预后有较大价值。

5・Y■谷氨酰转肽酶（GGT）:

正常人血清中GGT主要来自肝脏。

此酶在急性肝炎、慢性活动性肝炎及肝硬化失代偿时仅轻中度升高。

各种原因导致的肝内外胆汁淤积时可以显著升高。

6・血清碱性磷酸酶（ALP）:

ALP经肝胆系统进行排泄。

所以当ALP产生过多或排泄受阻时，均可使血中ALP发生变化。

临床上常借助ALP的动态观察来判断病情发展、预后和临床疗效。

7・总胆汁酸（TBA）:

健康人的周围血液中血清胆汁酸含量极低，当肝细胞损害或肝内、外胆管阻塞时，胆汁酸代谢就会出现异常，TBA就会升高。

8・胆碱酯酶：

可反映肝脏合成功能，对了解肝脏应急功能和贮备功能有参考价值。

9・甲胎蛋白（AFP）:

血清AFP及其异质体是诊断HCC的重要指标。

应注意AFP升高的幅度、动态变化及其与ALT和AST的消长关系，并结合临床表现和肝脏影像学检查结果进行综合分