仪器管理部分确认校验维护第九章.docx
《仪器管理部分确认校验维护第九章.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《仪器管理部分确认校验维护第九章.docx（60页珍藏版）》请在冰点文库上搜索。
仪器管理部分确认校验维护第九章
9实验室设备和分析仪器的管理
【背景介绍】
稳定的分析仪器、实验设备是获得准确可靠实验数据的基础。
近年来，自动化程度高，构造复杂的分析仪器的应用日益增加，实验设备及仪器的管理在实验室管理系统越来越重要。
本章主要介绍了检验仪器的确认，校验，维护及相关文件的编写。
【法规要求】
2010版GMP正文：
第九十三条应确保生产和检验使用的关键衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器经过校准，所得出的数据准确可靠。
第九十四条应按照操作规程和校准计划定期对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器进行校准和检查，并保存相关记录。
应特别注意校准的量程范围涵盖实际生产和检验的使用范围。
第九十五条应使用标准计量器具进行校准，且所用标准计量器具有可以溯源到国际或国家标准器具的计量合格证明。
校准记录应标明所用标准计量器具的名称、编号、校准有效期和计量合格证明编号，确保记录的可追溯性。
第九十六条衡器、量具、仪表、记录和控制的设备以及仪器应有明显的标识，标明其校准有效期。
第九十七条超出校准合格标准的衡器、量具、仪表、记录和控制的设备以及仪器不得使用。
第二百二十八条质量控制实验室应有仪器校准和设备维护的操作规程及记录
第七章确认与验证
第一百四十六条：
企业应确定需要进行的确认或验证，以证明有关操作的关键要素能得到有效控制。
确认或验证的范围和程度应经过风险评估来确定。
第一百四十七条：
企业的厂房、设施、设备和检验仪器应经过确认或验证，应采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。
第一百五十二条：
确认和验证不应视为一次性的行为，首次确认和验证后应根据产品质量回顾分析情况进行再验证。
关键的生产工艺和操作规程应定期进行再验证，确保其能够达到预期效果。
第一百五十四条：
企业在验证主计划或其他相关文件中作出相应规定，确保厂房、设施设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法等保持持续的验证状态。
第一百五十五条：
应根据验证对象制定验证方案，经过审核、批准。
并经过审核、批准。
验证方案应明确实施验证的职责。
第一百五十六条：
验证应按照预先确定和批准的方案实施；验证工作完成后，应写出验证报告，并经审核、批准。
验证结果和结论（包括评价和建议）应有记录并存档。
下表中列出了美国和欧盟指南中涉及实验室分析仪器和实验设备确认的相关指南
机构或组织
文件名称
美国食品药品监督管理局（FDA）
GuidetoInspectionofPharmaceuticalQualityControlLabs药物质控实验室检查指南
GuidetoInspectionofMicrobiologicalPharmaceuticalQualityControlLabs
微生物药物质控实验室检查指南
世界卫生组织（WHO）
WHOExpertCommitteeonSpecificationsforPharmaceuticalPreparationsReport40
WHO药品生产专家委员会报告40
欧洲药品管理局（EMEA）
ECGMPAnnex11ComputerizedSystems
欧盟GMP附录11计算机化系统
Annex15totheEUGuideto
GoodManufacturingPractice,QualificationandValidation
欧盟GMP指南附录15，确认和验证
药品检查合作组织（PIC/S）
PI023-2
AideMemoireonInspectionofQualityControlLaboratoriesQC实验室检查备忘录
美国药典（USP）
Chapter1058
AnalyticalInstrumentQualification
分析仪器的验证
9.1应用范围
实验设备和分析仪器的管理适用于质量控制实验室（QC）和中间过程控制实验室（IPC）。
9.2分析仪器的确认
现代制药工业的实验室有很多种类的仪器设备，包括从简单的熔点仪到程序化高的高效液相色谱仪，近红外分析仪等。
用户可以根据仪器的复杂程度和使用需求，将仪器分为不同的类别，进行仪器设备的管理。
目前国内还没有实验室仪器设备分类的标准，参考美国药典第1058章>分析仪器的确认<，根据所需的确认级别，可以分为以下3类：
Ａ类，不具备测量功能，或者通常只需要校准，供应商的技术标准可以作为用户需求。
例如：
磁力搅拌器，离心机，摇床等。
Ｂ类：
此类仪器具有测量功能，并且仪器控制的控物理参数（如温度，压力或流速等）需要校准，用户需求一般与供应商的功能标准和操作限度相同。
例如：
熔点仪，分析天平，ＰＨ计，折射仪，滴定仪，干燥箱等。
此类仪器或设备通常需要进行安装确认和运行确认，并制定相关操作、校验及维护的标准规程。
Ｃ类：
此类仪器通常包括仪器硬件和其控制系统（固件或软件），用户需要对仪器的功能要求，操作参数要求，系统配置要求等详细描述。
例如：
溶出仪，紫外分光光度计，高效液相色谱仪，气相色谱仪，恒温恒湿箱，近红外分析仪，红外光谱仪，等等。
此类仪器和设备需要安装确认，运行确认和专门的性能确认，并制定相关操作、校验和维护的标准规程。
需要指出的是仪器类别的划分及其适应的确认、校验及维护的程度应由实验室根据仪器的使用需求确定，可以将分类的原则在仪器管理的标准程序中描述。
根据仪器的使用需求不同，不同实验室的仪器分类也可能不同。
9.2.1验证总计划
分析仪器确认和验证与其他确认活动一样，应按照公司确认或验证总计划进行管理和实施。
确认或验证总计划全面介绍了公司确认的方针策略，组织实施，以及确认活动的范围包括厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程，分析方法，计算机系统等；再确认、变更控制的要求，计划和时间安排也是确认或验证总计划的重要内容。
根据不同公司确认管理的要求，分析仪器确认可以作为公司确认或验证总计划的一部分，也可以制定单独的确认或验证总计划。
确认总计划的制定可参见公用系统指南确认和验证章节。
9.2.2确认方案
在确认实施前，应由确认负责人编写方案。
确认方案要对确认各个阶段（设计确认，安装确认，运行确认和性能确认）的要求进行规定，对于比较复杂的仪器设备，每个阶段可以准备单独的确认方案；对于相对简单的仪器，所有阶段可以包含在同一个方案中。
在确认方案中，应对仪器的使用目的，主要功能，关键构造进行描述，详细定义需要确认的项目、测试程序和接受标准，通常确认方案要包括以下内容
●确认目的
●
●确认过程的职责
●
●仪器介绍，包括仪器的生产商，型号，序列号，操作系统，关键构造和主要功能的描述
●
●设计确认的程序和接受标准
●
●安装确认的程序和接受标准
●
●运行确认的程序和接受标准
●
●性能确认的程序和接受标准
●
●仪器的校准要求
●
●确认过程中的培训，包括使用，校准和维护的培训
●
●相关SOP的制定，包括仪器操作，校准和维护标准操作规程
●
●确认过程中偏差的处理
●
●确认报告的编写
●
如果确认方案是由仪器供应商提供，在确认实施前，确认方案应由确认负责人和质量部门审核批准，以确认符合本公司确认的要求才能使用。
如不符合，应和供应商进行沟通并修改或增加确认项目或要求。
9.2.3确认实施
确认活动要依照已批准的确认方案实施，所有确认活动应进行实时记录。
实施过程中如果出现偏差，应对其进行及时调查和评估。
A.仪器选型
仪器的选型要根据用户需求标准（URS）的要求确认仪器的设计规格，包括仪器的功能，配置，操作参数的范围是否满足使用要求，以及对仪器供应商提供确认，维护，培训资质能力的确认。
仪器的选型主要有以下活动和文件：
●检查仪器的设计，包括仪器的主要配置，功能原理，参数范围，操作系统，安装、使用环境以及与其他系统的连接等
●
●如需要，检查仪器及其配件的材质证明，如溶出杯的材质
●
●确认供应商的资质能力。
如需要，可对供应商进行审计，形成审计文件
●
●主要配件列表
●
●P&ID图
●
实验室仪器大部分为市售的非订制仪器（commercialoff-the-shelf），此类仪器已经由制造商在出厂前完成设计和生产，对于实验室用户不必再进行单独的设计确认（DesignQualification），但仪器确认负责人和使用者应检查和评估供应商提供的设计确认文件或规格标准是否满足要求。
并应确认供应商有能力提供仪器安装，确认，维护以及培训的要求。
B.安装确认IQ（InstallationQualification）
安装确认是提供文件性的证明，确认仪器是按照规定的要求安装的，并且安装环境满足运行要求。
并且检查仪器及其配件是否与订单一致，使用手册、出厂证明是否齐全。
安装确认主要包括以下内容和文件：
●交付物检查，检查仪器的型号与订单一致，仪器配件，软件，操作手册齐备，没有遗漏和破损。
●
●检查并记录仪器的相关信息，型号，序列号，操作系统的种类和版本号，以及安装房间号等。
通常使用表格或安装图。
●
●检查并记录安装环境及相关动力系统是否满足规定的要求，包括环境的温湿度，电力系统，压缩空气等。
例如对于天平，溶出仪检查安装实验台的水平度是必须的。
●
●仪器的安装，包括硬件和软件的安装。
通常由供应商和实验室确认人员共同完成。
按照确认方案的要求，安装并记录仪器安装过程。
确保仪器主体，测量仪表，传感器，管路，电源电缆等被正确连接，需要时应对关键部件和管路进行标识。
对于需要计算机软件控制的仪器，安装前要确认计算机的配置满足控制软件的要求。
。
●
●网络和数据存储:
一些仪器需要连接网络或者数据存储器，比如HPLC，应按要求连接，并检查其功能。
●
C.运行确认OQ（OperationQualification）
在仪器安装确认完成后，测试仪器的功能能否满足设计要求和用户需求的过程。
测试的种类和范围依赖于仪器的复杂性和功能性。
如需要，仪器所采用的操作系统的功能也在此阶段进行测试.运行确认的草案应包含测试项目，详细地测试过程，使用的标准仪器或标准品等，以及接受标准。
每个测试结果应被清晰的记录，并由专人复核。
主要测试内容和文件要求如下：
●校验：
关键仪表、传感器应在运行确认前或在运行确认中进行校验。
校验范围应满足用户使用的范围。
如HPLC的流速，若实际使用范围是0.5-3.0ml/min，则校验范围应至少涵盖0.5-3.0ml/min。
●
●仪器功能测试：
用户需求中所有规定的功能都应该被测试，特别是对于质量控制和安全有关键影响的功能是非常重要的。
应根据用户需求的操作范围，对操作参数的范围进行试确认，而不能仅仅对典型的情况进行测试。
如果可以，应进行挑战性试验。
●
●报警测试，如冰箱温度超出要求，恒温恒湿箱的温湿度超出规定范围。
●
●如果操作系统有登录权限的设定功能，应进行测试。
不同级别的权限如管理员、使用者应在使用SOP中进行规定。
●
●数据的保存、备份和存档----基于对操作系统和数据处理系统的需要，数据的处理如安全性，存储，备份，恢复,审计追踪等应按照规定的程序进行测试。
●
●培训，应由供应商对使用人员，维护人员进行培训。
●
●此外，如果适合，仪器的操作标准规程，校验和维护程序也应该在运行确认阶段制定。
●
D.性能确认PQ（PerformanceQualification）
性能确认的目的是确认仪器能够按照用户需求持续运行。
在安装确认和运行确认完成后，通过性能确认证明仪器的在正常操作环境中的适用性，主要活动包括：
性能测试：
根据用户的使用要求，设计一个或多个测试确认仪器满足预期的使用要求，如培养箱的性能确认，应根据用户要求的温度范围进行空载和最大负载实验。
系统适用性实验，或其他测试检查也可用于性能测试，如TOC可以依照药典进行系统试用性试验。
水分滴定仪可以进行重现性测试证明仪器的稳定性。
有些仪器的运行确认和性能确认可以在一个阶段进行并记录的，如HPLC的OQ/PQ测试,UV-Vis的OQ/PQ测试
在OQ/PQ中进行的测试，可以规定在仪器的操作或校验SOP中，在日常使用过程中定期执行，以检查和确认仪器持续始处于受控的状态，建立日常使用中的测试项目和频率是OQ/PQ的一部分。
测试项目和频率的设定应基于下列因素和必要的风险评估：
●法规要求
●
●测试功能的关键程度
●
●仪器供应商的推荐
●
●仪器的操作环境
●
●仪器本身的稳定性，或基于此类仪器的历史数据分析
●
9.2.4确认报告
所有测试项目完成后，应由确认人员根据确认记录起草仪器确认报告，用来总结确认活动，并确认确认方案中的所有项目是否完成，评估测试结果以及对仪器状态明确的阐述和结论。
确认报告主要包括以下内容：
●对确认结果的总结概述
●
●设计确认，安装确认，运行确认和性能确认的结果和记录
●
●确认支持性文件，如标准仪器或标准品的证书，供应商工程师的证书等文件应被附于确认报告。
●
●对确认过程中偏差的总结。
●
●确认结论。
清晰的阐述仪器是否满足使用要求。
●
●仪器的操作、校验和维护的SOP的制定作为确认活动的一部分，应在确认报告中予以描述并确保在仪器使用之前得到批准。
仪器操作程序，校验频率、项目及接受标准，维护内容和频率，以及人员的职责应在SOP中详细规定.
●
●性能测试项目，系统适用性试验的要求：
如果在确认过程中，一些测试项目需要在日常使用中定期检查，应在报告中描述。
通常可以统一在使用或校验SOP中规定。
使用、维护的培训情况，应有相应的培训记录
●
●仪器再确认的要求：
可以根据法规和使用要求，供应商的推荐或历史数据规定再确认的周期。
●
9.2.5系统适用性试验
系统适用性试验通常在仪器使用过程中进行，是证明仪器或系统在使用时满足预期使用要求的测试，逻辑上可以认为是仪器确认的持续。
美国药典中定义系统适用性试验是用来确认仪器或系统的性能能够满足既定标准，这些测试与样品测试一起进行，以确保仪器或系统的性能在使用时是被接受的。
系统适用性试验是液相和气相色谱法必须的组成部分。
是用来证明色谱系统在使用时满足预期的实验要求，是对仪器性能，分析操作，色谱柱条件及被测试样品的综合评价。
主要评价指标包括:
分离度（R），系统精密度（RSD），托尾因子（T）等。
评价指标的标准通常来自方法确认的规定，所以这种系统适用性试验认为是基于实验方法的系统适用性试验，是实验方法的必要组成。
有些系统适用性试验的测试项目来源于仪器确认。
例如，水分滴定仪，可以用酒石酸钠二水物测量器准确性和精密性，如果测量结果满足要求，说明仪器满足日常使用的要求；PH计使用前需要进行标准液的校准。
TOC的系统适用性试验。
该试验的项目和标准通常来自于仪器确认的性能测试项目，可以被规定在仪器使用或校验的SOP中。
9.2.6实验室仪器控制系统和数据处理系统的确认
美国药典第1058章>分析仪器的确认<将实验室应用的软件分为3类：
固件；仪器控制，数据获取、处理的软件；独立软件。
●固件系统（firmware）
●
固件系统内置于系统的集成芯片中，仪器的操作通过集成芯片完成。
用户通常不能改变固件的设计和功能，只能进行简单的参数选择或设置，如果固件出现问题，仪器也不能正常操作。
因而，固件和仪器硬件是一体的，而不是独立于仪器的软件。
毫无疑问，当仪器进行确认时，其集成固件的功能已经被确认，所以不需要进行单独的固件确认。
如果可能，应在IQ过程记录固件的版本号。
当仪器固件的版本升级或改变时，应通过仪器的变更系统进行控制。
●仪器控制，数据获取、处理的软件
●
这类软件通常安装在与仪器连接的专用电脑上，比如HPLC的化学工作站，UV的操作软件等。
仪器的操作，数据的获取和处理都通过软件操作完成，只有很少的操作需要通过仪器硬件。
软件和仪器的功能是紧密配合，难以分开的，对产生可靠的分析数据都是至关重要的。
因而，对于系统整体的确认要比单独进行软件确认更有效。
用户在系统测试时，如果仪器操作和数据处理都是满足要求的，则证明软件的功能也是适合的。
但当有专门的要求，或软件重新安装或升级是，应进行软件的安装确认和运行确认。
在仪器初始确认时，仪器的供应商应提供软件设计和经过确认的证明。
安装软件的电脑和操作系统应满足软件的配置要求，应按照供应商的要求进行软件安装，安装后确认安装是否完全。
无论是软件和固件，根据仪器的功能和使用的需要，权限控制，数据的保存，备份，存档或审计追踪应该按照批准的方案在运行确认中进行确认。
●独立软件
●
独立的软件系统，例如LIMS，实验室色谱处理系统等的确认可参照质量系统指南计算机系统确认的规定执行。
9.2.7再确认
再确认通常分为定期再确认和基于仪器变更等引起的再确认。
●仪器变更等引起的再确认
●
当仪器有下列情况时，其确认状态受到影响应进行再确认，
¡经历重大维修，或更换关键部件
¡
¡仪器的安装地点需要变化，
¡
¡软件或硬件升级，
¡
¡由偏差，数据超出标准或数据趋势分析引起
¡
这类再确认的范围应建立在风险评估、变更控制和偏差文件的基础上，根据评估结果，重新进行安装确认，运行确认或性能确认。
仪器变更应该有记录，再确认应按照要求准备确认方案和报告。
●定期再确认
●
仪器定期再确认的目的是为了提供证明在仪器日常使用过程中，仪器本身或使用环境的变化（有意的或无意的）没有影响仪器的整体性能，确保分析数据的可靠性。
定期再确认通常重复初始确认过程中PQ的全部测试或部分测试。
再确认的时间间隔和测试内容应规定在确认报告或仪器的使用SOP中，制定时应考虑下列因素：
¡法规要求，
¡
¡仪器类型，
¡
¡供应商的建议，
¡
¡使用环境，
¡
¡日常的维护和校验的程度。
¡
一个很好的方法是，定期对实验室仪器进行确认状态的回顾评估，根据评估的结果，决定再确认的执行和范围。
回顾和评估应至少包括以下内容：
¡上次确认的方案和报告
¡
¡是否有新的法规要求
¡
¡仪器相关的技术文件是否齐备
¡
¡校验和维护是否按规定执行，历史记录和趋势回顾
¡
¡操作SOP是否被正确执行，使用日志的回顾
¡
¡仪器相关的偏差情况
¡
¡仪器变更控制，一系列微小变更的累积会产生关键性的影响
¡
【仪器确认的要点】
●用户需求说明（URS）
●
用户需求标准：
在购买仪器前，通常由仪器使用者起草用户需求标准，并由相关技术部门和质量部门审核批准。
用户需求标准的内容主要包括仪器的功能性要求，系统配置要求，以及供应商的服务要求等。
用户需求标准不但是选择仪器的标准，也将作为仪器确认的基础。
所以对于仪器功能描述，参数的使用范围要根据实际需求规定明确，以便在确认过程中测试，例如：
温度范围，流速范围等。
●风险分析（Riskanalysis）
●
风险分析已经被很多公司应用于确认过程。
作为确认活动的组成，风险评估可以被用来对仪器的功能或GMP风险进行分析，根据分析的结果，可以确定所需要的确认活动和相关文件。
如采用失效模式和效果分析（FMEA）工具,详细介绍请参见质量体系指南第六章。
●确认SOP
●
实验室应建立仪器确认的ＳＯＰ，对确认的流程，职责，文件的准备与批准，确认的实施，偏差处理，再确认作出规定。
可以是确认总则，也可以针对不同的仪器设定专用的ＳＯＰ，如天平确认，溶出仪确认，高效液相色谱仪确认。
对于确认方案，确认报告，用户需求，风险分析制定相应模板，规范确认人员的编写。
9.3实验室分析仪器的校准与维护
9.3.1定义
●校准（Calibration）
●
中国2010版GMP指南中的定义：
在规定条件下，为确定一个测量、记录、控制仪器或系统所指示的量值（尤指称量）或实物量具所代表的量值，与对应的由参照标准所重现的量值之间关系的一系列活动。
欧盟的GMP指南中的附录18中校准的定义：
校准是在适当的量程范围内，与一参比标准或可追溯标准比较产生的结果证明某一特定的仪器或装置产生的结果在规定的限度范围内的过程。
●维护可以分为预防性维护和非计划性维护（维修）：
●
预防性维护：
按照既定的程序，定期对实验设备或仪器的部件进行检查，清洗，修整，更换，确保仪器运行的可靠性，消除可能导致实验结果失败的系统性误差，降低仪器在使用中出现故障的可能。
非计划性维护（维修）：
是指仪器使用过程中发生故障，或校准不合格时，需要对其进行调整，维修或更换相关部件，使仪器功能满足使用要求。
●对于实验室分析仪器，一些性能测试，例如HPLC定性、定量的重现性，基线噪音、基线漂移的测试，UV-VIS波长、透射比准确度和重现性的测试，水分滴定仪的重现性测试等也可以包含在仪器校准和维护的范畴内。
●
9.3.1人员要求
A.资质
只有经过培训并授权的人才能进行仪器的操作、校准和维护，相关培训包括：
●国家或国际计量的相关规则及法规、专业知识和技能的培训
●
●公司内部标准规程的培训
●
●仪器供应商提供的培训
●
B.职责
实验室应指定相应的仪器负责人或校准小组，负责按计划安排仪器的校准和维护，确保校准和维护工作能够及时执行，使仪器始终处于良好的运行状态。
仪器的使用者应按照仪器的标准操作过程进行仪器分析，在使用前检查仪器是否在校准有效期内。
当仪器发生故障时，应及时通知仪器的负责人。
9.3.2仪器校准的分类
分析仪器的校准可以分为内部校准和外部校准：
内部校准是指由公司内部人员进行的校准活动，通常由具有资质的工程人员或实验室校准人员按照公司的标准操作规程执行，并填写相关校准记录或报告。
外部校准是由具有校准资质的外部机构进行的校准，外部机构如国家权威机构：
中国计量研究院，各省市计量院；国外校准机构：
瑞士SGS校准机构，德国DKD和PTB校准机构；或有资质的仪器生产商的实验室等。
外部校准要提供有校准结果和有可追溯性的证书。
它包括了：
国家强制检定、参比仪器的校准以及由外部权威机构人员执行的其他校准等。
如有必要，外部校准结果需要由公司校准负责人评估确认后，方可放行使用。
9.3.3校准与维护的实施指导
实验室应建立总的仪器校准标准规程，规定校准的基本原则，主要内容如下：
●校准的分类，
●
●校准计划表或仪器校准目录的更新，
●
●校准文件的要求，
●
●标准仪器或标准品的来源和管理，
●
●校准结果的评估，
●
●校准失败的处理，
●
●仪器的校准标识，
●
●人员职责
●
对于一些简单，不需要专门的操作规程的仪器，比如温度计，卡尺，砝码等，其校准周期和接受标准也可以描述在此规程中。
对于配置复杂的仪器，应该建立专门的校准标准操作规程，比如高效液相色谱仪，分析天平，溶出仪等。
规程应对校准的项目，校准方法，可接受标准，标准仪器或标准品，校准周期进行详细的规定。
A.校准的周期，校准项目和可接受标准的制定
对于国家强制校准的设备、仪器、仪表，应由国家执行部门根据国家计量检定规程进行校准。
对于非国家强制校准的项目，校准周期和可接受标准应
升级会员 