放射增敏机制的研究进展.docx

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放射增敏机制的研究进展

放射增敏机制的研究进展

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【关键词】放射增敏肿瘤

目前约有70%的肿瘤需要进行放射治疗，但大多数肿瘤都存在一定的放射抗拒性，即便在精确放疗占主导地位的今天，临床上放疗野内复发的情况依旧存在。

因此放射增敏剂成为了近年来的研究热点，而放射增敏机制的研究因其能为增敏剂的临床应用和新药的研制和开发提供理论依据而备受关注。

现将放射增敏机制的相关研究进展综述如下。

　　1通过增加射线对肿瘤细胞的原发性损伤发挥增敏作用

　　电离辐射可引起DNA蛋白质交联、DNA单链断裂（SSB）、DNA双链断裂（DSB）、碱基的破坏或脱落等损伤。

其中DSB是最重要的致死性损伤。

增加靶细胞受到电离辐射引起的原发性损伤，OwenTaverna［1］等发现5碘2脱氧尿苷酸（Idurd）与DNA结合抑制DNA碱基切除修复，诱导DNA单链断裂，同时增加DNA双链断裂［2］。

有研究显示通过对组织照射后双链断裂修复的检测来预测放射敏感性［3］。

1963年Adams提出的“亲电子理论”，认为硝基咪唑类化合物使受放射损伤的靶分子自由基因不能重新获得电子而影响修复，随后，具有高电子亲和力的乏氧细胞增敏剂成为研究热点，经过化学结构改造后的第2代亲电子增敏剂有依他硝唑（etanidazole，ETA）［4，5］，沙纳唑（san～ole，AK2123）［6］及尼莫唑［7］，其中沙纳唑在不增加正常组织毒性的情况下明显提高Ⅲ期宫颈癌的放射敏感性［8］。

尼莫唑与连续高选择性放疗联合治疗头颈部肿瘤，不增加正常组织的急性放射反应，获得较好的临床近期疗效［9］。

20世纪90年代国产硝基咪唑类新药-甘氨双唑钠在国内的大量临床研究被证实对鼻咽癌等多种实体肿瘤乏氧细胞有明显的放射增敏作用［10］。

　　2通过减弱肿瘤细胞放射后亚致死性损伤与潜在致死性损伤修复能力发挥增敏作用

　　DNA损伤的修复途径有：

（1）错配修复，主要是修复复制过程中产生的错误；

（2）碱基切除修复，主要是修复一些自发和x射线、紫外线（uV）及烷化剂引起的碱基损伤；（3）核酸切除修复，主要作用是识别和修复紫外线导致的DNA损伤；（4）甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶（MGMT），可直接将DNA上的甲基去除；（5）双链断裂修复，修复如电离辐射等因素引起的DNA损伤。

放射增敏的修复抑制与细胞损伤的修复同步发生，通过抑制亚致死性及潜在致死性损伤修复，进而增加致死性损伤。

文献报道，最明显的放射损伤修复在受照射后的4h～6h以内进行，进一步修复则依赖于受照细胞类型［11］。

细胞对射线敏感性高一般是由于DSB修复障碍所致，但仍有部分细胞对射线敏感是由于SSB修复缺陷。

电离辐射可引起DNA单或双链断裂及碱基、糖或交联等多种类型的损伤，在适当条件下，细胞又可将受损DNA进行断链重接、切除或重组等多种类型的修复，使之恢复生理功能。

Ku蛋白是Ku70与Ku80异源二聚体，在DSB修复中起重要作用。

将反义Ku70或Ku80导人人非小细胞肺癌细胞株，能明显抑制DSB修复，使肺癌细胞对辐射呈高敏感状态［12］。

拓扑替康和伊立替康等DNA拓扑异构酶-Ⅰ因其能够抑制潜在性致死性损伤的修复，而成为放射增敏剂的研究热点，由于其增敏机制与细胞株的拓扑异构酶Ⅰ的含量以及变化有关，所以其增敏作用具有时间序列依赖性﹑细胞周期特异性及细胞株特异性［13］。

　　3通过影响细胞周期发挥增敏作用

　　3.1增敏剂将细胞阻滞在放射敏感性最高的时期目前的研究认为，肿瘤细胞对于电离辐射的反应依赖于在细胞周期中所处的位置，G0期有一定抵抗性，G1／S边界及G2，M期敏感性最高，而s期尤其是晚s期最低。

产生上述细胞周期放射敏感性差异的原因尚不完全清楚，增敏剂的作用就是将细胞阻滞在放射敏感性最高的时期。

临床前研究表明，紫杉醇能引起肿瘤细胞有G2/M期阻滞，并具有放射增敏作用［14，15］。

另有报道显示阿霉素和紫杉醇均能增加多发性骨髓瘤的放射免疫治疗和外照射的疗效，其机制也是通过引起G2/M期阻滞［16］。

近来ChangJT等发现在运用RNA小分子质粒沉寂gp96orGDF15基因后，鼻咽癌细胞株NPC076和NPCBM1的G2/M期细胞比例增加，放射敏感性随之提高［17］。

　　3.2增敏剂解除DNA复制前周期或分裂前周期的阻滞放射引起的肿瘤细胞DNA损伤常导致细胞周期阻滞。

当放射引起的DNA损伤通过多种途径将信号传递给p53基因，引起p53蛋白增高，并进一步启动p21基因转录，p21蛋白cyclinD．CDK4／5、cyclinE．CDK2、cyclinA．CDK2等复合物结合，抑制CDK激活，防止受损的DNA进入s期复制，从而引起G1期阻滞［18］。

p53基因突变的细胞在DNA受损时因不能启动G1期检测点，因而表现为G2期阻滞，WiDr，C33A，C4I，CHO等p53突变或缺失的细胞被化学药物或放射线处理后，仅表现为G2期阻滞［19，20］，G2期阻滞的长短与照射后残留的未被修复的DNA损伤程度成正比［20，21］。

在所有的肿瘤细胞中，50％以上有p53基因功能缺失［22］，对于这些肿瘤细胞，去除G2期阻滞，使大部分含DNA损伤的细胞在DNA未得到修复的情况下进入细胞分裂期，会导致细胞的增殖性死亡增加，理论上能够提高放射的敏感性。

目前已有研究证明，通过各种方式解除上述放射后出现的G2（或G1）期阻滞，使受损的DNA通过G1期进入S期复制，或通过G2期进入M期分裂，使肿瘤细胞出现异常复制和分裂而死亡，即可达到放射增敏的目的。

目前，国内外已有研究报道：

咖啡因类如咖啡因或己酮可可碱等去除细胞周期阻滞的药物具有放射增敏作用［23，24］。

　　4通过促进肿瘤细胞调亡发挥增敏作用

　　细胞凋亡的分子机理还不很清楚，有研究发现野生型p53基因在放射诱导凋亡高发生率的肿瘤或正常细胞中表达［25］，DaiY等发现IAP（调往抑制蛋白）在雄激素非依赖性前列腺癌细胞内高表达，而IAP抑制剂能够逆转其调亡抑制，从而提高放射敏感性［26］。

有研究发现应用反义寡聚脱氧核苷酸抑制ATM过度表达可提高放射敏感性，而提高凋亡率即是其机制之一［27］。

　　5通过影响信号传导通路提高敏感性

　　放射损伤虽然是通过细胞核内DNA的损伤实现的，但是同时也和细胞质信号传导有关，ZauggK等人发现蛋白激酶C的特异性抑制剂PKC412可提高P53缺陷性人结肠腺癌细胞及鼠纤维肉瘤细胞（包括p53野生型和缺陷型）的放射敏感性，但是p53功能状态差异会导致了增敏机制的不同，PKC412对p53野生型细胞的增敏是通过诱导凋亡实现的，对p53缺陷型细胞的增敏是通过引起G2期阻滞实现的［28］。

分子靶向抗肿瘤Iressa（Gefitinib，ZD1839）是高特异性的表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶的抑制剂。

具有抑制肿瘤增殖的作用，同时还是一种较为理想的放射增敏剂。

EpperlyMW等研究了EGFR拮抗剂Iressa（易瑞沙）联合锰超氧化物歧化酶质粒脂质体转基因的放射增敏效应，发现易瑞沙增敏作用明显［29］。

　　6自由基的分子靶点

　　射线作用于生物体引起水的电离产生的自由基的间接作用是其主要生物效应。

自由基是不成对的电子，化学活性强，对DNA有很强的破坏作用。

超氧化物歧化酶（superoxidedismutase，SOD）具有很强的清除氧自由基的作用．特别是MnSOD可与其他抗氧化酶结合促进细胞损伤的修复。

将MnSODASON导人人乳腺癌MCF7细胞株后，可下调辐射诱导的适应性反应所致的cmyc、p21等癌基因的表达水平，并增加细胞的放射敏感性［30］。

　　7展望

　　随着2l世纪分子生物学的迅猛发展，将会有更多新的放射增敏机制被揭示出来。

放射治疗肿瘤领域使用越来越多的分子靶向药物与放射结合，通过信号传导、细胞周期调控、癌基因转化因子、凋亡、血管生成因子等多种途径显示放射增敏效应，提高放疗疗效。

基因治疗与放疗的联合也是目前研究的热点，自杀基因治疗是将基因导人细胞，将惰性的前体药物转变为对细胞有毒性的制剂，其中胸苷激酶基因是此类典型，可对凋亡相关的存活素等基因干涉起到放射增敏作用。

近3年来美国FDA批准的多个靶向药物均在进行放射增敏实验，并有相关报道。

国内惟一的靶向药物恩度也已批准上市，目前刚刚开始放射增敏的基础实验研究。

表皮生长因子抑制剂C225联合放疗治疗局部晚期头颈部肿瘤的Ⅲ期临床研究结果显示提高了患者的无疾病进展生存期和总生存率。

传统的中医中药也有众多药物应用于放射增敏领域，但是取得国际公认的低毒有效的增敏剂的地位需要经过循证医学的评估与验证，仍有大量的工作需要完成。

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