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药物在给药前混合，出现外观异常如发生浑浊、沉淀、产生气体、变色等，较易被发现。
如酸性药物盐酸氯丙嗪注射液同碱性药物异戊巴比妥钠注射液混合，可造成两者或两者之一的沉淀。
肝素与阿米卡星、胺碘酮、红霉素、吗啡、异丙嗪在注射器内混合时，5～10min内可出现沉淀。
在输液过程中，当阿奇霉素组液体静脉滴注后，接利福霉素组液体时，输液器茂菲氏滴管中可见橘黄色混浊。
而有些药物混合后出现配伍变化，但外观异常变化不明显，就很容易被忽略。
如青霉素在pH6～6.5时最稳定，加入茶碱后pH值升高，可以加剧青霉素的分解；
在手术麻醉过程中，将肌松药氯琥珀胆碱与硫喷妥钠混合使用就容易使氯琥珀胆碱分解失效。
另外，化学反应产生的成分有些对机体是有害的，如青霉素溶解后久置不用，产生的分解产物是青霉素过敏的主要原因之一；
氨基糖苷类抗生素与羧苄西林混合于静脉滴注液中，可因氨基糖苷类抗生素的氨基与羧苄西林的β-内酰胺环之间发生化学性相互作用而灭活。
在药物混合过程中，浓度、混合顺序、接触时间、pH值等都可影响药物相互作用。
如维生素C注射液在pH值＞6以上易被氧化，与碱性的氨茶碱、谷氨酸钠等注射液合用易被氧化。
临床上药物溶解于生理盐水或5%葡萄糖溶液进行静脉滴住是一种常规给药方案，若输液中加入的药物种类过多，使液体成分复杂化，形成药物相互作用的机会也更多。
以高渗葡萄糖注射液稀释20%磺胺嘧啶钠静滴治疗流行性脑膜炎，溶解度下降，析出结晶可造成血管栓塞死亡。
在药物剂型生产过程中，有些赋形剂可与药物发生作用，影响药物的疗效，如60年代曾有服用苯妥英钠片的病人出现精神障碍、共济失调等精神神经症状，后来发现此现象是由于生产过程中赋形剂由CaCO3改为乳糖引起的，以前用CaCO3作赋形剂，能与苯妥英钠形成不溶性钙盐，减少苯妥英钠吸收，改用乳糖后，乳糖与苯妥英钠不发生作用，但生产过程中苯妥英钠的投料没变，造成苯妥英钠吸收增加，出现中毒现象。
在四环素片剂的用药中曾有赋形剂从乳糖改为CaCO3后引起药物失效的报道，这是由于四环素与赋形剂CaCO3发生结合，减少了有效的药物量。
为了减少给药前药物相互作用的发生，在配伍过程中应先加入高浓度药物后加低浓度药物，先加无色药物以便观察是否有可见的物理化学现象，在机体允许的情况下，以减少药物之间的反应时间。
第二节药动学相互作用
药动学方面的相互作用主要指一种药物的体内吸收、分布、代谢和排泄受到其他药物的影响而发生改变，造成药物在其作用靶位的浓度和持续时间发生变化，从而影响该药起效时间、药物效应强度和药效持续时间等。
在药动学过程中均可发生药物相互作用（图1）
图1药物体内过程主要路径示意图（★可能产生药物相互作用的部位）
一、影响吸收的药物相互作用
吸收是指药物从给药部位进入血液循环的过程，是发挥药效的重要前提。
由于口服给药是最常用的给药方式，我们以口服给药为例，来讨论药物吸收过程中的相互作用。
影响口服给药相互作用的主要因素如下。
1.胃肠运动
胃排空速率的改变通常仅影响药物吸收的速率，而不影响吸收程度。
但对于口服需要快速起效的药物（如口服镇痛剂），则胃排空速度的影响比较重要。
对乙酰氨基酚（扑热息痛，醋氨酚，paracetamol）常被用来进行药物吸收研究。
因为它是一个弱酸药，在胃液和肠液中均大部分以非解离型存在，其在人体的吸收速率直接与胃排空速度成正比。
许多药物可减慢胃排空，如抗酸药、抗胆碱药和镇静催眠药等，从而可导致目标药起效延迟。
例如具有抗胆碱作用的药物丙胺太林（普鲁本辛，propantheline）与对乙酰氨基酚合用时，因其能延缓胃的排空，故可使对乙酰氨基酚达峰时间延迟，峰浓度降低。
静脉注射普鲁本辛30min后，6名患者胃排空50%的时间由（2士9）min延长到（152士38）min，血中对乙酰氨基酚的平均峰浓度由26.34mg·
L-1下降到（17.5士5）mg·
L-1，达到峰值的平均时间由（70士10）min延长到（160士13）min。
（图2）同理，阿托品延缓利多卡因的吸收；
地昔帕明（去甲丙咪嗪，desipramine）有抗胆碱作用，延缓保泰松的吸收，使药峰浓度出现延迟。
图2丙胺太林减少对乙酰氨基酚的吸收
注：
6名患者口服对乙酰氨基酚1.5g，静脉注射丙胺太林30mg（虚线），对乙酰氨基酚血药浓度明显低于单用时（实线）（引自Nimmo,etal.1973）
另外一些促进胃肠蠕动的药物，如甲氧氯普胺（胃复安，灭吐灵metoclopramid）、西沙必利（cispride），可促进胃排空，使胃中其他药物迅速进入肠道，使其在肠道的吸收提前，从而改变其作用的起始时间、达峰时间和作用的强度。
但加快肠蠕动的药物，会使溶解度低和本来难以吸收的目标药（如肠衣片、灰黄霉素）在肠道内停留的时间缩短，来不及充分吸收即随粪便排出。
相反，抑制肠蠕动的药物则促进其他药物的吸收。
例如，地高辛缓释制剂在肠道溶解少而慢，当与抑制肠蠕动的药物丙胺太林合用时，其吸收量增加；
PPI+胃动力药（如多潘立酮）联合治疗GERD，胃动力药可加速胃肠蠕动，使PPl在胃内停留时间缩短而减少吸收，同时抑酸剂会降低胃动力药的生物利用度，如必须合用，两药至少应间隔1h。
2.胃肠道的PH值
胃肠道的PH值可通过影响药物的解离度和溶解度进而影响它们的吸收。
当合并用药时，如一种药物对胃肠道的PH值发生影响时，会影响另一药物的吸收。
因此，改变胃肠道PH值的药物，能影响目标药的解离度进而影响其吸收。
如抗酸药可延缓弱酸类药物（如水杨酸类、呋喃妥因、磺胺类、巴比妥等）的吸收，这是因为抗酸药提高了胃肠道的PH，使弱酸类药物在碱性环境中解离度提高所致。
一些药物的溶解度因受胃肠道的PH的影响而导致其吸收的改变。
如酮康唑口服后需要在胃内的酸性环境下充分溶解，进而在小肠中吸收，因而不易与抗酸药、抗胆碱药、H2受体阻断药或质子泵抑制药（如奥美拉唑）等合用。
3.形成络合物或复合物
有些药物使用后，在胃肠道液中相互作用而形成络合物或复合物等而影响吸收。
最常见的是与一些金属阳离子的络合作用。
（1）四环素类药物与阳离子的络合作用例如四环素类与高价金属离子（Fe2十、Al3十、Ca2十、Mg2+、Zn2+、Bi3十等）药物合用时，可在胃肠道液中形成难溶性络合物，以致使四环素类的吸收量显著降低。
因此，四环素类药物不要与铁剂或含钙、镁、铝离子的抗酸药合用，以免降低这类药物的治疗效力。
（2）喹诺酮类与阳离子的络合作用新一代喹诺酮类抗菌药与Fe2十、Al3十、Ca2十、Mg2+、Zn2+等金属离子具有相互作用。
喹诺酮类的基本结构是C1位上含氮的4-氧代-3-羧酸。
抗菌活性所需的4-氧代-3-羧酸的一部分也被认为是与多种阳离子发生络合作用的部位，其在与含阳离子的药物合并应用时，常发生络合作用，形成络各复合物，影响其吸收，降低其生物利用度。
①喹诺酮类与镁和铝相互作用
与抗酸药（如氢氧化镁600mg和氢氧化铝）合用时，由于与Mg2+、Al3十发生络合形成复合物明显能减少喹诺酮类的吸收。
曾对10名健康志愿者在禁食或服用maalox10片（每片含氢氧化镁600mg和氢氧化铝900mg）后24h，给予单剂量环丙沙星（ciprofloxacin）500mg，结果抗酸剂导致Cmax显著下降（p＜0.001，尿中排出的原形药平均从24%减少至2%。
②喹诺酮类与钙相互作用
喹诺酮类与含Ca2十的药物（碳酸钙）使用时，常降低其吸收程度。
如牛黄解毒片能降低诺氟沙星的生物利用度，从而降低其疗效。
牛黄解毒片由牛黄、大黄、黄柏、黄芩、连翘等配伍而成，内含硫酸钙，与诺氟沙星同服，钙离子与诺氟沙星可形成诺氟沙星-钙络合物，溶解度下降，肠道难以吸收，降低疗效。
两者不宜同服，必要时可间隔2～3h后分服。
如服用环丙沙星前5min给予碳酸钙，可使相对生物利用度下降43%；
长期服用钙制剂可引起AUC和Cmax.的明显降低（P<
0.01）。
若在服用环丙沙星前2h给予单剂量碳酸钙，生物利用度则不发生变化。
因此，应避免同时服用钙制剂和环丙沙星。
③喹诺酮类与铁和锌相互作用
铁和锌均能明显降低喹诺酮的生物利用度。
同时口服含锌的多种维生素时，环丙沙星的AUC明显下降，生物利用度平均降低24%。
同时服用硫酸亚铁和环丙沙星、氧氟沙星，后两者的生物利用度均明显降低。
（3）其他药物的结合作用
阴离子交换树脂考来烯胺（消胆胺，降脂树脂1号．colestyramine）和考来替泊（colestipol）为碱性药物，是苯乙烯和二乙烯基苯的共聚物。
亲水而不溶于水。
二者作为抗高血脂症药，与胆汁酸结合后使胆汁酸重吸收入肝脏的量减少，防止其肝肠再循环，减少胆酸的再利用，可使胆汁酸的排出增加10倍以上。
胆汁酸结合的树脂通过降低外源性胆固醇吸收和增加肝内源性胆固醇代谢，降低LDL水平，降低胆固醇水平。
值得注意的是，甲状腺功能低下（粘液性水肿）的患者虽伴有血胆固醇增高，但在使用甲状腺素的同时不宜采用考来烯胺降低胆固醇，这是因为甲状腺素易与考来烯胺结合而减少前者的吸收，降低治疗效果。
考来烯胺和考来替泊还能与胃肠道中其他药物特别是酸性药物（如普萘洛尔、地高辛、华法林、三环类抗抑郁药、环孢素等）结合成难溶性复合物，引起这些药物吸收的减少。
如口服考来烯胺后，在肠腔中与洋地黄毒苷发生多价络合，而中断洋地黄毒苷的肝一肠循环，增加洋地黄毒苷的经肠排泄，减少了后者的吸收，亦有助于强心昔中毒的治疗。
4.食物的影响
食物可减少药物的吸收，一般情况下食物只延缓药物的吸收，不影响药物吸收的量。
有的药物空腹服药的血药浓度高于进食后服药，有的药物则在进食情况下吸收增加，如利尿药螺内酯（spironolactone）与普通早餐同时服用，其吸收明显高于空腹服药。
食物中的脂肪含量对某些脂溶性药物的吸收有明显的影响。
如高脂肪食物明显增加灰黄霉素的吸收量。
5.肠道环境的影响
当合并用药时，常因影响胃肠道粘膜内外的酶系统、对消化道的毒性作用或对肠道菌群的影响，而使药物的吸收发生相应的改变。
一些细胞毒类抗肿瘤药物和非甾体类药物，甲氨蝶呤、环磷酰胺、长春碱、博来霉素、对氨基水杨酸、新霉素等能破坏肠壁黏膜，从而影响其它药物的吸收。
如新霉素与地高辛合用，后者的吸收减少，血药浓度降低。
环磷酞胺使合用的β一乙酰地高辛（β一acetyldigoxin）吸收减少，血药浓度降低。
对氨基水杨酸使合用的利福平（rifampicin）血药浓度降低一半。
肠内细菌可通过各种生化反应，使一些药物发生变化，抗生素可使肠道菌丛不能进行生化反应，从而改变药效。
如长时间服用四环素、氯霉素、红霉素、新霉素等可干扰肠道菌丛合成维生素K1，使其来源减少，从而相对加强合用抗凝剂（如香豆素类）的抗凝血活性。
因此，当合并使用时，应适当的减少抗凝药的剂量。
另外，抗生素也能抑制细菌水解那些随胆汁分泌进入肠道的药物结合物，从而减少活性原药的重吸收，即抑制了这些药物的肠肝循环。
例如，抗生素可抑制口服避孕药中炔雌醇的肠肝循环，导致循环血中雌激素水平下降。
柳氮磺吡啶不能与抗生素同服。
原因是柳氮磺吡啶是治疗溃疡性结肠炎的常用药物之一，口服柳氮磺吡啶后，小部分药物在胃肠道内被吸收，其余未被吸收的大部分在回肠末端和结肠由肠道细菌分解成磺胺吡啶和5-氨基水杨酸，该药作用机制主要为，通过5-氨基水杨酸抑制前列腺素的合成而发挥治疗作用，若与抗生素同服将会使肠道细菌量减少，影响柳氮磺吡啶的分解，降低疗效。
由于消化道的菌群主要位于大肠内，胃和小肠内数量极少，因此，一般情况下，在小肠内吸收的药物较少受到肠道菌群的影响。
6.其他
水溶性维生素E（TPGS）能提高环孢素（cyclosporin）的吸收。
环孢素是常用的免疫抑制剂，口服给药后它的生物利用度很差并且可变，在儿科接受肝脏移植的患者原先需要大量的环孢素，才达到并维持所需要的环抱素浓度。
当同时给予TPGS后，环孢素的AUC增加45%-71%，谷浓度增加约2倍。
因此，同时使用TPGS时可减少环抱素的用量。
TPGS能增加环抱素在人体内的吸收、提高血药浓度，与以下几种因素有关：
①服用TPGS能增加微团（micelles）的形成，使吸收增加；
②TPGS能穿越肠腔的多水环境，使环孢素吸收进入肠细胞；
③小肠壁上的P-糖蛋白能将吸收进入细胞内的环孢素再排入肠腔，导致环孢素在细胞内的浓度明显降低。
而TPGS有抑制和阻止P-糖蛋白的功能，减少了环孢素在肠道的代谢，因此增加环抱素的生物利用度。
二、影响分布的药物相互作用
药物的分布过程即药物从给药部位吸收进入血液循环后，又从血液向组织、细胞间液和细胞内液转运的过程，其主要受与血浆蛋白结合的程度、组织器官的血流分布和体液pH的影响。
其中与其他药物发生相互作用的主要机制是药物从蛋白结合位点上被置换下来，使游离型药物的浓度增加，发挥药理效应。
1.蛋白结合位点的竞争
药物进入血液循环后，大多数药物不同程度地与血浆蛋白（主要为白蛋白）结合，称为结合型，未结合部分为游离型，结合型药物无药理活性，不被肝脏代谢灭活，不易穿透毛细血管壁、血－脑屏障及肾小球膜，因此结合型药物就成为一种药物的暂贮形式，转运（分布或排泄）缓慢，有利于保持有效的血药浓度和维持药理效应。
但是这种结合是疏松的、可逆的，与游离型处于平衡状态。
血中游离型药物是产生药理效应的活性型，其浓度高低直接关系到药物的作用强度。
药物与蛋白的结合存在非特异性及饱和性，因此同时应用2种或多种药物时，在蛋白结合部位可发生竞争，结合力强的药物可将结合力弱的药物置换出来，使血浆中游离型药物浓度相应增加，可引起药理效应增强，还可能产生不良反应。
体外试验证明，许多药物间均存在这种蛋白结合的置换现象。
因此，过去一度认为它是临床上许多药物相互作用的一个重要机制。
但近年来更深入的研究得出结论：
大多数蛋白结合置换性相互作用并不产生任何有临床意义的后果。
因此置换使游离型药物增多，可被肾小球滤过和代谢的药物也增多。
这些置换下来的药物很快离开血浆室，血中游离型药物的浓度一般只经历短暂的升高，便又重新恢复原有的平衡，所以通常并不致引起药物效应的改变。
药物在蛋白结合部位的置换反应能否产生明显的临床后果，取决于目标药的药物学特性，对于那些分布容积小、半衰期长和治疗窗窄的药物被置换下来后，往往发生药物作用的显著增强而容易导致不良的临床效果。
表1列举了一些有关蛋白结合置换的药物相互作用。
表1因血浆蛋白置换而引起的药物相互作用
相互作用药
被置换药物
临床后果
水杨酸类、呋塞米
甲磺丁脲等磺酰脲类口服降糖药
低血糖
水合氯醛
华法林
出血倾向
水杨酸类、呋塞米、磺胺类
甲氨喋呤
白细胞减少症
乙胺嘧啶
奎宁
金鸡纳反应、粒细胞减少
呋塞米
出汗、脸潮红、血压升高
维拉帕米
卡马西平
两药毒性增强
另外，药物相互作用的结果与血浆蛋白结合率的大小亦有一定关系。
一般认为，结合率大于85%以上者，蛋白结合的置换可能会造成不良的后果；
小于85%的，则不致引起严重的后果。
如口服抗凝药双香豆素（如华法林）与血浆蛋白结合率高达99％，再服用结合率为98%的保泰松，保泰松可排挤已与血浆蛋白结合的双香豆素，而使血浆中游离型的双香豆素浓度成倍地增高，使抗凝作用加强而引起出血的可能。
常见的有较强的蛋白结合力的药物如水合氯醛、氯贝丁酯、依他尼酸、萘啶酸、甲芬那酸、吲哚美辛、二氮嗪、阿司匹林、保泰松、长效磺胺等。
它们与口服降糖药、口服抗凝药、抗肿瘤药等联合应用，可使后者游离型血药浓度升高，引起不良反应。
2.组织器官的血流分布
药物随血循环分布到全身各组织器官，其分布是不均匀的，与各组织器官的血流量密切相关。
血流快速平衡的器官如肾、门静脉系统的器官、心脏和大脑血流量分别为450，75，70，55ml·
min-1·
100g，而血流慢速平衡的组织如皮肤、肌肉、结缔组织和脂肪的血流量分别为5，3，1ml·
100g组织。
一些作用于心血管系统的药物能通过改变组织血流量而影响与其合用药物的组织分布。
如去甲肾上腺素（noradrenaline,norepinephrine,NA）引起强大的血管收缩作用，亦收缩肝脏血管，减少肝脏血流量，使合用的利多卡因在其主要代谢部位的分布量减少，从而减少其代谢，结果使利多卡因浓度增高。
而异丙肾上腺素（isoprenaline）增加肝脏的血流量，因而增加利多卡因在肝脏的分布及代谢，使其血药浓度降低。
3.体液的酸碱度
各种体液的pH不同，与细胞外液pH（7.4）相比，细胞内液pH（7.0）偏低。
因此，合并用药若能改变体液的pH，就必然会影响药物在细胞内外的分布。
如巴比妥类中毒时，服用碳酸氮钠提高血浆和尿液的pH,会促使药物从脑细胞内向血浆转移，并促进其从肾脏的排泄，起到解救的效果。
三、影响代谢的药物相互作用
影响药物代谢的相互作用的发生率约占药动学相互作用的40%，是临床意义最为重要的一类相互作用。
进入体内的大部分药物主要在肝脏代谢，肝细胞内质网微粒体混合功能氧化酶系统（mixedfunctionoxidasesystem）是代谢药物的酶系，亦称“药物代谢酶”，简称“药酶”。
药酶系统的活性有限，个体差异很大，除先天的差异外，年龄、营养状态、机体状态、疾病等均为产生个体差异的因素。
此外，药酶的活性主要受药物因素的影响。
药酶诱导剂有：
苯巴比妥、奥美拉唑、利福平、卡马西平等。
药酶抑制剂有：
H2受体阻断剂、大环内酯类抗生素、喹诺酮类、磺胺类、唑酮类抗真菌类药物、抗病毒药物、皮质激素及口服避孕药等。
表2常见的影响药物活性的药物
药物类别
药物名称
酶诱导剂
苯巴比妥、阿米替林、水合氯醛、卡马西平、甲丙氨酯（眠尔通）、苯妥英钠、格鲁米特（导眠能）、利福平、乙醇（长期饮服）、灰黄霉素、扑米酮、卡马西平、保泰松、尼可刹米、螺内酯
酶抑制剂
氯霉素、磺胺嘧淀、甲硝唑、西咪替丁、咪康唑、异烟肼、吲哚美辛、三环抗抑郁药、丙磺舒、吩噻嗪类药物、氯磺丙脲、香豆素类、对氨基水杨酸
而在肝脏药酶系统中，细胞色素P450（cytochromeP450）在药物生物转化过程中起重要作用。
因此药物代谢的相互作用主要涉及该酶的诱导与抑制。
其基本符号为CYP，又可分为不同的族和亚族。
如CYP3A4（为3族，A亚族，第4号）含量最多（占肝脏CYP的25%，肠道含量也很丰富），底物特异性最广泛（约50%的药物经其催化代谢），在药物代谢中有相当的重要性。
在人类代谢中，重要的酶是CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4。
1.酶的诱导
当加入酶诱导剂时，可使肝脏微粒体酶活性增强，从而使并用的其他药物代谢速率大大加快，药物的浓度降低，代谢产物的浓度升高。
酶诱导的的结果一般是导致目标药的疗效降低。
如苯巴比妥是强大的酶诱导剂，当长期使用双香豆素抗凝治疗，又使用苯巴比妥时，可诱导代谢双香豆素的酶活性，使其血药浓度降低，继而凝血酶原时间缩短。
停用苯巴比妥后一段时间（约3-4周）后，双香豆素的血药浓度才能恢复至给苯巴比妥前水平。
因此在合用苯巴比妥时增加双香豆素的剂量，可维持凝血酶时间至合用前的水平。
但是一旦停用苯巴比妥而不及时降低双香豆素剂量，则可能引起出血的危险，因为双香豆素的血药浓度随苯巴比妥的消除而逐渐升高。
但有些情况下，药物的效应是由其代谢物引起，当加入酶诱导剂时，则可引起药效的增强。
在多数情况下，酶的诱导没有明显的临床意义，但对于一些治疗窗窄的药物可严重影响治疗效果，甚至导致不良反应的发生。
2.酶的抑制
一般而言，酶抑制作用所致代谢性药物相互作用的临床意义，远大于酶的诱导促进作用，约占全部药物代谢性相互作用的70%；
而酶诱导促进作用占23%；
其它为7%。
而且酶抑制的过程通常要比酶诱导快得多，只要肝脏中的抑制剂达到足够的浓度即可发生。
某些药物应用后，可通过抑制肝微粒体酶的活性，从而使并用的其他药物代谢速率减慢，导致药效增强，药物作用时间延长，有可能引起严重的不良反应，或产生对机体有益的作用。
（1）有害的酶抑作用
临床上因CYP酶的抑制而引起的药物相互作用远较因CYP酶诱导所引起的常见。
如依曲康唑每日200mg与非洛地平（络活喜）每日5mg并用4日后，因依曲康唑抑制CYP3A4（酶抑作用），依非洛地平（主要被CYP3A4代谢）的血药浓度增高约8倍，消除半衰期延长2倍，结果引致血压过度降低和心动过速。
具有抑制肝药酶活性的药物很多。
西咪替丁可通过抑制多种CYP酶的活性而影响许多药物在体内的代谢，导致它们血药浓度的上升。
目前临床上已报道70多种药物的肝清除率在与西咪替丁合用后出现不同程度的下降，如华法林、地西泮、苯妥英钠、茶碱、卡马西平。
如在与华法林同服时，可提高华法林的血浓度，并增强其抗凝作用，有引起出血的危险。
西咪替丁分子中的咪唑环与细胞色素P450分子结合成复合体而抑制了药酶活性，当与地西泮（diazepam，安定）长期合用时可使后者血浓度增加30%一80%。
利托那韦为某些肝脏CYP酶的强抑制药，可以显著增加经这些酶代谢的药物（如抗心律失常药，阿司咪唑，西沙必利）的血清浓度。
氯霉素亦能抑制肝药酶活性，当与双香豆素使
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