化药审评案例Word文件下载.docx

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具体品种分析如下：

1）氨曲南CYHS06XXXXX

色谱条件：

磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾6.8g，加水溶解并稀释至1000ml，用1M磷酸溶液调节pH值为3.0±

0.1）－甲醇＝75：

25，检测波长254nm，与其他经充分验证的有关物质检查条件相比，流动相比例略做调整。

限度为单个杂质1.5%、总杂质3.0%，严于已上市同品种限度单个杂质2.0%、总杂质5.0%。

另进行了氨曲南与异构体的分离度试验，符合要求。

未针对氨曲南开环物和脱磺基氨曲南进行研究验证，但根据图谱显示的各杂质的相对保留时间基本可以判断所用方法能够分离三个已知杂质。

会议讨论认为方法可行。

2）氨曲南CYHS07XXXXX

0.1）－甲醇＝77：

23，检测波长261nm，与其他经充分验证的有关物质检查条件相比，流动相比例略做调整，检测波长增加7nm。

限度为单个杂质1.0%、总杂质3.0%，严于已上市同品种限度单个杂质2.0%、总杂质5.0%。

会议讨论认为方法可行，同时建议提供261nm和254nm检测波长下多批样品的有关物质对比检查数据，优选灵敏度高的检测波长用于本品有关物质检查。

3）氨曲南CYHS07XXXXX

0.02mol/L磷酸二氢钾溶液（用10%磷酸调节pH值至3.0±

25，检测波长254nm，与其他经充分验证的有关物质检查条件相比，水相浓度略做调整，流动相比例略做调整。

限度为单个杂质2.0%、总杂质4.0%，严于已上市同品种单个杂质2.0%、总杂质5.0%。

4）注射用氨曲南CYHS06XXXXX

0.1）－甲醇＝80：

20，检测波长254nm，该色谱条件系参考已上市同品种经充分验证的有关物质检查色谱条件拟定。

限度为单个杂质2.0%、总杂质5.0%，也与已上市同品种限度相同。

未针对E异构体、氨曲南开环物和脱磺基氨曲南进行研究验证，但根据图谱显示的各杂质的相对保留时间基本可以判断所用方法能够分离三个已知杂质。

5）注射用氨曲南CYHS06XXXXX

水相（1.7g硫酸氢四丁基铵溶于300ml水中，以0.5M磷酸氢二钠调pH至3.0，加水至1000ml）－甲醇＝65：

35为流动相，检测波长254nm；

与JP收载的有关物质检查色谱条件一致。

限度为单个杂质2.0%、总杂质5.0%，与已上市同品种限度相同。

另对E异构体进行了研究，色谱条件同有关物质，对照品法，限度1.5%。

未针对氨曲南开环物和脱磺基氨曲南进行研究验证，但结合中心以前对该品种的调研情况和审评要点，认为该方法也可较好检查有关物质，各杂质分离度好，分析时间适宜，各已知杂质的响应较为接近。

6）注射用氨曲南CYHS06XXXXX

水相（0.005M辛烷磺酸钠和0.02M磷酸二氢钾，并以磷酸调节pH值至2.6）－甲醇＝80：

20为流动相，检测波长206nm，与已上市同品种含量测定的色谱条件一致。

未针对E异构体、氨曲南开环物和脱磺基氨曲南进行研究验证，同时有研究资料显示该方法测定脱磺基氨曲南的保留时间偏长（大于100分钟，申报资料色谱图仅记录至26分钟），且检测波长选择不合适，不利于杂质的检出。

会议讨论认为方法不可行，建议不予批准。

奥利司他（CXHL05XXXXX）

主要问题：

本品对热不稳定，本单位的稳定性研究结果（加速实验）与其他申报单位的研究结果不相符。

讨论情况：

经查证，有研究显示奥利司他在密闭条件下经40℃/RH75％加速试验6个月，杂质没有明显增加；

而在敞口放置条件下，经40℃/RH75％加速试验杂质有明显增加。

研究资料还显示，奥利司他的主要降解产物是脱羧反应生成的烯烃和进一步的水解产物。

本品的加速试验系在密闭条件下进行，结果与上述研究结果相符。

建议批准。

苯磺酸氨氯地平口腔崩解片（CXHL06XXXXX）

（1）魔芋胶是否可用于药品；

（2）处方的合理性。

甘氨酸作为冻干支撑剂是比较常用的，普鲁兰和魔芋胶（魔芋粉）也可用于口服制剂中，本品处方基本可行。

对比本品与普通片剂的溶出度，在降低转速、提前测定的情况下，本品的溶出度仍好于普通片剂。

建议药学部分通过，同时建议关注剂型合理性。

丙泊酚（CYHS06XXXXX）

采用化工粗品重结晶精制一步工艺。

（1）丙泊酚为2，6-二异丙基苯酚，结构较为简单，合成工艺也较为成熟，文献报道的合成路线一般以苯酚为起始原料，经与丙烯或者异丙醇发生傅克烃基化反应即得。

由于苯酚毒性较大，且丙泊酚的生产工艺较为简单，化工厂生产丙泊酚的工艺成熟且稳定，故建议在固定化工品来源、工艺，严格控制其质量的前提下，认可目前采用的化工品精制的工艺。

（2）根据国家局发布的《化学药品技术标准》，对于“采用市售原料药粗品精制制备原料药，或者采用市售游离酸/碱经一步成盐、精制制备原料药，且未提供充分、详细的粗品或游离酸/碱生产工艺和过程控制资料的”品种不予批准，但本品申报资料中提供了详细的丙泊酚粗品的合成工艺和过程控制要求，符合上述要求。

综上，建议批准。

单硝酸异山梨酯葡萄糖注射液（CXS01XXX）

本品有关物质检查采用HPLC法，检测波长为210nm，流动相为乙腈-水（20:

80），与目前单硝酸异山梨酯制剂中硝酸异山梨酯与2-单硝酸异山梨酯检查所用的流动相甲醇－水（25：

75）不同，同时未验证现有方法是否能够分离和检出硝酸异山梨酯与2-单硝酸异山梨酯。

会议讨论认为，由于拟批准的小水针均对已知杂质硝酸异山梨酯、2－单硝酸异山梨酯进行了研究，且在标准中予以控制，而作为改剂型的品种却未进行相应的研究，建议不予批准。

对乙酰氨基酚口服溶液

（CYHS06XXXXX）

本品质量研究中有关物质的方法学验证结果表明杂质出峰时间过长（180min）。

本品有关物质检查采用HPLC法，色谱条件与BP2007版收载的对乙酰氨基酚原料药有关物质检查色谱条件基本一致，BP方法检测原料药中的降解产物和工艺杂质，柱温35℃，检测时间约为主峰保留时间的12倍（近1个小时）；

而本品柱温为室温，可能导致检测时间延长。

申报资料显示本品方法学研究对BP收载的已知杂质（对氨基酚等）的检测限等进行了考察，提示方法可以控制制剂的主要降解产物。

因此，建议本品有关物质检查方法可以参照BP2007版制剂的方法继续完善，以缩短检测时间。

会议建议通过，方法需继续完善。

多西他赛注射液

本品有关物质检查色谱条件与同品种经严格验证的色谱条件不一致；

同时，本品长期留样在25℃进行，且试验结果提示各项指标无明显变化，而多数同品种试验结果均显示本品对热不稳定，长期留样在2－8℃进行。

因此需特别关注方法学研究结果是否可以证明方法的可行性。

申报资料显示，本品高温（60℃）条件下放置10天，含量下降13%，而有关物质由0.8%增至5.5%（增加4.7%）；

光照（4500Lx）条件下10天，含量由101.1%降至97.15%（下降4%），有关物质由0.8%增至2.1%（增加1.3%），说明现有关物质检查方法可能无法检出本品存在的降解产物（尤其是高温条件下降解产物），现试验资料无法证明有关物质检查方法的可行性。

法莫替丁胶囊（CYHS07XXXXX）

本品有关物质检查采用TLC法，采用10粒胶囊内容物（约1.2g）加0.5ml二甲基甲酰胺溶解后，甲醇稀释至10ml，胶囊中辅料量大，省所复核时发现实际操作中因辅料量较大，加0.5mlDMF样品无法溶解，研究资料也无法证明本品中杂质是否可以被完全提取和检出，方法操作性差。

同时，TLC法的灵敏度差，方法学研究显示光及热破坏均未见降解产物斑点，稳定性试验资料显示样品经加速试验6个月及长期放置9个月未见杂质斑点。

现研究资料无法证明有关物质检查方法的可行性。

法莫替丁口腔崩解片

（CXHL06XXXXX）

本品是采用冻干技术制备的口腔崩解片，溶出行为应较普通片明显改善，而溶出曲线显示口崩片与普通片溶出行为无显著差异，溶出行为较普通片并未改善，现研究结果与本品的特性不符。

建议不予批准。

辅酶Q10

（CYHS05XXXXX）

工艺研究资料中只提供了两种起始原料的来源和质量证明，未提供工艺过程。

但考虑到本品合成所用两个起始原料为常用起始原料，已提供了相应质控标准，且起始原料需经多步反应合成终产品，此种情况一般不要求提供起始原料的工艺过程。

经会议讨论认为该项不属于严重缺陷。

但辅酶Q10（2Z）异构体是本品中可能存在的主要杂质之一，质量研究中未对该异构体检查进行研究，不能全面反映药品质量情况。

辅酶Q10

（CYHS07XXXXX）

本品合成工艺研究中发酵过程没有任何工艺研究和可靠的过程控制，也没有提供可靠的纯化研究资料，工艺研究存在严重缺陷。

同时，辅酶Q10（2Z）异构体是本品中可能存在的杂质之一，但质量研究中未对该异构体检查进行研究，不能全面反映药品质量情况。

经会议讨论，建议不批准。

复方甘草酸苷分散片

（CXHL06XXXXX）；

复方甘草甜素分散片

本品是由甘草酸单铵盐、甘氨酸、蛋氨酸组成的复方制剂，甘氨酸、蛋氨酸均为水溶性药物，甘草酸单铵盐也可溶于热水，制成分散片不合理。

葛根素注射液（Y04XXXXX）

稳定性考察有关物质检查液相色谱图不全，三批样品仅提供一批样品图谱。

鉴于上述问题，并考虑到葛根素注射液因临床应用不良反应问题突出，建议不予批准。

枸橼酸莫沙必利口腔崩解片（CXHL05XXXXX）

本品设计为口腔崩解片，采用普通片常用的湿法制粒工艺；

处方中水不溶性辅料含量较高，制备工艺中没有对辅料的粒度等影响制剂特性的关键项目进行严格控制。

处方及工艺研究工作存在严重缺陷。

同时，本品有关物质检查采用HPLC法（检测波长274nm），方法学研究显示，原料药经酸、碱、热（100℃，2h）、氧化（10mg主药＋0.1%双氧水5ml，水浴15min）破坏均未见降解产物，主峰面积也基本没有变化，制剂破坏试验得到相同的试验结果，无法考察现色谱条件下降解产物的检出情况及降解产物与主药的分离情况。

经讨论，建议不批准。

琥珀酸亚铁

结构确证资料是否充分。

琥珀酸亚铁在常用溶剂中基本不溶解，申报单位曾尝试核磁氢谱和碳谱测定，但铁为顺磁性物质，无法检测两项。

本品已经参照BP1993报道的方法得到游离琥珀酸，其熔点与文献报道一致，红外光谱与已上市原料一致；

同时对二价铁与三价铁的含量进行了测定。

而且，本品合成的反应机理简单，不会引起结构变化。

会议讨论，建议批准。

甲磺酸二氢麦角碱注射液（CYHS05XXXXX）

1、处方无筛选过程。

2、制备工艺研究不充分。

本品处方简单，并和同时审评的其他申报单位处方基本相同（例如CYHS05XXXXX），均用水作为溶剂，仅使用的pH值调节剂不同，同时工艺中均充氮保护，故上述问题不影响对本品的评价，建议本品药学部分通过。

甲磺酸双氢麦角毒碱注射液（CYHS06XXXXX）

本品采用过滤除菌及无菌生产工艺（万级下的局部百级无菌环境分装）来保障产品的无菌，但未进行热压灭菌工艺的研究，提供的无菌生产工艺的验证资料也不完全，培养基灌装试验的具体操作过程如灌装体积等还不清楚，制订的可接受的合格标准也过宽，未提供过滤系统的具体的验证资料、无菌生产工艺的GMP证书，故目前的无菌操作工艺的可行性也不能保证。

经会议讨论认为，本品处方工艺研究不充分，现有工艺资料无法说明采用无菌生产工艺的合理性，同时现有资料也不能证明本品生产条件能够达到无菌生产的要求，建议不予批准。

甲磺酸妥舒沙星分散片

（CXHS07XXXXX）

1）提供的色谱图目录标示完整，但没有浓度计算的结果，无法与报告中的药时浓度数据进行比较；

2）对照药为普通片，测试药为分散片，两者剂型上的差异在报告中没有体现出来，报告未对Tmax进行统计分析；

3）方差分析结果表明试验周期有极显著差异。

1）目前尚未要求所有的原始图谱中提供血药浓度计算结果；

2）对普通片和分散片的比较，等效的结果是可以接受的，但Tmax的统计分析结果需要申报单位补充，可选择非书面发补的方式；

3）方差分析结果提示了差异来源于周期间，但不代表等效性的结果。

基于过渡期品种生物等效性审评中同类问题的处理原则，建议本品生物等效性部分通过。

甲硝唑氯己定洗剂

本品实际为阴道用冲洗剂。

按照CP2005版附录规定，腔道用冲洗剂需采用注射用水配制，照无菌检查法进行检查。

根据药典对此类制剂的要求，本品虽然采用注射用水配制，但质控中只进行了微生物限度检查，不符合药典规定。

甲硝唑注射液

稳定性研究中未对本品主要降解产物2-甲基-5硝基咪唑进行考察。

本品稳定性研究中考察了有关物质，且有关物质检查方法与2-甲基-5硝基咪唑检查方法相同，根据有关物质检查图谱，可知该已知杂质无检出，同时省所检验报告也显示生产一年的样品经省所检验也未检出2-甲基-5硝基咪唑，总体上分析本品申报资料基本符合国食药监注[2008]271号文所附《化学药品技术标准》的要求，建议药学部分通过。

苦参碱氯化钠注射液

苦参碱原料药国家药品标准WS-10001-（HD－0047）－2002有关物质检查采用HPLC法，氨基柱，流动相为乙睛－磷酸水溶液（pH2.0）－无水乙醇（80：

10：

8），检测波长220nm，进样0.5mg/ml（20ul），杂质总量2.0%。

本品所用有关物质检查色谱方法为自建方法，未针对检测波长和流动相等进行系统研究，且碱破坏试验显示主峰面积下降约90％，而未见明显降解产物峰。

拉米夫定

1、重要起始原料未提供生产工艺、质量标准及供货证明文件；

2、中间体的控制过低。

拉米夫定系疗效肯定、临床急需的抗病毒品种，经查国家局网站，目前除进口品种外，仅有一家原料获得批准，远不能满足制剂需求；

考虑到本品有较完善的终点控制，从临床需求的角度出发，建议批准，但建议非书面补充起始原料的内控标准以及中间体的质控指标，以保证工艺可控。

赖氨肌醇维B12口服溶液

本品质量研究、稳定性研究中均未对主要成分肌醇的含量进行测定，同时未进行有关物质检查研究。

会议讨论认为：

作为复方制剂，本品在质量和稳定性研究中未对主药之一的肌醇的含量进行研究，难以控制药品质量；

稳定性研究中未考察有关物质的变化情况，无法保证药品在有效期内的稳定性。

罗红霉素片

本品生物等效性试验提供的图谱与临床研究报告时间不一致，报告时间为2006年4月试验结束，提供的图谱显示样品测定时间为2006年7月。

会议讨论认为，生物等效性研究目前对于试验的起止日期尚无明确的定义，可能会出现多种解释，鉴于本品生物等效性研究中无科学性方面的问题，仅凭此点尚难以对本试验予以否定，因此建议本品生物等效性部分通过。

尼美舒利颗粒

本品处方筛选过于简单，仅考察了SDS用量对溶出度的影响，未考察处方对含量、有关物质等关键质控指标的影响。

本品处方中主药为水难溶性药物，加入SDS增加药物的溶出是合理的；

使用碳酸钠调节颗粒剂的pH与上市制剂一致也是可行的。

同时，采用EP标准的有关物质检查方法对本品进行稳定性考察，试验结果显示本品稳定。

因此，尽管处方筛选不够全面，但后续试验结果提示本品质量稳定。

尼扎替丁分散片

尼扎替丁在水中微溶，但在0.1N盐酸中溶解，本品设计为分散片的依据不是很充分。

且目前申报资料也未见体外溶出试验结果证明本品设计为分散片后溶出显著加快。

此外，本品有关物质检查方法学研究资料无法证明其可行性。

本品有关物质检查采用HPLC法，主峰保留时间约18min，而本品辅料在3.4min、30.2min、38.2min等处存在较多的干扰，现方法学研究不充分，只分别考察了辅料降解产物和本品降解产物的情况，没有考察原料药降解产物情况，无法排除辅料峰干扰本品有关物质检查的可能性。

泮托拉唑钠肠溶胶囊

1.试验制剂的肠溶特征较参比制剂有差异，血药浓度个体差异较大。

2.未对Tmax作非参数检验统计分析，审评时计算Tmax非参数检验P=0.00274，差异有统计学意义。

鉴于生物等效性研究Tmax与取血点的设置密切相关，且以实测数据计算时差异较大，虽然是等效性评价的指标之一，但并未作为审评中的否定项，且由于肠溶片与肠溶胶囊可能在释药机制上存在差异，因此可能会造成Tmax的差异。

因此，建议批准。

同时，建议以非书面发补的方式要求完善以下内容：

补充Tmax的统计结果并解释差异产生的原因以及对临床疗效及安全性的影响。

氢溴酸高乌甲素注射液

补充质量研究资料中，对自制三批样品与本品原料以及已经上市两批样品进行了有关物质测定，结果如下：

自制样品的单个杂质：

2.3-2.6%，总杂质：

7.4-7.5%；

本品原料单个杂质：

2.8%，总杂质：

6.9%；

上市样品1的单个杂质：

3.7-3.9%，总杂质：

9.6-10.0%；

上市样品2的单个杂质：

7.0-7.0%，总杂质：

10.5-10.8%；

本品稳定性试验中有关物质基本没有变化，单个杂质2.3-2.6%，总杂质：

7.3-7.9%.

本品原料药标准规定：

单个杂质峰不得过6.25%，未规定总杂质峰限度。

会议讨论认为，本品原料药氢溴酸高乌甲素系从毒性中药材高乌头根中提取的一种生物碱，研究资料显示本品中杂质含量较高，且未对主要杂质进行定性研究并论证其安全性，建议不予批准。

双氯芬酸钠缓释胶囊（CYHS06XXXXX）

本品申报资料中伦理委员会批件显示的会议日期（打印方式）为2006年8月25日，专家签名日期（打印方式）为2006年8月25日。

生物等效性试验选择18名健康受试者，随机分为两组，研究采用2制剂2周期的2×

2交叉自身对照试验设计，血样采集时间共24小时。

提供的20％图谱包括受试者C0－C24、受试者E0－E24、受试者H0－H24和受试者M0－M24，HPLC图谱显示受试者最早的试验时间为2008年8月24日早11：

00，考虑到血样采集时间为24小时和考虑到受试者A和B的检测应比这一时间更早，可以判定本品生物等效性试验时间早于伦理委员会审查时间。

如果上述图谱检测的是两次试验的血样（即交叉给药后的血样），本品生物等效性试验的时间会更早于伦理委员会审查时间。

替硝唑注射液 

（CYHS06XXXXX） 

本品实际为替硝唑氯化钠注射液，氯化钠含量测定是其重要质控指标之一，而本品质量研究中未对氯化钠含量测定进行研究，也未对渗透压进行考察，研究内容不全面。

西罗莫司分散片（CXHL07XXXXX）

本品申报资料显示中试放大样品每个规格仅一批，且批量仅有2500片。

本品为报临床的5类药，且为普通制剂，规模问题可在申报生产时关注。

建议以下问题留在临床批件中：

1、《药品注册管理办法》第四十七条规定：

对已上市药品改变剂型但不改变给药途径的注册申请，应当采用新技术以提高药品的质量和安全性，且与原剂型比较有明显的临床应用优势。

因此请慎重考虑本品剂型选择的合理性，如拟对本品继续研究，申报生产时请提供充分数据以说明本品优势。

2、请针对省药检所复核意见，进一步完善相关研究工作，申报生产时提供相关研究资料并修订完善质量标准。

同时，请对有关物质检查方法进行深入研究，注意考察所用检查方法是否能够有效检出西罗莫司的主要降解产物“seco-rapamycin”等已知杂质。

3、请注意进行中试放大研究，临床研究用样品应在符合GMP条件的车间生产。

西罗莫司片（CXHS07XXXXX）

本品生物等效性研究的采样时间不够（144小时），试验制剂和参比制剂生物不等效。

会议讨论认为，本品生物等效性