建立在风险评估基础上的验证活动资料下载.pdf

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第十五条质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。

质量风险管理的两个主要原理-质量风险的评价基于科学知识，并最终与保护患者联系在一起；

-质量风险管理流程的努力程度，措施，文件程度与风险水平相当；

风险管理是GMP发展的趋势2002:

TheFDAinitiative:

“PharmaceuticalcGMPsforthe21stCentury:

ARiskBasedApproach”2004:

ICH（InternationalConferenceonHarmonization）Q9:

RiskManagement2006:

FDAGuidanceforIndustry:

QualitySystemApproachtoPharmaceuticalcGMPRegulations2011:

EMEAPartIChapter1QualityManagementExamplesoftheprocessesandapplicationsofqualityriskmanagementcanbefoundinteraliainAnnex20.风险管理的流程来自于ICHQ9风险管理的简易方法风险管理简易方法（流程图，检查表等）潜在的失效模式及后果分析FMEA失效模式，后果和危害度分析FMECA故障树分析FTA危害分析和临界控制点HACCP危害可操作性分析初步事故分析风险等级和过滤支持的统计工具故障故障原因原因影响影响探测探测可能性可能性涉及领域涉及领域风险评估风险评估应对措施应对措施什么可能发生？

原因?

影响的严重性？

问题能否即时被发现？

行动能否即时开始？

问题发生的可能性是高还是低？

问题会影响到那些方面，成本，质量或安全？

风险评估为高或低？

应采取的措施？

简单的风险评估表的例子简单的风险评估表的例子9Module6-Slide验证活动中的风险评估概念设计基础设计详细设计施工调试和确认工艺验证/清洁验证正常生产确认活动验证主计划系统影响评估需求说明验证文件概念设计确认风险评估部件层次影响性评估系统影响评估确认计划FATIQ方案OQ方案风险控制措施的落实SAT报告IQ报告OQ报告PQ报告PV报告CV报告确认工艺流程及要求以片剂生产为例详细的流程以压片为例配料湿法制粒干燥整粒混合压片包衣压片加料压片除尘金属探测中间控制片剂工艺的风险评估药片干燥分析温度湿度空气流速振动循环取样方法工厂因素温度湿度操作者培训压片预压加料速度主压压片速度模具加料方式刻字深度制粒水温度粘合剂喷液速度喷液方式刮刀位置搅拌速度混合速度终点判断电流时间药物特性年限工艺条件LOD稀释剂安全数据LOD安全数据其它润滑剂.崩解剂粘合剂.原料安全数据关键参数关键工艺参数（CPP）:

工艺参数，它的变化会影响关键的质量属性所以应该被监测或控制以确保工艺可以生产出预期的质量。

Aprocessparameterwhosevariabilityhasanimpactonacriticalqualityattributeandthereforeshouldbemonitoredorcontrolledtoensuretheprocessproducesthedesiredquality.（ICHQ8）关键质量属性（CQA）:

物理的，化学的，生物或微生物的属性或特性，必须在适当的限度，范围或分布以确保预期的产品质量。

Aphysical,chemical,biologicalormicrobiologicalpropertyorcharacteristicthatshouldbewithinanappropriatelimit,range,ordistributiontoensurethedesiredproductquality.（ICHQ8）风险评估的运用（以片剂干燥为例）产品研发定义物料特性参数等MSDS包括爆炸能量，OEL，熔点稳定性数据工艺开发/工艺URS确定工艺的参数干燥温度50C+/-5C冷却温度temperature=+27C.湿度要求进行工艺风险评估确定关键参数设备URS根据工艺的URS确定设备的要求干燥要求：

进风温度：

50+/-2C进风湿度6g/kg所有在工艺要求中提及的关键参数都必须在设备的URS中得到体现进行风险评估确定URS中的那些项是关键项DQ/IQ/OQ/PQ在DQ过程中，URS提到的关键要求都必须得到追溯在FAT/SAT/IQOQ中确保所有的关键项得到测试PV/CV对工艺进行验证以温度为例说明系统影响性评估SIA定义系统确定系统的边界系统是否直接影响产品质量系统是否直接连接到直接影响系统无影响系统非直接影响系统直接影响系统完善支持的理由系统影响性评估过程按照下列的指示确认系统是否直接影响）系统直接和产品接触（比如，空气）系统提供辅料，或者提供组分或者溶剂（比如，注射用水）系统用于清洁和灭菌（比如，洁净蒸汽）系统维持产品状态（比如氮气）系统生成的数据用于产品的接受或报废（比如，电子批记录或关键工艺参数记录）系统是工艺控制系统（，）影响产品质量或者没有适当的系统可以独立地确认控制系统的性能位置系统/设备位置系统/设备影响性评估影响性评估结论界限理由（Y/N）-系统直接和产品接触-系统提供辅料，或者提供组分或者溶剂系统用于清洁和灭菌-系统维持产品状态-系统生成的数据用于产品的接受或报废-系统是工艺控制系统（，）影响产品质量或者没有适当的系统可以独立地确认控制系统的性能直接影响对于非直接影响系统间接影响无影响结论界限理由（Y/N）-系统直接和产品接触-系统提供辅料，或者提供组分或者溶剂系统用于清洁和灭菌-系统维持产品状态-系统生成的数据用于产品的接受或报废-系统是工艺控制系统（，）影响产品质量或者没有适当的系统可以独立地确认控制系统的性能直接影响对于非直接影响系统间接影响无影响制粒工段湿法制粒机YNNNNY直接影响N/A烘房YNNYNY直接影响N/A流化床YNYNNY直接影响N/A流化床包括设备，CIP和工艺控制系统清洗工段滤袋清洗机NNYNNN直接影响高压水枪NNNNNN间接影响只用于初洗只是提供清洗水压力，压力表属于关键仪表工艺设备GMP评估位置系统/设备影响性评估结论界限理由（Y/N）-系统直接和产品接触-系统提供辅料，或者提供组分或者溶剂系统用于清洁和灭菌-系统维持产品状态-系统生成的数据用于产品的接受或报废-系统是工艺控制系统（，）影响产品质量或者没有适当的系统可以独立地确认控制系统的性能直接影响对于非直接影响系统间接影响无影响位置系统/设备影响性评估结论界限理由（Y/N）-系统直接和产品接触-系统提供辅料，或者提供组分或者溶剂系统用于清洁和灭菌-系统维持产品状态-系统生成的数据用于产品的接受或报废-系统是工艺控制系统（，）影响产品质量或者没有适当的系统可以独立地确认控制系统的性能直接影响对于非直接影响系统间接影响无影响纯水系统纯水制备YYNNYY直接影响N/A纯水分配YYYNYY直接影响N/A饮用水清洗用饮用水NNYNNN直接影响N/A设备的最终清洗采用纯水饮用水的水质必须符合内控要求办公室饮用水NNNNNN无影响N/A压缩空气压缩空气制备NNNNNN间接影响干燥单元后的过滤器压缩空气分配YYYNNN直接影响N/A介质GMP评估位置系统/设备影响性评估结论界限理由（Y/N）-系统直接和产品接触-系统提供辅料，或者提供组分或者溶剂系统用于清洁和灭菌-系统维持产品状态-系统生成的数据用于产品的接受或报废-系统是工艺控制系统（，）影响产品质量或者没有适当的系统可以独立地确认控制系统的性能直接影响对于非直接影响系统间接影响无影响位置系统/设备影响性评估结论界限理由（Y/N）-系统直接和产品接触-系统提供辅料，或者提供组分或者溶剂系统用于清洁和灭菌-系统维持产品状态-系统生成的数据用于产品的接受或报废-系统是工艺控制系统（，）影响产品质量或者没有适当的系统可以独立地确认控制系统的性能直接影响对于非直接影响系统间接影响无影响办公区HVACNNNNNN无影响N/AQC化学实验室NNNNNN无影响N/A微生物实验室/洁净室NNNNYN直接影响N/A洁净实验室必须满足法规和药典的要求稳定性实验室NNNYNN直接影响N/A有独立的EMS系统进行监控仓库HVACNNNYNN直接影响N/A有独立的EMS系统进行监控生产区HVACYNNYYN直接影响N/AHVACGMP评估QC仪器GMP评估位置系统/设备影响性评估结论界限理由（Y/N）-系统直接和产品接触-系统提供辅料，或者提供组分或者溶剂系统用于清洁和灭菌-系统维持产品状态-系统生成的数据用于产品的接受或报废-系统是工艺控制系统（，）影响产品质量或者没有适当的系统可以独立地确认控制系统的性能直接影响对于非直接影响系统间接影响无影响位置系统/设备影响性评估结论界限理由（Y/N）-系统直接和产品接触-系统提供辅料，或者提供组分或者溶剂系统用于清洁和灭菌-系统维持产品状态-系统生成的数据用于产品的接受或报废-系统是工艺控制系统（，）影响产品质量或者没有适当的系统可以独立地确认控制系统的性能直接影响对于非直接影响系统间接影响无影响培养基储存室冰箱（4）NNNY-直接影响N/A主要用于培养基的保存冰箱（41000L）NNNY-直接影响N/A主要用于培养基的保存天平室天平（1:

100）带打印机NNNNY-直接影响N/A称量培养基pH计NNNNY-直接影响N/A测定培养基pH值磁力搅拌器NNNNNN无影响N/A培养基混合验证策略CIA部件直接影响间接影响/无影响关键非关键GEP+QualificationPracticeGEPGEP风险评估的实际运用/烘房系统的影响性评估烘房属于关键工艺设备部件的关键性评估是新的工艺还是先有工艺是否有现有的设备设备供应商是否合格设备是标准产品还是客户定制产品对照设计文件的评估风险控制措施的落实现有设备的工艺评估供应商审计评估文件的落实风险评估举例（烘房设计）23No主要功能可能的失败可能造成失败后果S失败的可能性O可检测性DRPN额外的控制当RPN140SODRPN主要功能可能的失败可能造成失败后果S失败的可能性O可检测性DRPN额外的控制当RPN140SODRPN1.1烘干/温度控制温度过高影响产品质量10加热系统错误动作5温度探头测量，定期校准3150蒸汽的压力进行控制，设置上限的温度报警1032601.2烘干/温度控制温度过低影响产品质量，影响效率8加热系统错误动作5温度探头测量，定期校准21201.3烘干/温度控制腔体内温度分布不均匀影响效率5流型设计不合理6生产时没有监测10300气流模拟，OQ时进行温度分布测试5210100纯水系统SIA及CIA纯水系统的关键参数理化指标电导率TOC参照药典微生物指标参照药典其它参数注射用水循环温度70oC纯水系统的部件评估位置系统/设备位置系统/设备影响性评估影响性评估结论界限理由（Y/N）结论界限理由（Y/N）-系统直接和产品接触系统直接和产品接触-系统提供辅料，或者提供组分或者溶剂系统用于清洁和灭菌系统提供辅料，或者提供组分或者溶剂系统用于清洁和灭菌-系统维持产品状态系统维持产品状态-系统生成的数据用于产品的接受或报废系统生成的数据用于产品的接受或报废-系统是工艺控制系统（，）影响产品质量或者没有适当的系统可以独立地确认控制系统的性能直接影响对于非直接影响系统间接影响无影响系统是工艺控制系统（，）影响产品质量或者没有适当的系统可以独立地确认控制系统的性能直接影响对于非直接影响系统间接影响无影响软化装置软化装置NNNNNN间接影响N/A提供软化水给纯化装置间接影响纯化装置RONNNNNN间接影响EDIYYYNNN直接影响过滤器消音器终级过滤器百叶窗风阀排风风机风量调节阀加湿器加热板冷凝器和挡水板生产车间HVAC系统的示意系统的示意+粗效HVAC关键参数压差参照压差图相邻级别10Pa洁净级别参照GMP附录温度/湿度20+/-2Oc4560%rh微生物指标参照GMP附录终端过滤器的位置和回风位置PrefilterAHUMainfilter123LowlevelexhaustsCeilingexhaustsHVAC系统的评估No主要功能可能的失败可能造成失败后果S失败的可能性O可检测性DRPN额外的控制当RPN140SODRPN主要功能可能的失败可能造成失败后果S失败的可能性O可检测性DRPN额外的控制当RPN140SODRPN1.1洁净级别达到D级要求粒子超标影响产品质量5进风过滤器泄露5定期的粒子监测，定期的检漏375粒子超标影响产品质量5进风过滤器级别达不到要求3定期的粒子监测，定期的检漏345粒子超标影响产品质量5自净达不到要求6定期的粒子监测390粒子超标影响产品质量5除尘系统达不到要求6定期的粒子监测3901.2洁净级别达到D级要求微生物超标影响产品质量10清洁达不到要求6定期的微生物监测2120影响产品质量10进风过滤器泄露6定期的微生物监测21201.3湿度控制湿度上限超标影响产品质量5去湿能力达不到要求8湿度监测2801.4压差控制不同级别之间的压差不能保持不符合设计规定，同一级区内有些房间压差要求为2Pa5压差的梯度设计不合理5压差监控250不符合GMP规定，相邻级区小于10Pa10风量设计不合理10压差监控2200需要重新进行风量计算，考虑设备和房间的联系1052100谢谢！