依度沙班调研报告.doc

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Edoxaban|依度沙班简要调研报告

一、依度沙班相关专利调研

1、核心化合物专利

第一三共株式会社（DaiichiSankyoInc）公布了以下核心化合物专利：

CN1826333B（2022.6.20到期）WO03000657（2002.6.20申请）

US7365205（2023.6.12到期）相关晶型专利JP2010254615（2029.4.24到期）

2、工艺专利

（1）第一三共株式会社（DaiichiSankyoInc）公布的相关工艺专利：

CN103214414、CN101263110B（2026.9.15到期）、WO2010104106、WO2010104078、US20050020645、US20120053349、US20130137702

（2）山东科兴生物制品有限公司2015.3.10申请的一项工艺专利：

CN104761571A，2015.7.8公布，2015.8.5进入实审。

3、制剂专利

（1）深圳奥萨医药有限公司2014.6.11申请一项制剂专利：

CN104013964A，该专利涉及了含有口服抗凝药和B族维生素的药物组合物及其用途，于2014.9.3公布，同年10.8进入实审。

（2）山东省医药工业研究所2014.4.17申请的缓释制剂专利：

CN103919746A，该专利提供了一种依度沙班缓释骨架片的制备方法，于2014.7.16公布，2014.9.17进入实审。

4、氘代专利

第一三共株式会社（DaiichiSankyoInc）2009.11.16公开了一项PCT：

WO2011059080A1，该专利提供了一例氘代氮甲基的实例（图I）

图I氘代的依度沙班

二、相关竞争药物相关信息

房颤增加卒中风险，而口服抗凝药有助于预防卒中。

目前有两类口服抗凝药：

维生素K拮抗剂（华法林）和非维生素K拮抗剂（新型口服抗凝药NOACs）。

近期，来自伯明翰大学的Lane博士等发表了一篇关于NOACs的文章，讲述了对于NOACs，医生和患者应该知道的七点内容。

全文发表在Circulation杂志上。

目前有4种NOACs可用于预防房颤卒中，分别为达比加群、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班，每种药物有2种剂量：

达比加群酯150mg和110mg（欧洲）或75mg（美国）；利伐沙班20mg和15mg；阿哌沙班5mg和2.5mg；依度沙班60mg和30mg。

1.达比加群酯|Dabigatranetexilate|Pradaxa

（1）国内外药物注册信息

达比加群酯于2008年4月首先获得EMA批准，适应症是髋关节与膝关节置换术后的血栓预防。

2010年10月，FDA正式批准达比加群酯上市销售，适应症为心房颤动（AF）引发的中风预防。

2011年1月日本厚生省批准勃林格殷格翰公司口服凝血酶2抑制剂达比加群酯用于非瓣膜病性心律异常（心房颤动，AF）患者缺血性中风和全身性栓塞发作的预防。

这是亚太地区尤其是日本近50年来首个批准的口服抗凝血药物。

2013年2月新型口服抗凝药达比加群酯获国家食品药品监督管理局颁发的进口药品注册证（Pradaxa®，商品名：

泰毕全），被批准用于成年非瓣膜性心房颤动患者的卒中和全身性栓塞预防。

国内企业申报情况：

齐鲁安替制药有限公司、连云港宏创药业有限公司、天津汉瑞药业有限公司先后申请3项3.1类新药生产；江苏豪森、齐鲁制药、四川海思科、正大天晴、山东罗欣、成都苑东、重庆圣华曦、桂林南药、贵州益佰制药、江西国药等先后申请23项6类仿制药生产；连云港润众制药、四川海思科制药、四川青木、成都新恒创等先后申请6项3.1类新药临床。

（2）专利分析

核心化合物专利：

US6087380、US7932273，2018年2月18到期

晶型专利：

WO2005028468、WO2006131491、CN1845917B

制剂专利：

WO2005018615

工艺专利：

WO2006000353、WO2007071742

（以上专利均来自于BoehringerIngelheim）

氘代专利：

2011年2月苏州波锐生物医药科技有限公司提出一项氘代达比加群酯的专利CN102649787A，该专利于2012年8月公布，同年10月进入实审。

然而其在2014年4月撤回。

涉及一例氘代实例（图II）。

图II氘代的达比加群酯

2.立伐沙班|Rivaroxaban|Xarelto

（1） 国内外药物注册信息

立伐沙班由强生和拜耳联合推广，其中强生公司负责美国市场销售，而美国以外的立伐沙班则由拜耳制药开发。

2008年9月加拿大批准立伐沙班用于预防择期髋关节或膝关节置换手术成年患者静脉血栓形成（VTE）。

同年在欧洲也获得批准上市。

2009年6月中国批准进口用于成人择期全髋或全膝关节置换术后静脉血栓的预防。

美国则在20011年才准以用于减轻膝关节或髋关节替换手术后血栓、深静脉血栓（DVT）以及肺栓塞（PE）的形成。

国内申报情况：

齐鲁制药、连云港宏创药业、石药集团欧意药业、南京优科制药、乳源东阳光、浙江华海药业等先后申请13项3.1类新药生产；江苏豪森药业、石药集团欧意药业、北京万生药业、四川科伦等先后申请26项6类仿制药生产；河南辅仁医药、杭州和泽医药、连云港润众、正大天晴药业等先后申请28项3.1类新药临床。

（3）专利分析

核心化合物专利：

EP1830855、US7157456、US7585860、CN1900074B、CN100549008B、WO2006072367，2020.12.11到期，拜耳医药

晶型专利：

CN101282968B、WO2007039132、EP2006009202

工艺专利：

US7592339

氘代专利：

2007年8月Concert申请了一项氘代立伐沙班的专利WO2009023233A1，该专利涉及了立伐沙班几乎所有的脂肪氢（图III）

图III氘代的立伐沙班

3.阿哌沙班|Apixaban|Eliquis

（1） 国内外药物注册信息

阿哌沙班由百时美施贵宝（BMS）和辉瑞共同研发，2011年5月获欧盟批准，用于降低非瓣膜性房颤患者卒中和全身性栓塞风险。

2012年9月，其适应症进一步扩展到治疗肺栓塞和预防复发的深静脉血栓（DVT）和肺栓塞。

此外，2012年12月，阿哌沙班还获得了美国和日本的上市批准。

2013年1月获得中国国家食品药品监督管理局颁发的进口药品许可证，批准其用于髋关节或膝关节择期置换术的成年患者，预防静脉血栓栓塞症（VTE）。

国内企业申报情况：

江西青峰药业、连云港润众制药、乳源东阳光、连云港润众制药、齐鲁制药等先后申请8项3.1类新药生产；齐鲁制药、江苏豪森、重庆圣华曦、四川科伦药业、南京正大天晴制药、广东东阳光药业等先后申请16项6类仿制药生产；南京卡文迪许、山西普德、四川科伦、成都倍特药业、江苏万邦生化医药、北京万生药业等先后申请34项3.1类新药临床。

（2） 专利分析

核心化合物专利：

US6413980（2019.12.22，BMS），US6967208（2023.2.3到期，BMS），CN1578660B、WO03026652、US2002029491（2022.9.17到期，BMS）

晶型专利：

CN103539795A、CN104788448A、CN104672233A（齐鲁制药，2013.10.14申请，2014.1.29公布，2014.3.12进入实审），US20070203178、CN104370902A、CN104086544A、CN103833755

制剂专利：

US20150182457、US20080026447、CN104644593A、CN104523619A、CN104523623A、CN104490841A、CN104490834A、CN104382874A、CN104095823A、CN104013964A、CN103923080A、CN102908324A、CN103830199A、

工艺专利：

US20130245267、US20130143861、US20060160841、US20060069258、CN104650074A、CN104628724A、CN104341336A、CN104262338A、CN104045637A、CN103992314A、CN103159670A

氘代专利：

2007年9月AnthonyW.Czarnik提出一项氘代专利的申请US20090076069（Deuterium-​enrichedapixaban），该专利保护了阿哌沙班上所有氘代的可能性及其盐类化合物。

2008年9月，AuspexPharmaceuticals提出一项PCT申请WO2010030983，该专利涉及了所有位置氢的氘代同位素效应（图IV）。

图IV氘代的阿哌沙班

三、依度沙班市场调研

1.全球药物审批情况

依度沙班于2011年4月22日在日本上市，用于预防全膝关节置换、全髋关节置换和髋骨骨折等手术后的静脉血栓栓塞（VTE），2015年1月FDA批准上市，获批的适应症为降低非心脏瓣膜病引起的房颤患者卒中和危险血栓（系统性栓塞）风险；也被批准用于治疗以前接受过通过注射或输注（肠胃外）抗凝血药给药的深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE）患者。

同年6月欧盟批准上市。

目前中国国内暂无进口。

然而，目前国内已有7家企业申报共21项3.1类新药临床，排队最靠前的是石家庄创建医药科技有限公司。

2.血栓药物市场分析

血栓性疾病是一类严重危害人类健康和生命的疾病，可累及全身各个器官及系统，其发病率、致残率和死亡率都很高。

抗血栓药物主要由抗血小板聚集、抗凝血系统、激活纤溶酶溶栓类等药物构成。

抗血小板聚集药物是具有治疗和预防的一类品种，在抗血栓领域中具有举足轻重的地位。

数据显示，国内抗血栓总体市场已从2004年的18.80亿元增长到2013年的115.94亿元人民币，10年间年平均增长率达到了22.21%。

在全球治疗市场快速接轨下，达比加群酯、利伐沙班、替格瑞洛、阿哌少班已在国内获准注册上市，推动了抗血栓治疗药物市场的发展。

预计2015年国内抗血栓用药将达到180亿元的市场规模。

图V国内抗血栓药物的市场需求

目前抗血栓药物共分为3大类：

抗血小板凝集药物、溶栓药物和抗凝药物。

抗血小板聚集药物（plateletaggregationinhibitors,PAIs）主要通过抑制血小板粘附、释放、聚集功能和血小板活化起到抗血栓效应；溶栓药物（fibrinolyticsandanticoagulants）又称为纤维蛋白溶解药，可激活纤溶酶而起到溶栓作用。

用于急性心肌梗死、急性缺血性脑血栓形成、急性肺血栓栓塞症；抗凝药物（anticoagulants）主要包括肝素（heparins）、维生素K抑制剂（vitaminKantagonists，VKAs）、直接凝血酶抑制（directthrombininhibitors，DTIs）和直接凝血因子Xa抑制剂（directfactorXainhibitors）等。

一家全球医药资讯公司2014年公布数据显示，2013年全球抗血栓药物市场销售额达235亿美元，占血液系统疾病药物销售额的53.1%，占全球药物销售额的2.7%。

尽管目前全球抗血栓药物市场已经接近饱和，市场竞争激烈。

但是全球抗血栓药物市场依然具有较好的市场发展前景，预计2018年市场销售额将达到259亿美元。

图VI2013年和2018年不同抗血栓药物市场表现

数据来源：

NatureReviewDrugDiscovery,2014,13（8）:

571-572.

抗血小板凝集药物是2013年全球市场表现最好的抗血栓药物，全球药物销售额达95亿美元，占全部抗血栓药物销售额的40.4%（见图1）。

赛诺菲/百时美施贵宝公司生产的氯吡格雷（BRIliNTA，商品名波立维）是抗血小板凝集药中的翘楚，2013年全球药物销售额为23亿美元。

但是氯吡格雷具有自身的缺陷，如不能被CYP2C19基因突变患者代谢，FDA已经对其发出黑盒子警告。

随着波立维在2012年5月专利到期，该药物的全球销售额急剧下滑。

2018年抗血小板凝集药物销售额将下滑至19.3%，将丧失抗血栓药物龙头老大的地位。

低分子量肝素2013年全球药物销售额达65亿美元，是销售额排名第二的抗血栓药物，占全部抗血栓药物销售额的27.8%。

赛诺菲生产的依诺肝素（Enoxaparin，商品名Lovenox）是销售额最高的低分子量肝素，占同类药物销售额的40.5%。

直接凝血酶抑制剂2013年全球药物销售额为24亿美元，是销售额排名第三的抗血栓药物，占全部抗血栓药物销售额的10.4%。

达比加群酯（DabigatranEtexilate，Pradaxa）在该类药物中销售额最高，占同类药物销售额的73.6%。

直接凝血因子FXa抑制剂2013年全球销售额为21亿美元，占全部抗血栓药物销售额的9.6%。

拜耳公司生产的利伐沙班（Rivaroxaban）在该类药物中销售额最高，占同类药物销售额的93.6%。

2018年直接凝血因子FXa抑制剂药物销售额预计将占抗血栓药物销售额的32.6%，成为销售额最高的抗血栓药物。

直接凝血酶抑制剂及直接凝血因子在血栓药物市场的比重会有所增加，同时随着一些抗血栓专利药物的相继过期，特别是氯吡格雷和依诺肝素专利的到期，对抗血栓药物市场产生了巨大影响，预计到2018年抗血栓专利药物BRIliNTA和Pradaxa将陆续失去专利保护，届时抗血栓药物市场格局将发生新的变动。

然而机遇与挑战是并存的，尽管依度沙班已成功拿到日美欧3大市场的批文，但鉴于目前已拥挤不堪的抗凝血市场，依度沙班的销售前景也不太乐观，该药到2019年的年销售额预计仅为2.2亿美元（2011年．edoxaban的全球销售额为1600万美元）。