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吉非替尼治疗NSCLC并发间质性肺炎的研究现状

马云飞杨霖1于明薇1王笑民1

（1、首都医科大学附属北京中医医院，北京，100010）

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？

摘要目的：

从发病机制、临床特征、诊断治疗等方面介绍吉非替尼治疗NSCLC并发间质性肺炎的研究。

方法：

根据国内、外文献及相关资料，综述吉非替尼治疗NSCLC并发间质性肺炎的研究现状及进展。

结果：

目前吉非替尼导致ILD的确切发病机制仍然在研究中；

但其高危因素包括吸烟史、放化疗史，或者合并肺部等其他基础疾病；

临床表现多为发热、干咳、呼吸困难；

而高分辨率CT成为早期诊断的重要方式；

治疗上立即停用吉非替尼，及时给予激素，以及抗感染、止咳化痰、扩张支气管、免疫支持等对症治疗，同时亦可中西医结合，最大限度的提高患者生活质量。

结论：

对于吉非替尼治疗NSCLC并发间质性肺炎这一严重不良反应，临床工作者应重视其防治方法，早预防、早发现、早诊断、早治疗。

关键词：

吉非替尼；

非小细胞肺癌；

间质性肺炎

肺癌是最常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率居恶性肿瘤的首位，严重威胁人类健康，2015年国家癌症中心数据显示我国肺癌2006-2011年的患病率是130.2[1]，其中非小细胞肺癌（nonsmallcelllungcancer，NSCLC）占整个肺癌的85%，且大多数患者在就诊时已发生转移，患者的五年生存率不足15%[2]，近年来，随着医学及其相关领域也不断发展，靶向治疗已经成为人们关注的焦点，并且取得了一定的疗效。

其中，吉非替尼是为晚期非小细胞肺癌常用的一种口服靶向药物，属于第一代单靶点可逆选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermalgrowthfactorreceptortyrosinekinaseinhibitors，EGFR-TKIs），通过抑制EGFR自身磷酸化而阻滞传导，抑制肿瘤细胞的增殖，抗血管生成[3]，主要受益对象为表皮生长因子受体突变的非小细胞肺癌患者[4]，其常见的的副作用包括为皮疹和腹泻，但是间质性肺炎是吉非替尼罕见的却可以致命的严重不良反应。

随着2003年日本学者Okamoto等[5]首次报道使用吉非替尼治疗晚期NSCLC患者并发间质性肺炎后，因其预后差，与其相关的间质性肺炎报道也越来越多见，也逐渐引起了大家的重视，尽管近年来相关研究一直都在进展，但是规范化的诊断和有效的治疗仍是一大难题。

1.吉非替尼的作用机制

吉非替尼是第一代单靶点可逆选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermalgrowthfactorreceptortyrosinekinaseinhibitors，EGFR-TKIs），是一种通过切断EGFR信号传递通路，抑制EGFR的激活，进而干扰肿瘤细胞增生过程中的信号传递，最终抑制肿瘤细胞的分裂、增殖以及血管的生成，促进肿瘤细胞凋亡的EGFR拮抗药[6-7]。

2.吉非替尼的药动学和药效学

据文献报道[8]：

吉非替尼口服给药后，吸收相对比较慢，血浆峰浓度出现在给药后的3-5小时，终末半衰期为41小时，每天给药1次出现2-8倍蓄积，经过7-10天给药后达到稳态。

吉非替尼在体内组织中分布比较广泛，稳态时的平均分布容积为1400L，同时血浆蛋白结合率约为90%。

其中在禁食和进食的情况下，有研究发现[9]：

健康受试者口服250mg吉非替尼后，进食的AUC比禁食的下14%，提示食物可能对吉非替尼的AUC有轻微影响。

研究数据表明[10]吉非替尼在体内主要由CYP3A4催化代谢。

最终，主要通过粪便排泄出体外。

3.吉非替尼治疗NSCLC并发ILD

3.1.发病率

自2003年美国食品和药品管理局（FDA）批准吉非替尼用于治疗非小细胞肺癌上市以来，经过相关的实验现已大量用于临床，并且取得了一定的疗效[11]，但随着近年来其毒副作用的报道，吉非替尼治疗NSCLC并发间质性肺炎也引起了关注。

有研究报道显示：

全球因吉非替尼所致的间质性肺炎的平均发病率约1%，其中在日本，吉非替尼相关间质性肺炎的发生率为2.4%-8.3%，在美国和欧洲不足1%[12]。

虽然吉非替尼引起间质性肺炎的发病率不高，75%以上的间质性肺炎发生在吉非替尼使用的三个月内[13]，但其致死率却可高达50%[14]，而在台湾最近一项回顾性分析显示：

在接受吉非替尼治疗的非小细胞肺癌1080例患者中，有25例（2.3%）患者出现间质性肺炎[15]。

在国外一项关于化疗药物和吉非替尼引起间质性肺炎的队列研究中发现，在12周的随访观察时间内，化疗药物引起间质性肺炎的发生率为2.1%，而吉非替尼引起的间质性肺炎的累计发生率为4%[16]，可见，靶向药物吉非替尼相对于传统化疗，所引起的间质性肺炎的发生率更高。

随着大家的关注，相关文献也不断报道，程军和叶根深[17]在总结汇总了2002年—2015年国内外近40余篇吉非替尼治疗NSCLC并发ILD的个案报道中发现，65%的患者停药后给予激素、抗感染、吸氧等治疗后好转或恢复，但仍然有35%的患者经过积极治疗后死亡。

3.2.发病机制

间质性肺炎（interstitiallungdisease，ILD），是一组主要累及肺间质、肺泡和（或）细支气管的肺部弥漫性疾病，属于弥漫性实质性肺疾病，以活动性呼吸困难、限制性通气障碍、弥散功能降低和低氧血症为临床表现，X线胸片可见弥漫性浸润阴影以及蜂窝状间质影。

很多药物均可引起间质性肺病（ILD），抗肿瘤靶向药物吉非替尼是其中之一，吉非替尼作为一种选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），通过竞争性与酪氨酸激酶结合抑制其活性，而阻断EGFR介导的肿瘤细胞信号传导，从而抑制肿瘤细胞的增值和转移。

美国国家癌症综合网（NCCN）将EGFR-TKI列为EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者的标准一线治疗[18]。

但是目前对吉非替尼导致ILD的确切发病机制仍然在研究中，据推测其可能原因主要有以下两个方面：

一方面是吉非替尼直接的细胞毒性作用，表皮生长因子是一种促细胞分裂增殖的主要因子，包括正常细胞以及异常增殖的肿瘤细胞，EGFR是表皮生长因子细胞增殖和信号传导的受体，吉非替尼通过抑制肿瘤组织表皮生长因子受体（EGFR）活性表达，同时也抑制了气管上皮细胞的生长以及对损伤的自我修复；

另一方面是引起机体免疫炎症反应失控，从而加重了肺部的损伤[19]，其炎症反应表现为肺泡炎，炎症细胞和免疫细胞的活化释放出来氧自由基等各种炎症介质，其中有单核因子、白介素-1、白介素-8、转化因子-β、γ-干扰素、肿瘤坏死因子均参与了炎症反应过程。

肺泡、肺泡腔的炎症反应使肺实质遭受损坏，小气道也逐渐受损，就表现为了肺功能损伤[20]。

Namba[21]的研究发现吉非替尼致ILD可能和吉非替尼抑制的热休克蛋白70（heatshockprotein70）的表达有关，也有推测ILD的发生可能与肿瘤坏死释放出大量的肿瘤坏死因子等有关。

另外，对于一些具有高危因素的患者，比如有吸烟史，曾经接受过放化疗、感染等病史，或者合并肺部等其他基础疾病，尤其是肺纤维化等因素的患者，因有肺泡损伤基础，吉非替尼会大大增加了诱发间质性肺炎的发生率[22]。

所以在其发生时，如果能够进行及时有效的诊断和治疗，则可逆转炎症，否则，将继续形成瘢痕组织、纤维化增生，导致不可逆的蜂窝肺，就会严重影响肺功能，甚至导致呼吸衰竭而死亡。

3.3.临床诊断

要对该病做出明确的诊断，就需要从病史、影像学检查等方面综合信息。

吉非替尼引起的间质性肺炎主要临床表现包括发热、干咳、呼吸困难，其比例分别为52%、47%、90%[23]；

大部分患者在最初1个月内出现[24]；

在影像学上，绝大多数间质性肺炎的患者X线胸片或CT呈现出双肺弥漫性浸润性阴影以及蜂窝状间质影阴影，其中高分辨的CT可以更细致的呈现肺组织和间质形态的结构变化和大体分布特点，现已成为诊断间质性肺炎的重要手段[25]。

此外，肺活检对于间质性肺炎的病理学诊断十分重要，但是对于肺癌患者来说，无论是开胸还是胸腔镜肺活检都是有创性的检查，所以临床上也很少应用[26]。

3.4.治疗及预后

针对吉非替尼并发的间质性肺炎的治疗，目前尚无确切的指南可循，大多都是基于医生自己临床经验的治疗。

如果是在早期炎症时期能够去除致病因素并且及时得到有效的治疗，其可好转或恢复；

但是如果没有得到及时的控制，其最终形成不可逆的肺纤维化而威胁到生命。

对于在使用吉非替尼的患者，尤其是有吸烟史，曾经接受过放化疗、感染等病史，或者合并肺部等其他基础疾病等高危因素的患者，若出现不能用原发病解释的干咳，胸闷和气急时，应高度警惕，考虑间质性肺炎发生的可能性，排出其他相关因素，必要时行肺功能、X线、CT等检查。

一旦诊断为吉非替尼所致间质性肺炎，首先，立刻停止使用吉非替尼，同时应避免其他能引起间质性肺炎的因素，大多数患者在停用吉非替尼后症状会有所减轻。

其次，及时采用糖皮质激素控制病情，同时给予抗感染、止咳化痰、扩张支气管、纠正电解质紊乱、免疫支持等对症治疗，必要时给予插管辅助呼吸。

Suzuki等[27]认为糖皮质激素是治疗间质性肺炎最为有效的药品，糖皮质激素在治疗间质性肺炎患者过程中，可以抑制炎症细胞，阻止患者肺部纤维细胞的分化与增殖，可有效的抑制间质性肺炎向肺纤维化转变。

目前对于间质性肺炎激素的治疗，初始全身激素大剂量的冲击疗法，后为口服激素序贯的长期疗法已多见临床使用，但是初始剂量究竟多少并无定论。

临床大多根据患者病情严重程度选择初始治疗剂量，如果患者间质性肺炎症状较轻，可给予患者口服地塞米松片或泼尼松片，或者静脉点滴甲泼尼龙。

如果患者症状较重可选择大剂量甲泼尼龙冲击疗法（250mg，4次/d），3天后改为常规剂量或口服。

对于出现呼吸衰竭的患者，可给予500～1000mg·

d-1甲泼尼龙冲击治疗[28]，有国外报道[29]应用大剂量甲泼尼龙治疗吉非替尼所致的间质性肺炎一例，患者严重呼吸衰竭，初始每天静脉给予120mg的甲泼尼龙，治疗效果不佳，后加量至每天500mg甲泼尼龙后的第2天，患者呼吸困难等症状得到明显改善。

熊桅、朱振刚[30]报道一例晚期肺癌患者在使用吉非替尼第9天时，突发喘憋，烦躁、呼吸急促、指氧饱和度61%，立即停用吉非替尼后给予甲强龙，120mg，每12h1次,5天冲击治疗，后逐渐减量（80mg，每12h1次×

3d，40mg，1次/d×

6d，24mg，1次/d×

13d，16mg，1次/d×

15d），最后呼吸空气时血氧饱和度95%出院。

邓立春、张瑶等[31]在一项吉非替尼治疗厄洛替尼致间质性肺炎后进展的晚期肺鳞癌的研究中报道，根据病情初始每天应用240～500mg的甲泼尼龙冲击3天，然后如果病变明显吸收，则给予强的松30mg，1次/天，随后逐渐减量，一般应用3～4周。

但是在使用糖皮质激素的过程中，一定注意真菌的感染[32]。

此外，对于糖皮质激素治疗效果不佳或者不耐受的患者，可考虑换用免疫抑制剂，或者糖皮质激素减量加用免疫抑制剂[33]，或者使用细胞毒性药物治疗，常用的药品有硫唑嘌呤、环孢素A等，对某些间质性肺炎甚至肺纤维化急性加重的患者具有一定的疗效[34]。

如果治疗期间发现低氧血症，应及时纠正,避免由于低氧血症持续时间过长导致肺不可逆性损伤[35]。

阳俊、胡克[36]在环磷酰胺联合泼尼松治疗特发性间质性肺炎50例疗效评价研究中发现：

给予环磷酰胺联合泼尼松的观察组的临床总有效率96%明显高于对照组70.%（P＜0.05）,并且无明显不良反应，患者呼吸困难等临床症状体征得到明显改善。

近年来，随着中医药的深入研究，中医药在治疗间质性肺炎的临床研究中也取得了一定的疗效。

谭彩[37]报道了一例中医药干预EGFＲ－TKIs所致间质性肺炎呼吸困难的有效病例，其采用肺复方加减（六君子汤去陈皮加百合、黄芪、灵芝、枳壳、白花蛇舌草、半枝莲等）及清热解毒中成药（西黄丸）治疗后，患者呼吸困难等临床症状缓解，复查CT显示间质性肺炎改变基本稳定。

沈越[38]将88例间质性肺炎的患者分为对照组和治疗组，每组44例，其中对照组给予常规西医治疗，治疗组在对照组的基础上采用补肺益气、活血化痰的中药汤剂治疗（方药包括黄芪、丹参、太子参、郁金、桑白皮、黄芩、当归、杏仁等），最终结果显示，治疗组患者的临床总有效率100%显著优于对照组84.1%（P＜0.05）。

吴成见[39]将66例间质性肺炎的患者分为治疗组和对照组，每组33例，其中对照组行常规西医治疗，治疗组在常规西医治疗的基础上联合活血化痰、益气补肺、软解散结的中药治疗（鳖甲、当归、莪术、赤芍、三七、黄芪、紫河车、杏仁、浙贝、茯苓、川芎等），结果显示治疗组的总有效率达96.97%优于对照组75.76%（P＜0.05），并且治疗组的副反应发生几率仅仅6.06%低于对照组24.24%，（P＜0.05）。

4结语

吉非替尼作为晚期非小细胞肺癌常用的一种靶向药物，临床上取得了一定的疗效，其常见的的副作用包括为皮疹和腹泻，但间质性肺炎是吉非替尼罕见的却可以致命的严重不良反应，临床医生一定要增强对这一毒副反应的认识，尤其是对于那些具有高危的患者，比如有吸烟史、曾经接受过放化疗，或者合并肺部等其他基础疾病，尤其是肺纤维化等因素的患者，在服药期间应密切观察患者呼吸的情况，一但出现发热、干咳、呼吸困难，应及时行肺功能和血气分析等相关检查，应用高分辨率CT等手段对吉非替尼引起的间质性肺炎做出早期诊断。

一旦确诊后必须立即停止使用吉非替尼，及时给予激素抑制间质性肺炎向肺纤维化转变，对于糖皮质激素治疗效果不佳或者不耐受的患者，可考虑使用免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗，以及抗感染、止咳化痰、扩张支气管、纠正电解质紊乱、免疫支持等对症治疗。

同时，为了获得最佳的治疗效果和生活质量，减轻激素副作用，亦可发挥我国传统中医药特色，中西医结合，以最大限度的提高患者生存质量。

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