18AA氨基酸工艺规程Word文件下载.docx

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原辅料复称必须由双人复称。

1.2.4配制：

（以配制10000ml为例）在稀配罐中取注射用水约1500～2000ml（总量的15～20%）温度控制在40～45℃间，罐内充氮气，先投固体NaOH13g于一个小桶内，加少量水溶解后倒入罐内，再取0.5gNaOH于小桶中，稀释至60～80ml左右，投入胱氨酸，使其全溶后继续投入酪氨酸使之溶解完全倒入罐中，继续投入盐酸精氨酸、盐酸赖氨酸溶解，补水约5000～8000ml（严格控温在45～50℃之间）。

将上述药液缓缓升温至50～60℃之间，顺序投入亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、门冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸、盐酸组氨酸，亦使之完全溶解，取少量水将亚硫酸氢钠溶解后倒入罐中继续投入色氨酸、山梨醇，充分搅拌，使完全溶解，补水至10000ml，测pH值如偏低，用NaOH配成10%浓度调pH值在6.3～6.6之间（如超过此范围可用适量10%HCl溶液调节，应尽量避免回调）。

冷却降温在35～40℃之间，加入0.1%（g/ml）药用炭搅拌均匀，放置15分钟。

药液依次经钛棒、0.45µ

m微孔过滤器，0.22µ

m微孔折叠滤器循环过滤15分钟，检查可见异物合格、检测pH值含量合格后方可灌封。

1.2.5洗瓶：

最终洗瓶水经0.22µ

m终端除菌过滤，检查喷嘴位置、水量应符合规定，检查洗瓶水可见异物合格。

1.2.6灌封：

提前30分钟开启灌封A级层流。

灌封前检查可见异物，装量合格。

灌封时至少每1小时对药液进行可见异物、装量检查。

检查轧盖质量及严密性。

灌封结束后至灭菌开始放置时间不得超过6小时。

1.2.7灭菌：

更换探针须经冰、油浴校验。

250ml：

105±

1℃,灭菌30分钟，喷淋70℃出锅；

500ml：

1℃,灭菌40分钟，喷淋70℃出锅。

不得超载灭菌。

升温时间不低于15分钟。

1.2.8包装：

检查灭菌车上品种的品名、规格、批号、数量无误后上瓶，由灯检工检查可见异物、装量、外观等合格后进行包装。

要求标签粘贴整齐，歪斜度不得超过3mm。

装箱数量准确，批号正确清晰。

包装规格：

250ml每5支为一组进行吸塑，每30支装一箱；

500ml每4支为一组进行吸塑，每20支装一箱，一张说明书、一张合格证，上下封箱，以“井”字形打包。

箱皮外侧粘贴电子监管码，每箱2张（同号），正面、侧面各1张。

2．生产处方、依据、配制量、有效期：

2.1产品名称和产品代码

2.1.1产品名称：

复方氨基酸注射液（18AA）

2.1.2产品代码：

250mlD16；

500mlD17

2.2产品剂型、规格、批准文号

2.2.1产品剂型：

玻璃瓶装大容量注射剂

2.2.2规格:

产品规格：

250ml:

12.5g（按总氨基酸计）包装规格：

30支/箱；

500ml:

25.0g（按总氨基酸计）包装规格：

20支/箱；

2.2.3批准文号：

250ml国药准字H12020604

500ml国药准字H12020605

2.3处方（所用原辅料清单）

原辅料

原辅料代码

每10000ml

的用量

每2100000ml的用量（kg）

每2300000ml的用量（kg）

每2800000ml的用量（kg）

胱氨酸

01465

1.0g

0.210

0.230

0.280

酪氨酸

01462

2.50g

0.525

0.575

0.700

盐酸精氨酸

01451

50.0g

10.500

11.500

14.000

盐酸赖氨酸

01455

43.0g

9.030

9.890

12.040

亮氨酸

01439

49.0g

10.290

11.270

13.720

异亮氨酸

01434

35.2g

7.392

8.096

9.856

缬氨酸

01443

36.0g

7.560

8.280

10.080

甲硫氨酸

01444

22.5g

4.725

5.175

6.300

苏氨酸

01458

25.0g

5.250

5.750

7.000

丙氨酸

01460

20.0g

4.200

4.600

5.600

脯氨酸

01461

10.3g

（已补3%）

2.163

2.369

2.884

丝氨酸

01435

10.0g

2.100

2.300

2.800

门冬氨酸

01442

谷氨酸

01429

7.50g

1.575

1.725

甘氨酸

01454

76.0g

15.960

17.480

21.280

苯丙氨酸

01448

53.3g

11.193

12.259

14.924

盐酸组氨酸

01436

25.5g

（已补2%）

5.355

5.865

7.140

色氨酸

01438

10.9g

（已补21%）

2.289

2.507

3.052

山梨醇

0968

500g

105.000

115.000

140.000

亚硫酸氢纳

0117

5.0g

1.050

1.150

1.400

氢氧化钠

085

13～15g

2.73～3.15

2.99～3.45

3.64～4.2

药用炭

0516

10g

注射用水

无

加至10000ml

加至2100000ml

加至2300000ml

加至2800000ml

氮气

0642

—

盐酸

0005

适量

2.4依据

国家药品标准：

WS1-XG-002-2011

2.5常用配制量：

210万ml；

230万ml；

280万ml

2.6有效期：

24个月

3.生产工艺流程图：

玻璃瓶输液工艺流程图

检查可见异物

化验合格后

流程图中“*”为生产过程中工艺质量控制点

4.操作过程及工艺条件

4.1胶塞清洗（玻璃瓶输液生产线C级区，局部A级）

4.1.1检查胶塞化验单，核对品名、批号、生产厂家与化验单一致后，方可进入洗塞程序。

在存塞室去掉箱皮，检查塑料袋无破损后用消毒液擦拭去尘，紫外灯照射30分钟后经传递窗运进洗塞室，在C级区下打开第一层塑料包装袋，在A级区内再打开第二层塑料包装袋后投塞。

胶塞内包装如有破损不得使用（取样口除外）。

4.1.2用经钛棒脱炭并经0.45µ

m微孔滤器，以及0.22µ

m终端过滤器过滤的水温不得超过40℃的注射用水在胶塞清洗机中清洗胶塞。

水位没过超声波发生器后，用三角瓶取水样验可见异物合格后方可投塞。

开启压缩空气截门，进水截门，目测胶塞在水中应翻滚且溢流口有水流出，开启超声波超洗3分钟后，用上水管由上至下冲洗胶塞1分钟，再漂洗25分钟，用三角瓶接洗塞水，检查可见异物合格后，将洗好的胶塞放入塑料桶中加盖密闭A级下保存备用。

清洗后的胶塞放置时间不超过12小时。

每天剩余胶塞需经121±

1℃，30分钟灭菌，使用前应按上述方法处理后方可使用。

4.1.3胶塞清洗机洗涤数量范围：

≤6000个。

胶塞规格：

Φ26.6

4.2配制工序（以配制10000ml为例）

4.2.1称料（物流中心C级区）

4.2.1.1称料准备

4.2.1.1.1调度员在LMIS6.0物流管理系统中输入用户名、密码，索取制造部下达的生产指令，下达出库任务，库管员在九州通LMIS6.0物流管理系统中输入用户名、密码，登陆系统索取出库下架单，按照下架单标明的地址指导下架员将原辅料下架，并将下架单粘贴在原辅料外包装上，由下架员送至分料中心备货区。

4.2.1.1.2分料中心外复核员在备货区与库管员核准该种原辅料外包装上的下架单与该种原辅料信息相一致，方可接收物料。

4.2.1.1.3外复核员将接收的原辅料逐桶清洁后推入气闸间，紫外线灯照射30分钟。

4.2.1.1.4称料员从称料间里侧打开气闸门，将原辅料推入称料间，并在电脑系统中输入“用户代码”和“用户口令”进入称量系统【称量任务显示】界面，点击“索取”按钮，跳转到【索取称量任务】子界面中，索取称量作业任务。

4.2.1.1.5称料员启动称量单元捕尘器，准备原辅料的盛装器具，并保持器具干燥洁净。

4.2.1.2称料操作

4.2.1.2.1称料员在称量前应用标准砝码进行电子秤的校准，确认无误后方可进行桶皮称量，在系统确定桶的皮重后再进行原辅料的称量工作。

4.2.1.2.2称料员使用称料勺缓慢将原辅料倒到称量桶内，双人抬到电子称上称量。

4.2.1.2.3称料员按照电脑中生产指令提示进行称量，经双人复核确保称量工作准确无误后，点击电脑上“确认”按钮，称量系统将提示“确认成功”，并自动弹出“称量出库标签”，称料员将标签粘贴在称量桶上。

扣紧称量桶密封盖，再用干净毛巾擦净外壁污渍。

当前品种称量结束后“实际称重”值进行保存。

将已称量结束的原料桶送入气闸间。

4.2.1.2.4外复核员从气闸间取出该品种原料桶，按照称量出库标签上的批号装入相应的密封箱内，待该批产品所有称量任务执行完毕后，在系统中输入用户名、密码，登录系统，打印称量原始记录和密封箱标签，将标签贴在密封箱外，将称量原始记录（一式四份）交由配送调度签收。

4.2.1.2.5称料员进行清场清洁工作，将与本品种有关的称量器具、称量台、电子秤清洁干净，将废弃物清理干净后放到指定位置，移出称料间。

4.2.1.2.6称料员将剩余的原辅料密封好，贴上余料回库单，推出放入气闸室，准备回库。

以免造成混料。

4.2.1.3装运物料：

牵引车司机按照调度员指令将物料送往生产车间，牵引车到达后由叉车驾驶员将物料从牵引车叉送至指定位置，牵引车驾驶员与该车间的材料员进行交接，材料员按照出库计划单（一式四联）上的信息逐一核对，核对无误后在出库计划单上签字，至此运送物料作业完成。

4.2.2复称（玻璃瓶输液生产线D级区）

4.2.2.1检查电子称应在检定周期内，清洁无异物，零点准确，对电子称进行校准，校准无异常后，填写电子称校准记录。

4.2.2.2调剂组人员将原料放在存料室，检查桶外包装情况应完好，若有问题及时与物流中心联系。

开启紫外灯照射30分钟然后通过传递窗，把物料桶搬入复称室进行复称。

4.2.2.3调剂组操作人员首先清点原料桶数，应与称料记录上一致，然后根据生产指令单对传递来的原辅料名称、重量进行复称。

原辅料复称必须由双人复称，复称程序：

按生产指令将原料桶放于电子秤上（显示毛重），同时说出原料名称；

按照桶皮上标示的重量输入电子秤后按“去皮”，此时显示净重；

另一人拿生产指令核对原辅料重量和电子称上显示的重量，核对无误后打印。

然后复称下一种原料。

将打印条粘贴于原始记录上，做为原始凭证备查。

4.2.3配制（玻璃瓶输液生产线C级区）（以配制量10000ml为例）

4.2.3.1配制：

在稀配罐中取注射用水约1500～2000ml（总量的15～20%）温度控制在40～45℃间，罐内充氮气，先投固体NaOH13g于一个小桶内，加少量水溶解后倒入罐内，再取0.5gNaOH于小桶中，稀释至60～80ml左右，投入胱氨酸，使其全溶后继续投入酪氨酸使之溶解完全倒入罐中，继续投入盐酸精氨酸、盐酸赖氨酸溶解，补水约5000～8000ml（严格控温在45～50℃之间）。

m微孔终端过滤器循环过滤15分钟，检查可见异物合格、检测pH值含量合格后方可灌封。

药液从稀配开始到灭菌开始，放置时间不超过10小时。

4.2.3.2可见异物检查：

用具塞三角瓶从取样口取药液三次，每次约50ml，冲净三角瓶和瓶塞。

再取药液约250ml立即盖上瓶塞检查可见异物,药液检查可见异物合格后方可供药给灌封。

4.2.3.3终端滤芯使用前后进行起泡点检测。

0.22μm滤芯应≥0.30MPa，当起泡点压力低于此范围及时更换滤芯。

与药液直接接触的氮气需经终端过滤，氮气压力应保持在0.03MPa。

4.2.3.4在灌封过程中，调剂人员需随时调节自回流和高位罐回流以保证高位罐液位稳定，保证产品装量的需要。

给药期间随时检查供药系统，不得跑、冒、滴、漏。

4.2.3.5容器具清洗、灭菌

4.2.3.5.1生产结束后处理：

①调配罐进行在线清洗、灭菌。

灭菌压力≤0.05MPa，灭菌温度：

恒温110±

1℃，70分钟，灭菌后封闭全部截门，使整套管路处于封闭状态，备用。

灭菌后存放时间不超过24小时。

②将终端滤芯清洗后拆下，放入不锈钢专用槽中，加入注射用水没过滤芯，送入灭菌锅内，121±

1℃恒温30分钟灭菌，备用。

③将钛滤器上、下接口拆开，将出口与注射用水管路连接，反顶罐内积炭及钛棒内残留药液，清洗完毕后在线灭菌121±

1℃，30分钟，备用。

4.2.3.5.2生产前处理：

将双氧水槽内管路、薄膜滤器、高位罐等捞出，用注射用水冲净，按照生产要求与调配罐、钛滤器、终端滤器、灌药机连接；

用注射用水约50万毫升进行在线冲洗。

4.3理瓶、粗洗（玻璃瓶输液生产线一般区），精洗（玻璃瓶输液生产线C级区）

4.3.1理瓶：

检查玻璃瓶化验单，核对品名、批号、规格、生产厂家应与报告单一致，去掉瓶子外包装将瓶子放入集瓶台，玻璃瓶应无色透明，允许轻微黄色或轻微绿色，按下理瓶机上的绿黑色按钮，启动理瓶机和传送带，观察瓶口内径应光滑平整，将瓶口不圆，破口，有飞刺，破箍，裂纹，凸出，凹下，结石等不合格和明显大小及异型的玻璃输液瓶剔除，将合格瓶放在传送带上送至立式输瓶机处。

生产结束后，按下理瓶机上的红色按钮，停止理瓶机。

4.3.2粗洗：

4.3.2.1将超声波淋洗截门打开，使饮用水能够淋洗到玻璃瓶外壁，下出口截门开启1/4，此水应为活水。

检查清洗槽内的水应没过超声波发生器，水量应能正常溢流，防止清洗机空载而受损。

检查3台超声波发生器是否能正常开启。

4.3.2.2将控制柜总开关扳到1，按“超声启动”绿色按钮，按“传送带开”绿色按钮，待瓶子充满传送带后，按“主机启动”绿色按钮，超声波发生器红色指示灯亮，超声波洗瓶开始，调整“工作/调整”旋钮（左旋减速，右旋加速）至合适的位置。

停机时先按“主机停止”红色按钮，“输瓶停止”红色按钮，再按“超声停止”红色按钮。

生产结束后，将控制柜总开关扳到“0”位。

调整超洗机速度与精洗机保持一致，不得过快或过慢。

4.3.2.3洗瓶中检查输液瓶的质量，将不合格的输液瓶挑出，放到指定地点。

洗瓶中每小时检查水位应符合规定，并检查水质情况，目测无浑浊，视浑浊程度开启下口截门及来水截门，增大进出水或停机换水。

4.3.3精洗

4.3.3.1每日在纯化水储罐、注射用水储罐各加药用炭200g。

储水罐内注射用水温度应在30～60℃。

打开纯化水及注射用水截门，将控制箱总开关扳到“1”，检查洗瓶一、二次过滤水装置是否合格。

一次水是经钛棒及0.45μm微孔滤器过滤的纯化水，二次水是经钛棒、0.45μm微孔滤器及0.22μm终端过滤器过滤的注射用水。

输液瓶经一次水两次喷淋、二次水两次喷淋后送至灌药处。

灌药前检查二次水的可见异物，可见异物合格后，通过灌药机灌16瓶二次水检查可见异物，合格后方可灌药。

4.3.3.2开启一、二次水泵。

按“输瓶启动”绿色按钮，精洗机传送带启动，待粗洗瓶数量达到传送带一半时按“主机启动”绿色按钮。

洗瓶中随时检查输液瓶的质量，将不合格玻璃瓶剔除并放到指定地点处理。

调整“工作/调整”至相应的指数，使洗瓶机速度与灌药机保持一致，不得过快或过慢。

洗瓶机每次进瓶数量250ml为11个，500ml为9个。

4.3.3.3生产中检查水量，使脱炭后的纯化水和注射用水通过针头喷射到瓶底，水流出时要覆盖瓶体内壁。

检查针头位置：

使滚筒旋转一周，逐行检查，要求每个针头与瓶口对正。

4.4灌封（玻璃瓶输液生产线C级区，局部A级）轧盖（玻璃瓶输液生产线D级区）

4.4.1将灌装机及管路依次处理并安装好，用注射用水冲洗。

4.4.2灌药前放出不少于6万ml的药液冲洗灌药管路，药液回入稀配罐。

连续取16支药液进行可见异物检查和装量检查，合格后方可正式灌封。

4.4.3待集瓶台上的瓶子存三分之二时，按下“主机启动”绿色按钮，调整电频指示按钮至合适的速度。

[“↑”频率加快，“↓”频率减慢]。

灌装机在运转时，要随时注意机器转速和药液流速，以保证每瓶药液装量不低于标示装量。

在灌药过程中如遇紧急情况，按紧急停止红色按钮，当故障排除后右旋此按钮复位后再重新启动灌装机进行灌装操作。

4.4.4灌装后及时按胶塞。

从胶塞清洗工序领取合格的密闭于容器中的胶塞，用舀子盛塞于不锈钢容器中。

按塞时注意用镊子夹取一个胶塞，另一只手将胶塞对准瓶口垂直按下，然后由传送带送至轧盖机下进行轧盖。

所用镊子每天用双氧水浸泡消毒。

4.4.5生产完毕后，先按灌装机“主机停止”红色按钮，再按“输瓶停止”红色按钮，最后将灌装机控制箱关到“O”位。

每天完活后将剩余的胶塞退回洗塞工序，经处理后使用。

4.4.6灌封时检查可见异物，每次连续取16支，至少每小时检查一次，并从中取3支标示量较低的进行装量检查，并做好记录。

操作中随时检查玻璃瓶质量，将不合格瓶剔除。

灌药前开启氮气。

灌药时充氮气，压力约为0.03-0.04Mpa，以瓶中液面微微震动为宜。

充氮品种残氧量限度：

26瓶口≤4.0%。

4.4.7灌装和对胶塞的操作均须在A级下进行。

A级下不得裸手操作，佩戴经75%乙醇消毒过的无菌手套。

A级下手消毒使用过滤后75%乙醇。

4.4.8轧盖操作中随时检查轧盖质量，将残损或有污渍的铝塑盖剔除，盖上合格的铝塑盖。

轧盖后铝盖不得有飞边，边缘应整齐均匀，向内扣，随时三指法检查铝盖不得松动。

检查方法：

一手按瓶，一手大拇指、中指、食指卡住铝盖边缘，呈三角形直立向一个方向转动检查应紧密不松动。

4.4.9因前工序故障停车等待时，须把传送带上的瓶子全部轧好盖走出，不得裸塞等待。

4.4.10每批生产结束时，在最后一支产品上挂指定标识传至下一工序，表明此批生产结束。

4.4.11遇到紧急情况按“紧急停止”红色按钮。

排除后再右旋“紧急停止”红色按钮复位。

4.5码瓶、灭菌工序（玻璃瓶输液生产线一般区）

4.5.1将轧盖处传来的玻璃瓶及时码放在灭菌车上，每辆灭菌车码放整齐后，将车按顺序推入灭菌锅内，操作前检查灭菌柜压缩空气压力0.5~0.7MPa，纯化水压力0.1~0.3MPa气源压力0.3~0.5MPa，冷却水压力0.3~0.5MPa。

设置灭菌参数：

250ml：

灭菌车及灭菌柜装载能力如下:

严格遵守各品种规格的灭菌装载要求，不得超载。

未灭区产品不得通过隔离门传入已灭区。

每装满一车产品挂上灭菌指示标示牌，并在标示上贴上灭菌指示带，灭完菌出锅后，指示带斜条变成深褐色，上瓶工序时将指示带撕下粘贴在传递卡的背面。

规格

灭菌车层数（层）

每层装瓶数（支）

每个灭菌柜装瓶数（支）

500ml

≤5

≤95

≤1900

250ml

≤6

≤132

≤3168

4.5.2灭菌柜内探点使用的玻璃瓶应与所灭产品规格相同，并保证探头浸泡在液体中，正常使用玻璃瓶每周更换一次，一旦破损立即更换。

4.5.3灭菌操作执行双人复核制度。

4.5.4从灌装后中间产品到灭菌开始，存放时间不得超过6小时。

4.5.5灭菌柜前后门不能同时开启，必须遵循前门进锅、后门出锅的原则。

产品按照未灭区、已灭区分别存放。

4.5.6新探针使用前由维修人员对灭菌柜探针做冰、油浴校验，校验合格后使用。

校验作好记录。

4.6灯检、包装工序（玻璃瓶输液生产线一般区）

4.6.1包装前要进行清场确认：

检查与本批生产无关的文件、记录已收起；

检查工作台面、传送带上、地面没有遗留的产品、标签、说明书、合格证、纸箱等其他物品；

生产状态卡