制药用水系统解读Word下载.docx
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应当指出，不同的蒸馏水机对源水要求不同，不同型号的蒸馏水机，由于性能上的差异，它们可以分别以纯化水、去离子水、深度软水为源水，制备得到符合标准的注射用水。
另一方面，以符合饮用水标准的水为源水来制备纯化水，或以符合标准的纯化水来制备注射用水，并不一定能保证出水达到规定的标准，这与所选用设备的性能相关。
还应当指出，源水的水质必须监控，取水点应尽可能避开污染源。
制药用水的生产采用连续的处理步骤，每一步均有其特殊的水质控制要求，它必须达到设定的处理能力，此外，它还应能保护其后道步骤的有效运行。
美国药典将注射用水的最后一道工序只局限于反渗透和蒸馏。
蒸馏法历史悠久，结果可靠。
其他技术，如超滤技术，虽然有可能用于注射用水的生产，但尚未广泛应用，目前在中国药典及国外药典中均没有作为注射用水的成熟工艺正式收载。
从微粒控制的角度看，反渗透、超滤及蒸馏可以认为是制水工艺的适当选择表1.2所列数据表明了杂质颗粒大小与水处理的关系。
表1.2杂质颗粒大小与水处理方法的关系
粒径/mm
10-710-610-510-410-310-210-1110
分类
溶解物
胶体
悬浮物
水处理方法
超过滤
精密过滤
自然沉降过滤
混凝、澄清、过滤
电渗析
国标饮用水
包装和灭菌
蒸馏或反渗透
无菌纯化水
典型的水处理程序
软化反渗透脱氧
超滤去离子蒸馏
各种形式分装水
灭菌注射用水
灭菌灌洗用水
灭菌抑菌用水
灭菌吸入剂用水
非注射用制剂
配料用水
制药用水（化学原料药工艺）
图1-1制药用水有序处理步骤
制药用水制备方法的选定及有序处理可参考美国药典（24版）“制药用水有序处理原则”（见图1-1）。
制药用水的贮存
一、贮罐及其选用
制药用水系统中，纯化水的贮存和注射用水的贮存具有相似的要求和微生物控制标准。
贮罐设计的理念极其相似，在制药用水贮罐设计的标准中，影响确定贮罐的类型和容量以及微生物控制方法和主要因素是用户的水质要求和用水量负荷高峰与低谷的分布情况，贮罐需要的数量、使用周期和时间。
贮罐的设计是为了确保预处理和最终处理水供应之间的平衡，以及系统是否需要再循环。
仔细考虑这些因
表2.1工艺用水系统中设置贮罐与否的比较
贮罐系统
优点
缺点
1提供空气隔离，以最大限度地减少热注射用水源的后续污染；
2通过让热的注射用水进水流均匀流入贮罐，最大限度地减少注射用水冷却器的容量；
3可满足理想的注射用水高峰用量，以适应生产方案需要；
4系统压力通过正压点日常排泄或热水消毒而释放；
5与无水箱系统相比，操作条件更易维持，潜在问题也更易控制；
6通过分散阀门和喷球之间的压力降来清除用水点压力控制阀的气蚀
1贮藏、过滤器等的资金投入增加；
2与无贮罐系统比较，所涉及到的消毒蒸汽量更多；
3如果系统每天排水，注射用水潜在的损耗会比无贮罐环路系统更大
无贮罐系统
1资金投入较少（无贮罐、无过滤器）；
2因是“完全焊接管”系统，杀菌效果更好的感觉增加；
3如果系统每天排放，注射用水潜在的损失会比贮罐系统更少
1可能会因无注射用水贮罐而不能满足常温系统的峰值要求；
2在热水状态时注射用水会热膨胀，除了在冲洗-排泄时以外，任何地方都得不到消毒缓解；
3隔离空气比贮存水箱系统更困难；
4与贮罐系统相比，压力更难管理和控制
素，确定恰当的设计标准，对制药用水系统的建造成本以及系统的成功使用都会有明显影响，而制药用水系统的所谓成功，就是能够以一个较小的处理系统来满足工艺用水的高峰要求，并且使用水量调控方便，容易保持工艺要求的用水水质标准。
从满足生产要求看，贮罐应有足够大的容量。
然而大的贮罐，其内表面积大、水流动速度低，容易长菌。
此外，在用水量不同时，贮罐需要以通气（充氮或以空气作动力学的补偿）来保持适当的压力平衡。
贮罐顶部通气区域存在低温点是水系统污染的风险因素，应予以高度重视。
制药用水贮罐容量的大小，应以满足不同产品生产时用水高峰期的需要为原则，即不同产品生产的任何用水高峰时，贮罐内的水位均不得低于输送泵所要求的水位（通常为1.2m左右）。
否则水泵空转，一则造成机械故障甚至泵的损坏，二则使生产供水中断或达不到规定需要量而影响生产。
此外，贮罐的容量还应保证有足够量的储备水，以便在进行维修和出现某一故障时，能有序的将系统关闭。
制药用水贮罐的容积，应该根据各工艺用水点的用水量之和以及循环管道流水量的变化参数来确定，但这些资料在实际生产中很难准确获得。
因此，通常可用以下经验公式近似地估算贮罐容积大小。
循环水系统贮罐的容积：
V=Qt
式中V——贮罐的容积，m3；
Q——连续生产，一天中每小时的最大平均用水量，m3/h;
t——贮罐每天最大连续出水的持续时间，h。
当难以收集上述数据时，可根据每个产品生产周期中工艺用水量的百分数（经验值）来确定，例如，对每天工艺用水量不大的生产线用贮罐，其容积可取工艺用水量的50%~100%；
对每天工艺用水量较大的生产线贮罐，则可取25%~30%。
在制药用水系统中广泛采用的贮罐可分为立式贮罐与卧式贮罐两种类型。
按照贮罐能否进行在线灭菌来分，又可将贮罐分为受压贮罐（压力容器）和常压贮罐（非压力容器）。
在大多数情况下，当贮罐的容积不十分大时，采用立式贮罐是比较合理的，因为这种情况下，贮罐容积的利用率较高，比较容易满足输送泵对水位的要求。
在国外，不仅注射用水系统设置在线灭菌，不少纯化水系统也设置了在线灭菌设备，为确保对系统的安全运行创造必要的条件。
当制药用水系统拟采用纯蒸汽灭菌作在线灭菌时，必须使用耐压的贮罐。
在此情况下，贮罐应安装安全阀。
为满足产品的特殊需要，贮罐可以设置高纯氮充氮保护功能，充氮量可自动调节，氮气不断充入，使贮罐内部始终略为保持正压。
当用水量大时，充氮量加大；
用水量小时，充氮减少。
贮罐还应有防止蒸汽在系统中过滤器积存冷凝水后长菌的措施，应对过滤器定期进行检查。
常见的管道配件叙述如下：
（1）进水管
在纯化水或蒸馏水入贮罐的进水管道上应安装适当的阀门，以便必要时隔离进水管路。
进水管路至罐体边缘应留150~200mm距离，以方便安装和拆卸。
贮罐进水管的管径按照输送水泵的流量或工艺用水的最大设计秒流量计算。
（2）出水管
制药用水系统由于水质优良，不必担心管道堵塞。
出水管的安装应当考虑到必要时将贮罐内的水全部排空的要求，因此通常设置在贮罐的底部。
出水管的管径按照工艺用水的最大设计秒流量计算。
（3）溢流管
纯化水贮罐上可设置溢流水管（注射用水贮罐一般不设溢流管），用于控制贮罐内部的最高水位。
溢流管口底应在允许最高水位以上20mm，溢流管径应比进水管大一些。
为了保护贮罐内贮水不会受到污染，溢流管不得直接与排水系统相通，其间要有卫生型水封，溢流管上不允许安装阀门。
新型的纯化水系统，因设有在线灭菌系统而不设溢流管。
当贮罐内水位达到高水位时，纯化水停止生产，自动转入内循环程序；
一旦水位下降时，纯化水系统又转入正常运行。
（4）水位指示装置
制药用水贮罐目前有两类水位指示装置：
一类为可视液位计，例如玻璃管水位计，使用这类水位计的问题是存在污染的风险，因为玻璃管水位计中的水在一定程度上说是死水，容易长菌，也不便清洁和消毒；
另一类为电信号水位控制装置，对于为避免微生物污染经常需要采用密闭贮罐的制药用水系统来说，这类水位控制装置的使用越来越多。
（5）排水管
为了放空贮罐和排出在线清洗（CIP）时使用的清洗液，贮罐需要设置排水管。
排水管口可由贮罐底部接出，排水管道上应安装阀门，用于隔离贮罐内外。
排水管径一般在40~50mm左右。
（6）呼吸过滤器
工艺用水过程中，为避免因贮罐内部水位变化而造成的水体污染。
在贮罐的顶部需安装孔径为0.22цm的除菌级疏水性过滤器。
（7）喷淋装置
为满足定期清洁的要求，贮罐顶部需设置喷淋装置（喷淋球或喷淋管），以便必要时进行在线清洁。
对于采用再循环的工艺用水系统，贮罐的设计应包括在其内部顶上设置的在线清洗用的喷淋球（立式贮罐）和横向喷淋管（卧式贮罐），以确保贮罐所有的内表面随时处于湿润状态，用以控制工艺用水系统中的微生物。
为了提高清洗质量，通常卧式贮罐使用的喷淋管，在喷淋管的各个方向上设置有特殊的万向喷嘴。
注射用水的贮罐，应根据注射用的贮存方式，如保温贮存或常温贮存，决定是否给贮罐设计保温夹套或设排风扇。
对需加热贮存的工艺用水贮罐，一般设夹套，夹套接锅炉蒸汽，以保持水温；
有时需另设热交换器，降低贮罐中水的温度，以防止水温过高，影响输送泵的正常运行。
为了避免贮罐内吸入的二氧化碳对水的电导率产生不良影响，可以采用充氮保护的方法。
在用水高峰时，经过无菌过滤氮气的送气量自动加大，始终保证贮罐内部维持正压；
在用水量小时，送气量自动减少，但仍对贮罐外维持一个微小的正压。
这样做的好处是防止水中氧含量的升高、二氧化碳进入贮罐并能防止微生物污染。
由于贮罐有放空管对水位的变化作动力学的补偿，因而在贮罐罐顶上方应配以疏水性的除菌级呼吸过滤器，以减少进出水时可能造成的外部空气中微生物和固体粒子进入贮罐后污染贮水。
另一个防止贮罐内部水被空气污染的办法是采用气体排气自动控制系统，将经除菌过滤的空气不断地输入贮罐中，其工作原理与充氮保护相同。
工艺用水系统中单个贮罐的最大体积往往受厂房设施中有效空间的限制。
有时不得不采用多个贮罐以获得所需的贮水容量。
在这种情况下，贮罐与贮罐之间连接管道必须进行精心设计、精心施工，注意避免贮罐之间连接管道上可能出现的死水管或盲管。
应特别注意采取预防措施，确保有足够的水流流过所有的供水点和回水管道，满足工艺用水系统对微生物控制的特殊要求。
按照药品生产质量管理规范（GMP）的要求，贮罐应尽可能设置在接近用水点的位置，贮罐设置的位置应同时考虑投资及运行成本。
理想的方案是将贮罐设置在既靠近制水设备，又靠近用水点的位置，还应注意方便操作，便于维修的实际需要。
对于贮罐的选用，在大多数情况下采用立式贮罐是比较合理的，因为立式贮罐可满足罐内水位不会降到系统输送泵的净正吸水压头（泵的这个吸水压头通常为1.2m以下）所要求的水位之下，所需要的贮水容积相对来说较小，也即贮罐容积的利用率较高。
但如果贮水系统所在的房间高度不高，罐顶所处的空间有限，则应选择卧式贮罐。
当工艺用水系统灭菌采用压力纯蒸汽时，需要采用耐压贮罐。
这样，可以使贮罐在较高的压力和温度下正常工作。
不过，由于贮罐按照压力容器的要求制造，作为压力容器应安装安全阀。
采用耐压贮罐的缺点是费用较高。
而当工艺用水系统使用常压的热水或流通蒸汽，或者是其他化学方法灭菌时，可以采用常压贮罐。
一般情况下，贮罐设有液位控制器，以保证有足够的水在使用回路中保持循环。
贮罐还应设有纯蒸汽灭菌装置，必要时可对整个工艺用水系统灭菌。
在特殊的情况下，贮罐可以设置高纯氮充氮保护功能。
二、贮罐的材料及制造要求
与制药用水接触的贮罐罐体材料应采用耐腐蚀、无污染、无毒、无味、易清洗、耐高温的材料制造。
通常，工艺用水贮罐采用316L不锈钢材料制造，而不直接与工艺用水接触的部品、零件则可以使用304L或1Cr18Ni9Ti不锈钢材料制造。
贮罐的罐盖、人孔和罐底阀门等零部件的设计应方便拆卸、方便清洗。
贮罐上凡是可拆卸的零部件都应设计为卫生连接的方式，以便于防止污染即可拆卸部位应不易贮存和滞留液体，不易造成死水段，以致使微生物容易滋生和繁殖。
罐体结构件不得有裂纹、开焊和变形，罐内表面和可拆卸的零部件的表面不得有毛刺、刻痕、尖锐突角等影响表面光滑的缺陷，应避免死角、沙眼。
可拆卸零部件与罐体之间的密封材料应无毒、无析出物、耐高温、寿命长、绝无脱落物，各种物理化学性能指标符合注射级（注射用水）或卫生级（纯化水）工艺用水的质量要求。
贮罐的内部表面应使用机械抛光或机械抛光加电抛光，以致贮罐的内表面光洁度达到Ra=0.6μm的标准，罐体外部的表面也应抛光处理。
若贮罐是为热贮存方式的工艺用水系统设置，则罐体可设置一层或两层保温绝缘材料：
一层为矿棉（非石棉制品），另一层为现场成型聚酯材料。
保温层的最外一层最好再使用0.5mm左右厚的材质（如304或304L的抛光不锈钢薄板）完全密封包住，所有的连接缝处均应用硅胶密封，以防潮湿空气进入。
保温后的贮罐表面必须光洁、平整，不会有颗粒性物质脱落。
对制药用贮罐的保温，不允许使用石棉、水泥抹面，要求至少应使用铝合金一类的金属薄板包裹贮罐的保温层，不允许有保温材料脱弱物暴露在贮罐外部。
制药用水系统的消毒和灭菌
一、巴斯德消毒
巴斯德灭菌（Pasteurization）是法国科学家巴斯德发明的灭菌法，因其对象主要是病源微生物及其他生长态菌，故又称巴氏消毒。
巴氏消毒系指将饮料或其他食物（如牛奶或啤酒）加热到一定温度并持续一段时间，以杀死可能导致疾病、变质或不需要的发酵微生物的过程。
它也可指射线杀菌法破坏某种食品（如鱼或蚌肉）内的大部分微生物以防止其变质的过程。
对制药用水系统而言，巴氏消毒常指低温灭菌。
经典的巴氏消毒主要使用在食品工业中对牛奶进行消毒处理，在杀灭牛奶中的结核菌的同时，保留了牛奶中对人体生长所需的维生素的蛋白质，使牛奶成为安全的营养品，将牛奶进行巴氏消毒的程序与一般无菌产品的灭菌程序相仿，所不同的是温度较低，时间较长，通常先将牛奶加热到80℃，停留一定时间，进行消毒，完成消毒后，将其冷却至常温即成为消毒牛奶。
所采用的设备为多效巴氏消毒器，以节约能源。
在多效消毒器中，第一效是用已消毒好的热牛奶对待消毒的冷牛奶通过热交换器进行预热；
第二效是将已预热待消毒的牛奶加热至80℃并停留一段时间，完成对牛奶的消毒；
第三效是用水将一效已回收能量的消毒牛奶进一步冷却至常温，然后出消毒器。
巴斯德消毒的另一个经常采用的重点部位是使用回路，即用
80℃以上的热水循环1-2h，这种方法行之有效。
采用这一消毒手段的纯化水系统，其微生物污染水平通常能有效地控制在低于50CFU/ml的水平。
由于巴氏消毒能有效地控制系统的内源性微生物污染。
一个前处理能力较好的水系统，细菌内毒素则可控制在5EU/ml的水平。
二、臭氧消毒
在水处理系统中，水箱、交换柱以及各种过滤器、膜和管道，均会不断的滋生和繁殖细菌。
消毒杀菌的方法虽然都提供了除去细菌和微生物的能力，但这些方法中没有哪一种能够在多级水处理系统中除去全部细菌及水溶性的有机污染。
目前在高纯水系统中能连续去除细菌和病毒的最好方法是用臭氧。
1905年起，臭氧就开始用于水处理。
它较用氯处理水优越，能除去水中的卤化物。
此方法在国内水系统中的应用仅处于起步阶段。
在国外，这种消毒方式已非常普遍，这是由于臭氧不会产生有害的残留物。
使用臭氧消毒并在用水点前安装紫外灯减少臭氧残留，是制药用水系统、尤其是纯化水系统消毒的常用方法之一。
（1）化学性质及功效
臭氧（O3）是氧的同素异形体，它是一种具有特殊气味的淡蓝色气体。
分子结构呈三角形，键角为116°
，其密度是氧气的1.5倍，在水中的溶解度是氧气的10倍。
臭氧是一种强氧化剂，它在水中的氧化还原电位为2.07V，仅次于氟（2.5V），其氧化能力高于氯（1.36V）和二氧化氯（1.5V），能破坏分解细菌的细胞壁，很快地扩散透进细胞内，氧化分解细菌内部氧化葡萄糖所必须的葡萄糖氧化酶等，也可以直接与细菌、病毒发生作用，破坏细胞、核糖核酸（RNA），分解脱氧核糖核酸（DNA）、RNA、蛋白质、脂质类和多糖等大分子聚合物，使细菌的代谢和繁殖过程遭到破坏。
细菌被臭氧杀死是由细胞膜的断裂所致，这一过程被称为细胞消散，是由于细胞质在水中被粉碎引起的，在消散的条件下细胞不可能再生。
应当指出，与次氯酸类消毒剂不同，臭氧的杀菌能力不受PH值变化和氨的影响，其杀菌能力比氯大600-3000倍，它的灭菌、消毒作用几乎是瞬时发生的，在水中臭氧浓度0.3-2mg/L时，0.5-1min内就可以致死细菌。
达到相同灭菌效果（如使大肠杆菌杀灭率达99%）所需臭氧水药剂量仅是氯的0.0048%。
臭氧对酵母和寄生生物等也有活性，例如可以用它去除以下类型的微生物和病毒。
①病毒已经证明臭氧对病毒具有非常强的杀灭性，例如Poloi病毒在臭氧浓度为0.05-0.45mg/L时，2min就会失去活性。
②孢囊在臭氧浓度为0.3mg/L下作用2.4min就被完全除掉。
③孢子由于孢衣的保护，它比生长态菌的抗臭氧能力高出10-15倍。
④真菌白色念珠菌（candidaalbicans）和青霉属菌（penicillium）能被杀灭。
⑤寄生生物曼森氏血吸虫（schistosomamansoni）在3min后被杀灭。
此外，臭氧还可以氧化、分解水中的污染物，在水处理中对除嗅味、脱色、杀菌、去除酚、氰、铁、锰和降低COD、BOD等都具有显著的效果。
应当注意，虽然臭氧是强氧化剂，但其氧化能力是有选择性的，像乙醇这种易被氧化的物质却不容易和臭氧作用。
（2）臭氧的发生及常用浓度
臭氧的半衰期仅为30-60min。
由于它不稳定、易分解，无法作为一般的产品贮存，因此需在现场制造。
用空气制成臭氧的浓度一般为10-20mg/L，用氧气制成臭氧的浓度为20-40mg/L。
含有1%-4%（质量比）臭氧的空气可用于水的消毒处理。
产生臭氧的方法是用干燥空气或干燥氧气作原料，通过放电法制得。
另一个生产的臭氧的方法是电解法，将水电解变成氧元素，然后使其中的自由氧变成臭氧。
使用电解系统生产臭氧的主要优点是：
1没有离子污染；
2待消毒处理的水是用来产生臭氧的原料，因此没有来自系统外部的其他污染；
3臭氧在处理过程中一生成就被溶解，即可以用较少的设备进行臭氧处理。
若在加压条件下，可生产出较高浓度的臭氧。
（3）残留臭氧去除法
经臭氧消毒处理过的水在投入药品生产前，应当将水中残存（过剩）的臭氧去除掉，以免影响产品质量。
臭氧的残留量一般应控制在低于0.0005-0.5mg/L的水平。
从理论说，去除或降低臭氧残留的方法有活性炭过滤、催化转换、热破坏、紫外线辐射等。
然而在制药工艺应用最广的方法只是以催化分解为基础的紫外线法。
具体做法是在管道系统中的第一个用水点前安装一个紫外杀菌器，当开始用水或生产前，先打开紫外灯即可。
晚上或周末不生产时，则可将紫外灯关闭。
一般消除1mg/L臭氧残留所需的紫外线照射量为90000µ
W·
s/cm2。
（4）注意事项
臭氧最适用于水质及用水量比较稳定的系统，当其发生变化时应及时调整臭氧的用量。
在实际生产中，及时进行调节有一定的困难。
另一个须考虑的问题是水中有机物的含量，当水的混浊度小于5mg/L时，对臭氧消毒灭菌的效果影响极微，混浊度增大，影响消毒效果。
如果有机物含量很高时，臭氧的消耗量将会升高，其消毒能力则下降，因为臭氧将首先消耗在有机物上，而不是杀灭细菌方面。
因此，国外制药业在制药用水系统中增加了总机碳（TOC）的监控项目。
但糟糕的是，在受到严重有机物污染的进水中用臭氧处理后，大的有机物分子会破裂成微生物新陈代谢的营养源，因此，在没有维持管网臭氧浓度的情况下，反会使得粘泥增多，进而使水质恶化。
在许多方面，作为消毒剂的臭氧和氯气，它们的优点是互补的。
臭氧具有快速杀菌和灭活病毒的作用，对于除嗅、味和色度，一般都有好的效果。
氯气则具有持久、灵活、可控制的杀菌作用，在管网系统中可连续使用。
所以臭氧和氯气结合起来使用，看来是水系统消毒最为理想的方式。
三、紫外线消毒
（1）紫外线杀菌的机理及规则
紫外线杀菌的原理较为复杂，一般认为它与对生物体内代谢、遗传、变异等现象起着决定性作用的核酸相关。
微生物病毒、噬菌体内都含有RNA和DNA，而RNA和DNA的共同特点是具有由磷酸二酯按照嘌呤与嘧啶碱基配对的原则相连的多核苷酸链，它对紫外光具有强烈的吸收作用并在260nm有最大值吸收。
在紫外光作用下，核酸的功能团发生变化，出现紫外损伤，当核酸吸收的能量达到细菌致死量而紫外光的照射又能保持一定时间时，细菌便大量死亡。
波长在200-300nm之间的紫外线有灭菌作用，其灭菌效果因波长而异，其中以254-257nm波段灭菌效果最好。
这是因为细菌中的脱氧核糖核酸（DNA）核蛋白的紫外吸收峰值正好在254-257nm之间。
如将该波段紫外线的灭菌能力定为100%，再同其他波长紫外线的灭菌能力作比较，其结果如表3.1所示。
由表可以看出，超过或低于254-257nm的紫外线，随波长的增加或减少，灭菌效果均急剧下降。
表3.1不同波长的紫外线灭菌能力
波长/nm
220
230
240
250
254
257
260
270
280
290
300
310
360
400
相对灭菌率/%
0.25
0.4
0.63
0.91
1.0
0.99
0.87
0.6
0.5
0.06
0.013
0.0003
0.0001
紫外线的灭菌效果同紫外线的照射量不成线性关系，即被杀死细菌的百分数并不是与照射剂量成正比的（紫外线照射量等于紫外线的辐照度值乘以时间）。
只有在照射量很低而细菌数目又很多的时候，紫外线照射量才同细菌的死亡率呈线性关系。
当紫外线照射量加大后，每单位剂量的紫外线的增量，并不杀死一定数目的细菌，而是杀死当时还活着的细菌中间某一特定百分数的细菌。
从这个意义上看，在紫外线杀菌过程中，微生物的死亡也遵循湿热灭菌的对数规则（参见中国药典附则）。
即N/N0=e-KD
式中N0——紫外线照射前的细菌数目；
e——紫外线照射后的细菌数目；
D——紫外线剂量大小；
K——常数。
表3.2示出了紫外线不同照射量时的灭菌率。
表中可清楚地看
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