持续性淋巴细胞减少是ICU获得性感染和入住ICU时持续低血压患者死亡的危险因素Word文件下载.docx
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研究显示，在急诊监护病房患者中，绝对淋巴细胞计数降低对于术后脓毒症与菌血症的预测比常规标记物更好[13,14]。
此外，最近的研究表明，在菌血症诊断后第4天，持续性淋巴细胞减少可预测患者早期和晚期死亡率，其中包括脓毒症患者亚组[15]。
本研究的主要目的是根据入院时血液中淋巴细胞绝对值及其在入院第3天的变化来评估ICU获得性感染的风险。
其次是评估这些因素如何影响28天死亡率。
我们从OUTCOMEREA数据库（OutcomeRea®
）中的多中心前瞻性队列研究中收集数据，并进行了回顾性研究。
伦理问题
本研究由我们的机构审查委员会（CECICClermont-Ferrand-IRB，5891;
参考：
2007-2016）批准，根据法国非介入性研究法案，本研究不需要参与者知情同意授权签字。
但是，当患者及其近亲被问及是否愿意参与数据库，没有人拒绝参与。
数据采集
由ICU主治医师每天收集数据，并使用VIGIREA®
和RHEA®
数据采集软件将每位患者数据输入电子病例报告表，然后所有病例报告表格都将进入OutcomeRea®
数据库中。
数据库中所有的代码和定义都是在研究开始之前所确立的。
记录每个患者的年龄，性别和McCabe评分。
在入ICU当天对于疾病严重程度使用简化急性生理评分（SAPSII），序贯器官功能衰竭评估（SOFA）评分和格拉斯哥昏迷量表（GCS）评分进行评估，并使用Knaus定义来记录患者既往的慢性器官功能衰竭包括呼吸，心脏，肝脏，肾脏和免疫系统功能障碍，入院类别（药物治疗，计划内手术或非计划内手术），入院诊断（心脏，呼吸或神经系统功能障碍，感染等），介入性操作（动脉或静脉中心导管，Swan-Ganz导管或气管内插管），器官衰竭的治疗（肌力支持，血液透析和机械通气）以及皮质类固醇，胃粘膜保护剂和抗生素的使用。
选取2006年7月至2012年5月期间，参加OUTCOMEREA数据库的四个ICU中心患者每日淋巴细胞计数。
所有患者入院第一天淋巴细胞计数均纳入研究。
为了避免混淆偏倚，我们排除了既往有慢性淋巴细胞性白血病（CLL），人类免疫缺陷病毒（HIV）感染或免疫系统发育不全的患者。
同时我们也排除了入院第四天即生命维持治疗受限的患者。
入院时休克或持续收缩压低于90mmHg的患者纳入本研究。
研究变量是入院第一天的第一个淋巴细胞计数和入院后第3天的淋巴细胞计数变化。
入院时淋巴细胞计数分为四个类别：
正常（>
1.5×
103cells/μL）;
亚正常（1×
103cells/μL<
淋巴细胞≤1.5×
103
cells/μL）;
低（0.5×
淋巴细胞≤1×
极低（≤0.5×
cells/μL）。
入院第3天淋巴细胞计数与基数的变化定义为二次变量：
正常计数（≥1.5×
103cells/μL）或相关增加（大于0.2×
103cells/μL），减少或无相关增加（≤0.2×
103cells/μL）。
同时，我们在采取前一天或后一天的数值来代替入院第三天的缺失值（n=166，22.1％）。
根据HELICS（欧洲医院通过监控链接感染控制）[16]，院内感染定义为入院72小时后发生菌血症，肺炎或导管相关感染。
菌血症被定义为血培养中培养出病原菌。
肺炎被定义为胸部X线有肺炎征像，肺部感染的临床表现和生物学特征与呼吸道标本的阳性培养结果相关：
支气管肺泡灌洗液[BAL≥104菌落形成单位（CFU）/ml];
防污染样本毛刷（≥103CFU/ml）;
防污染支气管取样物（≥103CFU/ml）;
气道痰液（≥105CFU/ml）。
导管相关感染被定义为导管培养阳性（≥103CFU/ml），且需由医生负责治疗。
本研究只考虑分析第一个事件。
统计分析
患者的定量和定性变量特征用百分数或者中位数（四分位差）记录，并视具体情况，采用卡方分析或者秩和分析进行统计分析。
为了减少淋巴细胞减少症和ICU获得性感染之间的混杂偏倚，我们创建了一个倾向评分来对入住ICU前2天患者的院内感染率作预测性的评估。
[17]
回归分析曲线被用于搭建该倾向评分，其中包括了临床相关变量和单因素之间的分析比较。
连续检查曲线的协变量的分对数。
以下临床相关变量被引入该分析模型：
年龄、性别、入住分类、中心、Knaus定义，McCabe评分，入住ICU主要原因（多器官功能衰竭、心源性休克、感染性休克、昏迷、急性呼吸衰竭），糖尿病并发症，低于或等于SOFA评分2类所评估的严重的实质性脏器疾病（心血管、神经、肝、肾、凝血功能异常），急性呼吸窘迫综合征、机械通气、中心静脉导管、动脉导管或肺动脉导管、体温、服用胃保护药物、抗生素或皮质类固醇。
然后，基于该倾向频分的逆概率加权处理（IPTW）[18]用于计算创建与实际ICU获得性感染相同或相似的预测性母体。
我们构建了另一个不使用IPTW处理的倾向分数模型，包括解释变量、淋巴细胞计数基线和第3天变化情况[19]。
我们选取IPTW的5—95%的百分位数来构建了一个新的评估模型稳定性的母体。
次分布危险比（sHRs）被用于评估入住ICU时淋巴细胞计数和第3天变化情况导致的ICU获得性感染的危险性的独立影响。
而入住ICU之后的死亡病例作为竞争事件。
其数据的采集定于入住第4天至28天。
第二个任务就是评估，采取同样的方法评估淋巴细胞计数基线和第3天变化情况对于死亡风险的影响。
我们同样创建了一个倾向分数来对入住ICU头2天患者的28天死亡率作预测性的评估。
年龄、性别、入住分类、中心、Knaus定义，因心源性休克入住ICU、因需持续监护入住ICU、糖尿病并发症、低于或等于SOFA评分2类所评估的严重的实质性脏器疾病（心血管、神经、肝、肾、凝血功能异常），急性呼吸窘迫综合征、机械通气、中心静脉导管、动脉导管或肺动脉导管、体温、服用皮质类固醇。
次分布危险比（sHRs）被用于评估不使用IPTW处理的倾向分数模型。
这些统计结果，P<
0.05认为有统计学意义。
所有的统计计算将应用SAS9.3版本（（SASInstitute,Cary,NC,USA））。
总体描述
来自四个不同ICU的2402名患者（图1），其中753名符合标准。
平均年龄68岁[56；
78]，467名男性（62%），入住ICU时的中位SOFA评分为8分[5-11]。
医疗入住作为最常见的原因[596名（79%）]，其中脓毒性休克是最常见的第一诊断[154名（21%）]。
559名（74%）患者需机械通气、前两天需要使用血管活性药物480名（63.8%）。
ICU平均住院天数9天[6-18]。
总计174名（23%）患者有ICU获得性感染，161名（21%）患者于研究时间段死亡。
淋巴细胞计数中位数为6[4-13]。
患者入住ICU第一天的两份血液样本中的淋巴细胞计数百分比为中位数为75%。
入住时的淋巴细胞计数中位数为0.80[0.51-1.29]*103cell/ul。
以下4类分布：
149例患者（20%）的淋巴细胞计数正常，中位数为1.97（1.70–2.80）*103cell/μL；
141例患者（19%）的淋巴细胞计数范围在1–1.5×
103cell/μL，中位数为1.19（1.10–1.30）*103cell/μL；
278例患者（37%）的淋巴细胞计数范围在0.5–1.0×
103cell/μL，中位数为0.72（0.61–0.84）*103cell/μL。
85例患者（24%）的淋巴细胞计数低于0.5×
103cell/μL，中位数为0.34（0.24–0.43）*103cell/μL。
在所有的174名（24%）ICU获得性感染的患者中，其中113名（64.9%）诊断为肺炎，菌血症（21.3%）37名，导管相关性感染36名（20.7%）。
13名患者中，2种感染被诊断在同一天。
肠杆菌科细菌为最常见的致病细菌，其次是铜绿假单胞菌和金葡菌（表2，3）
表一、患者入院特征
变量
人数
N=753
无ICU获得性感染（N=579）
有ICU获得性感染（N=174）
P值
存活
（N=592）
死亡
（N=161）
年龄
68[56-78]
67.6[56-78]
69[55-77]
0.4106
66.5[55-77]
71.5[59-79]
0.02
男性
467（62）
342（59）
125（72）
0.0023
359（61）
108（67）
0.13
住院时间（天数）
9[6-8]
7[5-13]
23[14-37]
<
.0001
9[5–19]
10[7–17]
0.18
中心
A
501（66.5）
402（69）
99（57）
0.0030
406（69）
95（59.0）
0.002
B
105（14）
80（14）
25（14）
86（14）
19（12）
C
35（4.6）
21（3.6）
14（8.0）
27（4.6）
8（5.0）
D
112（15）
76（13）
36（21）
73（12）
39（24）
入院类别
0.7400
0.003
内科
596（79）
457（19）
139（80）
454（77）
142（88）
择期手术
104（14）
79（14）
94（16）
10（6）
限期手术
53（7）
43（7）
44（7）
9（6）
合并其他疾病（Knaus定义）
慢性肝衰竭
45（6.0）
41（7）
4（2.3）
0.0196
30（5）
15（9）
0.044
慢性心力衰竭
101（13.4）
70（12）
31（18）
0.0519
31（19）
0.014
慢性呼吸衰竭
157（20.8）
120（21）
37（21）
0.878
126（21）
0.57
慢性肾衰竭
61（8.1）
47（8.1）
0.9758
44（7.4）
17（10.6）
0.19
免疫抑制
69（9.2）
54（9.3）
15（8.6）
0.7772
59（10.0）
10（6.2）
0.14
长期使用糖皮质激素
24（3.2）
19（3.3）
5（2.9）
0.7882
20（3.4）
4（2.5）
化疗史
40（5.3）
31（5）
9（5.2）
0.9254
9（5）
0.86
入院原因
昏迷
106（14）
81（14）
0.8999
25（15）
0.55
急性呼吸衰竭
211（20.8）
150（26）
61（35）
0.0184
164（27.7）
47（29）
0.71
感染性休克
154（20.4）
123（21）
0.3257
121（20）
33（20）
0.99
心源性休克
39（5）
14（4）
15（8）
0.0195
22（4）
17（11）
0.0005
失血性休克
50（6.6）
40（7）
0.5895
7（4）
多器官功能衰竭
21（3）
11
（2）
0.0069
14
（2）
0.17
休克（其他）
27（3.6）
23（4）
4
（2）
0.2978
21（3.5）
6（4）
0.91
其他
145（19）
127（22）
18（10）
0.0007
0.007
SAPSII评分
49[37-60]
48[3–59]
51[40–62]
0.0374
47[36–57]
57[46–66]
0.0001
SOFA评分
8[5-11]
8[5–11]
10[7–12]
7.5[5–11]
心血管SOFA评分（>
2）
462（61）
333（57）
129（74）
333（56）
129（80）
机械通气
559（74）
411（71）
148（85）
0.0002
422（71）
137（85）
0.0004
抗生素第1天或第2天
581（77）
448（77）
133（76）
0.8
455（78）
126（78）
数据表示以数量（%）或中位数[四分位差]。
ICU：
重症监护室;
SAPSII:
简化急性生理学评分;
SOFA:
序贯器官衰竭评分。
值得注意的是，在某些情况下，感染性休克不是入ICU的原因，但在入ICU的第一个小时内发生。
表二、ICU获得性感染的部位和时间的描述
无（%）
事件发生的时间或天数（中位数IQ）
总数
174
8
肺炎
113（64.9）
10[6-15]
菌血症
37（21.3）
8[6-13]
导管相关性感染
36（20.7）
8[5-13]
肺炎合并菌血症
6（3.4）
11.5[7-23]
导管相关性感染合并菌血症
3（1.7）
13[7-22]
肺炎合并导管相关性感染
13[4-14]
数据表达：
数量%或中位数[四分位差]
表三、ICU获得性感染部位和病原菌描述
病原体
（n=113）
（n=37）
导管相关性感染（n=36）
金黄色葡萄球菌
21（18.6）
6（16.2）
3（8.3）
凝固酶阴性葡萄球菌
8（7.1）
5（13.5）
9（25.0）
其他葡萄球菌
16（14.2）
9（24.3）
8（22.2）
发酵菌
46（40.7）
13（35.1）
14（38.9）
非发酵菌
40（35.4）
7（19.4）
厌氧菌
1（0.9）
1（2.7）
真菌
5（4.4）
5（13.5）
1（2.8）
多种微生物
8（21.6）
5（13.9）
多重耐药菌
47（45.6）
10（27.0）
9（25.0）
数量%或中位数[四分位差]。
MDR:
多重耐药,包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐第三代头孢菌素药的肠杆菌、耐替卡西林和/或亚胺培南或头孢他啶的铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌，洋葱伯克霍尔德菌以及鲍氏不动杆菌。
GPB：
革兰阳性菌。
GNB：
革兰阴性菌。
非发酵革兰阴性菌；
（假单胞菌，不动杆菌，嗜麦芽窄食单胞菌、洋葱伯克霍尔德菌）。
图二、ICU获得性感染累计发生率曲线。
a、根据淋巴细胞基数分成4组；
ICU获得性感染累计发生率曲线，b、死亡率曲线，c、根据入院第3天淋巴细胞计数在入院第1天淋巴细胞基数上的增加情况（淋巴细胞计数增加是指增加幅度超过0.2×
103cells/μL）。
图标下方的数字代表该时间点仍处于某种危险因素的患者数。
随访到第28天无数据丢失。
根据SOFA评分与淋巴细胞计数变化之间的分析，发现淋巴细胞计数和SOFA评分无关联。
这一结果与免疫麻痹和器官衰竭有关。
ICU获得性感染的危险因素
表1为ICU获得性感染的患者与非感染的患者比较。
用于计算倾向得分的最终逻辑模型见附件1，表1。
ICU获得性感染的累积发生率曲线如图2a所示。
ICU获得性感染的次分布的危险比SHR与入院时的异常值相关（表4），但是在低和极低淋巴细胞计数无差异。
在入院第3天淋巴细胞计数没有上升的病例中，获得性感染的概率增加（SHR为1.37（1.12-1.67），P=0.002，图2b）。
淋巴细胞基线水平和入院3天后淋巴细胞计数上升，两者的相关作用无关紧要。
较为重要的是，ICU获得性感染会增加住院28天的死亡率（P<
0.001）。
表四、淋巴细胞基数与入院第3天淋巴细胞计数的变化作为ICU获得性感染危险因素的次分布危险比SHR（与用于评估入院28天内的医院获得性感染倾向评分的IPTW估计的变量调整，见附2）
表5、淋巴细胞基数与入院第3天淋巴细胞计数的变化作为ICU住院28天死亡率危险因素的次分布危险比SHR（与用于评估入院28天内的死亡倾向评分的IPTW估计的变量调整，见附2）
院28天死亡率的危险因素
使用计算倾向得分的最终逻辑模型制作的表1，提示ICU患者死亡率和其他患者的比较。
表5提示，根据患者淋巴细胞计数的基数水平和入院3天后的变化得出的住院28天的死亡率。
淋巴细胞的基数水平对ICU住院28天的死亡率没有影响。
但是入院3天后淋巴细胞计数的减少或增加不明显对于死亡率有明显相关性，SHR1.67（1.37–2.03），P<
0.0001）.图2c提示的是，淋巴细胞计数的变化和累积发病率的死亡曲线的关系。
讨论：
据我们所知，我们此项研究为第一个针对持续低血压入ICU患者，探究其淋巴细胞计数基数水平以及入院3天后变化情况与ICU获得性感染和死亡相关性的研究。
我们的研究表明，低水平淋巴细胞基数增加了ICU获得性感染的风险，这是一个显著独立的影响预后的危险因素。
持续的淋巴细胞减少或入科3天淋巴细胞计数未上升，增加了院内感染和住院28天死亡率的可能性。
急危重病患者，特别是脓毒血症情况下，经常出现全身炎症反应综合征（SIRS）的迹象，这可能与促炎反应有关。
除了促炎症反应外，还存在抗炎反应。
在这些患者中，一些研究表明抗炎细胞因子的分泌会增加，例如IL-10，一些免疫细胞的活化会受抑制，例如单核细胞。
因此，免疫反应可以表现为多个方面：
联合促炎和抗炎反应，抗炎反应，或全身免疫抑制。
这种获得性免疫系统缺陷的综合症被称为应激后免疫抑制或代偿性抗炎反应综合征（CARS）,这种继发的免疫损伤已有几十年描述，一些研究表明它与不良预后相关。
这就解释了脓毒症患者院内感染机会性致病菌如病毒和真菌的可能性大。
CARS涉及了固有性和获得性的免疫系统，它影响与固有性免疫系统有关的不同细胞，如中性粒细胞、树突细胞和单核细胞。
一些研究表明这与不良预后相关。
单核细胞功能障碍在临床上可以用经验证有效的mHLA-DR表达来评估。
mHLA-DR表达生物测定的标准化可以提供一个很好的生物试验，尤其对于选择能受益于免疫治疗的患者。
该试验尚未在临床实践中推广使用。
获得的免疫细胞如淋巴细胞也受到CARS的影响。
淋巴细胞，尤其是T细胞亚群，是适应性免疫应答的基石。
后天或先天性淋巴细胞缺乏增加感染和死亡的风险。
CARS与淋巴细胞功能改变相关这个观点已经是老生常谈了。
淋巴细胞功能的改变是通过减少促炎性细胞因子的产生来体现的，如IL-2，使抗炎性细胞因子产生增多，如IL-10，可增加程序性凋亡细胞细胞膜上抑制性受体的表达，并降低T细胞受体库多样性的表达[27–31]。
然而我们对脓毒症过程中淋巴细胞改变的机制的理解与患者预后的关系并不总是成立的。
在脓毒症患者中发现了淋巴细胞凋亡的增加[12,22]。
各种途径似乎与淋巴细胞凋亡相关:
由caspase-8介导的外源性通路,以及由caspase-9介导的内源性通路。
在leTulzo等人的研究中,细胞凋亡的多少与多脏器功能障碍持续时间、机械通气持续时间和死亡有关。
两项涉及儿童的研究表明,淋巴细胞的数量改变与不良结果相关[12,32,33]。
在Venet等人的研究中，还描述21个感染性休克成年患者在入院后的第一个24小时内的中位淋巴细胞计数,与我们的结果接近（0.5–0.7×
103cells/μL）。
重组人白介素-7或抗程序性细胞凋亡抗体改变淋巴细胞功能有望成为未来临床研究的目标。
在一项菌血症患者的回顾性研究中，观察到了持续性淋巴细胞减少症（定义为第四天小于0.6×
103cells/μL）与28天死亡率（主要终点），1年死亡率和随后的院内感染之间的联系[15]。
然而与我们研究中观察到的相反，低基线总淋巴细胞计数（≤0.6×
10cells/μL）
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