包衣缓控释制剂Word下载.docx
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片面膜片形
圆柱形
球形
式中，dMt/dt为释药速率;
A是系统表面积;
L是膜厚度;
c是浓度差，当释放介质中药物浓度。
远小于药物溶解度cs时，c约等于cs，;
h是圆柱体高;
r0是外径，ri是内径。
当球形系统膜厚增加至一定程度即ro>
>
ri释药速率趋于恒定。
在以上无孔膜释放公式中右边各值在实验条件一定时都是常数，因此都是恒速释放。
然而，贮库中药物并不能永远处于过饱和状态，其稳态释药时间tss可用下式表示。
式中，M0是初始药量;
V是释放介质体积。
药物释放至一定程度使贮库药量不能维持饱和浓度。
:
，即释药时间超过tss时，释药速率满足一级过程。
例如，平面膜片型系统释药速率为
cs和Ms，·
分别是t时药库药液浓度和释药总量
（二）包衣微丸释药机理
由于构成微丸的丸芯、衣膜材料的不同，药物从徽丸内的释放可能存在多种释药机制，归纳起来有以下几种。
1.亲水性聚合物形成的包衣膜
遇消化液薄膜衣即溶胀，形成凝胶屏障控制药物的溶出，很少受肠道生理因素和pH值变化的影响。
2.不溶性薄膜衣
包衣聚合物膜上交联的聚合物链间存在分子大小的孔隙，药物分子经溶解、分配过程进人并通过这些孔隙扩散。
如果丸芯由高渗物质组成，则膜内外所产生的渗透压差对释药的作用也是非常重要的。
3.加人致孔剂的缓释衣膜
有些渗透性缓、控释材料如醋酸纤维素、乙基纤维素和无渗透性的材料硅酮弹性体等高分子聚合物、蜡质或蜡质-脂肪为包衣材料制成封闭性的膜时，在包衣液中常加人一些水溶性物质或不溶性固体成分，以起致孔剂作用。
致孔剂以极其细小徽粒广泛分布于衣膜中，当衣膜与水接触后，致孔剂便溶解或脱落，使衣膜形成微孔或海绵状结构，水由此渗透进人丸芯，使药物溶解、释放。
由于各种因素的影响，通常不能达到理想的零级释药，但释药规律又与零级释药十分接近。
因此，通常用零级释药来处理。
4.增塑剂孔道释药
当增塑剂不均匀地分散在包衣膜中且含量较高时，增塑剂可能在膜内形成通道并在通道内成为连续相，如果药物在增塑剂内的溶解度比在水中的溶解度大，药物就有可能优先通过此通道释放出来。
二．缓释包衣材料
缓释包衣材料都是一些高分子聚合物，大多难溶于水或不溶于水，但水汽可穿透;
无毒、不受胃肠道内液体的干扰，具有良好的成膜性能和机械性能。
（一）醋酸纤维素
本品是用棉花或木纤维以少量硫酸为催化剂，与冰醋酸和醋酸混合液经部分或全部乙酰化而制得。
醋酸纤维素（celluloseacetatc），简称（CA）。
纤维素分子是由糖昔单元通过乙缩醛键联结在一起，每个葡萄糖单苷元有三个羟经基被乙酰基取代后即为醋酸纤维素。
CA含乙酰为29.0%-44.8%（g/g），每个结构单元约有1.5-3.0.个羟基被乙酰化。
乙酰基含量下降，亲水性增加，水的通透性增加。
因分子中所含结合酸量的不同，有一醋酸纤维素、二醋酸纤维素和三醋酸纤维素之分。
结合酸量的多少会影响形成包衣膜的释药性能，例如用醋酸纤维素包衣制成的异烟肼控释片，当醋酸纤维素的结合酸为53%时，可制得理想恒速释药的控释片，当结合酸为57%时则释药速率大为降低。
一醋酸纤维素和二醋酸纤维素常供药用，缓释和控释包衣材料则多用后者。
二醋酸纤维素的分子式为[C6H7O2（OCOCH2）x（O）x-3]n式中n为200-400;
x为2.28-2.49缓释和控释制剂所用的二醋酸纤维素的平均分子质量（M）约为500000，结合酸为53%-56%}，为白色疏松小粒、条状物或片状粉末，无毒，不溶于水，溶于丙酮、氯仿、醋酸甲酯和二氧六环等有机溶剂，溶液具有好的成膜性能。
与用同样方法制成的乙基纤维素膜相比更牢固和坚韧，而且通透性更好。
三醋酸纤维素具有生物相容性，可作肾透析膜及透皮吸收制剂的载体。
（二）乙基纤维素
本品是用纸浆或棉纤维经碱处理所得碱纤维，再用氯乙烷进行乙基化而制得。
葡萄糖苷单元上的羟基被乙氧基取代后即为乙基纤维素（ethylcellulose,EC）,羟基被取代的程度（取代度）为2.25-2.60个乙氧基，相当于乙氧基含量为44.0%-51.0%。
其分子式为「C6H7O2（OH）3-x（C2H5）x]n。
X约为2.3-2.5。
由于分子中乙氧基含量的不同，乙基纤维素可有各种类型，不同类型的性质如抗拉强度、伸展度、柔软度及黏度等均有差别，取决于聚合的程度，例如聚合度由小到大，则黏度反映出由低到高。
药用乙基纤维素产品约有7mPa.S、10mPa.s、20mPa.s,45mPa·
s和100mPa.s等黏度规格。
乙基纤维素为白色易流动的颗粒或粉未，不溶于水、胃肠液、甘油和丙二醇。
不同取代度的乙基纤维素的溶解性能不同，取代度为2.25-2.60者能溶于乙醇、丙酮、异丙醇、苯、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷和四氯化碳等多数有机溶剂中，含少量水的丙酮或许能制得更澄清的溶液。
乙基纤维素耐碱和盐溶液，但不耐酸。
在阳光下易发生氧化降解，宜贮藏在避光的密闭容器内，置7℃-32℃的干燥处，但与其它许多纤维素相比，乙基纤维素属最稳定的。
乙基纤维素可以作为片剂的粘合剂、缓释骨架材料并广泛用作薄膜包衣材料，例如将其溶解在异丙醇中为抗坏血酸颗粒包衣可防止抗坏血酸的氧化，同时还可以用其包衣掩盖药物的不良味道，而更多的是用于片剂、小丸剂等的缓释和控释包衣，由于乙基纤维素单独包衣时，形成的衣膜通透性较差.其通透性仅为CA的1/10，往往可与一些水溶性的成膜材料如甲基纤维素、羟丙甲纤维素、渗透型丙烯酸树脂等混合应用，以获得适宜释药性能的包衣膜。
（三）丙烯酸树脂
一般常将甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸醋共聚物统称为丙烯酸树脂（polyacrylicresin）为一大类聚合物、由于化学结构及活性基团的不同，本品具各种溶解性能类型，如胃溶型的、肠溶型的和胃肠不溶型的，均能包衣成膜，现就常用的几种类型：
1.甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯（或乙酯、丁酯）共聚物酸与酚的比例为1:
1或1:
2,其M约为25万。
n1/n2
R1
R2
国产名
相当的国外产品名
溶解性能
1：
1
-H
-C2H5
EudragigtL100-55
pH>
5.5溶解
EudragigtL30D-55
1:
-C4H7
丙烯酸树脂Ⅰ
6溶解
-CH3
CH3
丙烯酸树脂Ⅱ
EudragigtL100
35:
36
丙烯酸树脂Ⅲ
7溶解
2
EudragigtS100
2.甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物
分别相当于国外商品EudragitL100和EudgragitS100。
共聚物M约为13.5万，不溶于水和酸。
EudragitL和S分别溶于pH6以上和pH7以上的介质中。
两者混合使用，须提高介质的pH值始能溶解。
利用这种性质可制成结肠靶向给药的包衣制剂。
可以选用异丙醇、丙酮、乙醇及混合溶剂如异丙醇/丙酮（60/40、异丙醇/二氯甲烷以及95%乙醇为溶剂，EudragitL和S亦有以异丙醇配成12.5%的溶液供应，商品名分别称为EudragitL12.5和EudragitS12.5。
此外，商品Eudragit12.5P则是指溶液中含12.5%增塑剂邻苯二甲酸二、EudragitS100和EudragitL100-55，分别相当于收载于USP/NF的甲基丙烯酸共聚物（methacrylicacidcopolymer）A型,B型和C型。
3.丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物
商品EudragitRL100和EudragitRS100属此类共聚物组成分别为丙烯酸乙酯:
甲基丙烯酸甲酯：
甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙醋酯=1:
2:
0.2和1：
2：
0.1，M为15万。
EudragitRL.和EudragitRS两者均不溶于水和消化液中，但在水中能膨胀并具有通透性。
.它们的伙别在于所含季铵基团的量不同，前者含10%氧化二甲胺基甲基丙烯酸酯，后者仅含5%，季铵基含量高者，形成的包衣膜通透性及溶胀性大，故EduragitRL为高渗型丙烯酸树脂，EduragitR则为低渗型丙烯酸树脂，它们分别相当收载于USP/NF中的氨甲基丙烯酸酯共聚物（ammpniamethaerylatecopolymer）A型和B型，两者混合应用可获得不同通透性的缓释包衣膜，是应用于缓释和控释制剂最多的丙烯酸树脂包衣材料。
EudragitRL/RS的典型缓释包衣液配方为:
（1）EduragitRS12.5575g涂料混悬液配方为:
EduragitRL12.5145gf滑石粉140g
邻苯二甲酸二丁酯9g硬脂酸镁20g
异丙醇/丙酮（1:
1）89g着色剂80g
涂料混悬液180gPEG600020g
蒸馏水40g
异丙醇660g
（2）EduragitRS1001200g
PEG6000120g
滑石粉300g
蒸馏水120g
95%乙醇18260g
（3）EduragitRS100112.5g
EduragitRL10037.5g
癸二酸二丁酯15g
硬酯酸镁30g
滑石粉105g
丙酮1875g
异丙醇825g
4.丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲醋〔2:
1）共聚物
商品名为EduragitNE30D,是一种中性聚合物，M约为80万。
丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物是用乳化聚合法制成的一种含30%分散相的白色胶乳水分散液，具低黏度。
所成包衣不溶于水和消化液，但能在其中膨胀，通透性不佳，属中等通透性尤特奇类产品，与其它亲水性成膜材料如HPMC、PEG、PVP和PVA合用，可获得具缓释作用的包衣制剂、该分散体因塑性较好，易成膜，用时不需加增塑剂。
用它制成控释包衣制剂的释药不受pH影响。
（四）硅酮弹性体
硅酮弹性体（siliconeelastomer，或称硅橡胶），由于它的生理惰性及优良的生物相容
性，在生物医学中的应用已有较长的历史，硅酮弹性体早已成为许多控释给药系统必需的组成部分，例如皮下埋植剂、宫内给药器及经皮给药系统的载体材料等，1988年Tan等就用硅酮为包衣材料制得控释包衣片，随后又出现了以水为介质的胶乳包衣液用于制备控释制剂的研究报道和专利。
这种胶乳包衣液是由平均粒度为200nm、交联的羟基端基封闭的聚二甲基硅氧烷（poly（dimethylsiloxane）,简称PDMS]组成，胶乳液ph8.2，总固体含量为53.0%（g/g）}PDMS作为控释包衣是否合适，主要取决于所形成膜对药物的通透性。
由于PDMS的疏水性质，对亲水性和离子型化合物相当地不易透过，为改变其通透性常在PDMS的包衣处方中混人水溶性化合物如PEG类、乳糖、甘油、乙二醇等，另还需加人补强度剂二氧化硅溶胶或二氧化钦等增加弹性和机械强度。
用含20%PEG8000,和二氧化硅溶胶的PDMS可制成以零级速率释药的氯化钾控释包衣片。
包衣膜的组成，即致沟槽剂（channelingagent）PEG的用量和分子量，以及膜中硅酮弹性体与二氧化硅的比例都会明显影响教化钾的释放速率。
此外，包衣膜增重越多及包衣片经加热处理后都会使释药速率减慢。
Nahrup等在制备PDMS水分散体时加入交联剂，使PDMS交联构成网状聚合物，亦可能在不添加胶体硅的情况下形成一定强度的包衣膜。
M一般在148000以上，约含2000个以上的（CH3）2SiO链节。
改变R的结构及比例，可获得不同性能的硅橡胶。
本品一般为无色透明的弹性体，或无色透明或带乳白光的粘稠流动体或半固体。
具耐温、耐氧化、疏水性及柔软性等特点:
‘其缺点为抗张强度低，加人胶态二氧化硅等补强度剂为填料再进行硫化，或添加交联剂可以提高其抗张强度及改善弹性。
硅酮弹性体构成的膜与纤维素膜及丙烯酸树脂膜不同，完全不透水，必须加致沟槽剂（致孔剂），常用PEG类，此外，尚需添加抗粘剂。
（五）交联海藻酸盐
由于开发新的缓释包衣材料获得批准相当困难，一些研究者则着眼于对已批准使用的聚合物进行改造。
交联海藻酸盐用作缓释包衣的尝试就是明显的例子。
海藻酸钠为水溶性聚合物，常用于片剂制备作粘合剂和崩解剂，但其与钙盐作用则与钙离子发生交联作用形成的钙盐不溶于水，它形成的衣膜具控制药物释放速率的能力。
所成之膜光滑均匀，包衣过程中不发生粘连，改变交联剂用量或膜厚可调节释药速率，处方简单，不像水分散体要加多种稳定剂，但因包衣液中含大量水，故包衣过程较长。
（六）醋酸淀粉
醋酸淀粉（stachacetate,SA}）是将天然马铃薯淀粉与醋酸醉混合，在催化剂作用下进行酯化作用，使a-葡萄糖单体上的部分经基被乙酰基取代而获得的一种改性淀粉。
研究证明具不同取代度的SA在制剂生产中具有多种功能。
低取代的SA主要具有崩解剂、填充剂和干燥粘合剂的功能，取代度低于1.7者疏水性增强，具热可塑性;
取代度等于或大于2.0者，在加压时可形成块状完整结构，适合作控释制剂的赋型剂。
作为控释包衣材料的SA是一种高取代度（2.8）的SA。
目前在制剂工业中广泛使用的缓释、
控释包衣材料主要是纤维素类和丙烯酸树脂类，它们虽具有良好的成膜性能，但仍存在着一些问题，例如EC膜的脆性、包衣时胶凝作用使干后的包衣有破裂的倾向、包衣材料与片芯中药物的相互作用等都需要更佳成膜性能的聚合物包衣材料。
研究表明将SA溶于氯仿制成2%的溶液，柔性均匀薄膜，该膜对水蒸气和药物的透过性均较低，用浇铸法可制得合适机械性能的这意味着SA适合作为药物制剂的缓、控释包衣材料。
四、处方设计
（一）包衣片处方设计
包衣制剂主要由药物与包衣材料组成。
包衣材料一般不能单独包衣而形成衣膜，而必须采用多种组分进行处方配制成包衣液.采用一定的工艺，形成具有一定渗透性和机械性能的连续均一的衣膜。
包衣液通常包括成膜材料、增塑剂、溶剂、致孔剂、着色剂/遮盖剂以及
抗黏剂等。
1.成膜材料的选择
成膜材料影响着衣膜的物理及化学性质.各种成膜材料成分理化性质相差很大，在选择时，首先需要考虑包衣材料在胃肠道的释放部位，以及聚合物在包衣用溶剂及胃肠生理环境下的溶解度，水汽通透性、黏度及机械性能等，从而确定选择蜡质包衣材料、微孔包衣材料、胃溶性或肠溶性包衣材料。
聚合物的黏度对于水性包衣系统非常重要量，以加快干燥过程，减少水分对片芯的影响，因为要最大限度地降低包衣溶液中水的含
需尽可能地增加聚合物的浓度，限量因素就是黏度。
当包衣溶液猫度达0.5Pa.S以上时，包衣悬浮液变得非常黏稠，而使雾化变得困难，影响片芯表面的光洁度，因此需要使用适宜黏度的聚合物。
聚合物的弹性系数〔E）和膜强度（σ）与高分子聚合物的分子量有密切的关系，附着力则主要受聚合物本身的化学性质影响。
在调节附着力时，一般附着力高的聚合物，其膜强度比较差。
在设计包衣处方时，要尽可能地增大膜强度及附着力，尽量降低弹性系数。
而这些因素又是相互影响的。
如要增加膜强度，则需选择高分子量聚合物，但同时也增加了弹性系数，因此需进行全而调节，最终测算标准依照σ/E值的大小。
通过调节成膜材料的分子量和增塑剂的用量及选用混合型的聚合物，可设计出理想的处方。
2.溶剂的选择
溶剂的作用是提供液体的载体，将配方中的材料均匀地分布到片芯表面，溶剂应具有一定的挥发性与成膜材料有亲和力。
不同的溶剂蒸发潜热不同，蒸发速率不同，而且聚合物的溶胀及链的松弛程度均受到溶剂的影响，从而直接影响着成膜的质量，最终影响衣膜的释药性能、机械性能和外观等。
常用的溶剂有醇、氯仿、水等。
由子有机溶剂存在着明显的缺点，如不安全，易爆炸，空气污染，对操作人员的毒性，难以回收等。
从20世纪80年代水太已取代有机溶剂作为包衣常用分散溶剂。
3.增塑剂的选择
增塑剂主要用于改善聚合物的机械强度。
增塑剂一般与聚合物均有良好的柔合性，相互反应后，即可降低高分子聚合物中邻近分子之间的链交缠酯醋等。
从溶解度参数来看，邻苯二甲酸二乙醋（DEP）,癸二酸二丁酯.（DBS）、柠檬酸三丁酯（TBC）、柠檬酸三乙醋（TEC）,蓖麻油、三醋酸甘油醋（TA）均可作为EC水性包衣液的增塑剂。
水溶性增塑剂虽溶于水，但与EC的相溶性较差，不能进人EC内部而起到增塑的作用，一般不被选用.EcinAqua-
增塑剂的用量一般占EC固体含量的20%-30%。
考虑一个增塑剂的合适与否主要有下述几个因素。
①与成膜材料是否有良好的亲和性。
②是否溶于包衣中的溶剂系统。
③是否会发生迁移，如随溶剂蒸发而发挥或会迁移至片芯内。
④对膜的机械强度有何影响。
4.水溶性添加物
水溶性添加物主要包括表而活性剂、水溶性小分子物质、高分子物质。
它们的加人可改善药物的释放行为。
（1）表面活性刑表面活性剂对水往包衣液的制备、稳定性及防止粒于粘连和聚集起着重要的作用。
由于EC为水不溶性高分子聚合物，在制备时，需在表面活性剂的作用下才能将EC乳化在水相之中（Aquacaat采用SLS,Surelease采用油酸或椰子油与氮水形或的一价皂），同时表面活性剂具有稳定水性包衣液的作用，防止粒子间相互聚集、沉降。
另外，表面活性剂可降低包衣液与被包衣表面的润湿角，增加包衣膜与被包衣表面的附着力。
因其为亲水性物质，表而活性剂的加人将影响衣膜的通透性，使药物释放加快。
（2）水溶性小分子物质水溶性小分子物质是指无机盐（氯化钠、磷酸钙）及糖类（乳糖、蔗糖等），这些物质在溶出介质作用下从衣膜中溶解形成孔道，增加药物的释放.因无机盐多为电解质，电解质的加人改变水性包衣液小颗粒表而的电动电位（Zeta电位），影响其静电稳定性，产生絮凝现象，破坏了包衣液的包衣性能.无法达到包衣的目的.所以在选择致孔剂，一般使用非电解质如糖类物质，不选择电解质。
（3）高分子物质目前在水性包衣液中常用的水溶性高分子物质为HPMC。
HPMC在衣膜中可被溶出介质溶解或水化形成孔道，增加药物的释放。
由于HPMC是高分子聚合物，具有一定长度的分子链，因此它与小分子物质所起的作用不同。
HPMC往往不能被简单地看做为致孔剂，当HPMC超过一定使用量时，在衣膜中仅有少量被溶解下来，甚至无孔道形成，在这种情况下，药物释放量将是降低而不是升高。
另外，水溶性高分子聚合物可引起水性包衣液胶体系统产生絮凝，产生絮凝的程度同高分子聚合物的使用量及分子量有关，故在使用HPMC时应注意其使用量及分子量，以免使包衣液发生分层而影响包衣效果。
三.水不溶性物质
这类物质主要为抗黏剂（如滑石粉、高岭土、硬脂酸镁等）及着色剂（如色淀、二氧化钛等），应注意其使用量，不应超过最高负载量或临界色素体积浓度（capacityofthepolymerorcriticalpigmentvolumeconcentrationCPVC），以免影响衣膜的渗透性及机械强度。
着色剂与遮盖剂的作用是遮盖片芯的底色，增加美观，增加产品识别能力，遮光着色剂可增加整个悬浮液的固体含量，而不会引起黏度的明显增加.加人着色剂后，可缩短干燥及操作时间，特别适合于水性包衣系统。
水溶性色素会随水分的迁移而移动，因此使用较少。
天然色素具有一系列缺点，如光与化学稳定性差，遮盖力差，色调灰暗，可供选择的范围较小，成本昂贵等。
水不溶性色素如铝色淀、氧化铁类是常用的着色材料。
着色剂的选择除具有美观的意义外，还对遮盖效果有明显的影响。
一个良好的遮盖剂可以使膜在尽可能薄的条件下，即可达到批与批及同批内色泽均匀的效果，这样可缩短生产时间，降低成本。
着色剂的遮盖效果，受下列因素的影响.
①高分子聚合物/色素，界而的光反射值②色素对光的吸附力。
③散光的程度。
④光的折射度。
钦白粉及氧化铁具有良好的遮盖效果，要达到良好的遮盖力，通常需最大限度地增加其用量。
遮盖剂的分散程度越好，颗粒越细，膜的强度就越高，虽然弹性系数也相应升高，但σ/E值增加，可提高膜的质量。
（二）缓释微丸处方设计
缓释包衣微丸的制备是一个十分复杂的过程，涉及处方参数和工艺参数的优化选择问题。
不同的包衣参数往往对制剂质量产生明显的影响，为了制备释药性能优良的缓释包衣微丸，通常在初步试验的基础上固定部分变量参数，如氯化钾包衣微丸的制备，固定投料批量为800g,沸腾用风量为80-100m2/h，包衣完成后于60℃沸腾干燥15rnin，而对包衣底物、包衣材料、进气温度及输液速度4个主要变量采用正交设计进行优化，筛选参数。
微丸由丸芯、药物及包衣辅料或骨架微丸辅料组成。
（1）空白丸芯一定粒度如30-40目的蔗糖细粒或糖粉与淀粉用合适黏合剂滚制而成的细粒，用作滚动成丸的丸芯。
国外有商品名为non-pareil的球形空白丸芯，国内也有商品供应。
（2）包衣辅料包衣用辅料与缓、控释片剂的基本相同，如纤维素衍生物（如乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素等）、丙烯酸树脂类、乙烯聚合物等。
包液一般包括成膜材料、增塑剂，或加致孔剂、着色剂、抗瀚剂、消泡剂、避光剂以及溶剂或分散介质等。
HPMC是喷锅包衣的常用物料。
所得薄膜能抗碎裂，对热、光线、空气及一定量的湿度都稳定。
由EudragitE30D包衣制成的吲哚美辛缓释胶囊，由于包衣材料在消化道中不溶解，通过消化道渗透可逐步释药，效果较好。
用EudragitE30D和EudragitL30D作
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