丁基胶塞文档格式.docx
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本标准适用于直接与注射剂接触的氯化丁基橡胶塞。
【外观】取本品数个，目视检测，表面色泽应均匀，不得有污点、杂质、气泡、裂纹、缺胶、粗糙、胶丝、胶屑、海绵状、毛边；
不得有除边造成的残缺或锯齿现象；
不得有模具造成的明显痕迹。
【鉴别】
（1）称取本品5～20g，置于干燥的试管中，将长约4毫米的钠片一片置于固定并倾斜的试管中，使其恰好位于试样之上，用火焰的尖端加热试管，将钠融化在试样上，继续加热2分钟，使呈深红色，冷却后加入乙醇，将过剩的钠醇化，加水约10ml溶解，过滤，滤液备用。
A：
取滤液1.5ml置于试管中，加硝酸酸化，煮沸1～2分钟，加入硝酸银1滴，应产生白色沉淀。
B：
取滤液0.2ml，置于微量试管中，加氯仿1滴，加稀硫酸1滴，加薪配置的氨水1滴（或3％H2O2溶液2～3滴），经振荡混匀后，静止5分钟，氯仿层应不显色。
（2）红外光谱取本品约3g切成3mm×
3mm小块置索氏抽提器中用丙酮或适宜的溶剂回流浸提8小时，取残渣80℃烘干，取0.1～0.2g置于裂解管的底部，然后用试管夹水平的将裂解管移到酒精灯上加热，当出现裂解产物冷凝在裂解管冷端时，再继续加热至裂解基本完全但没碳化为止，取少许裂解物滴在溴化钾片上，在80℃烘干，照分光光度法（《中华人民共和国药典》2000年版二部ⅣC）测定，应与对照图谱基本一致。
【穿刺落屑】输液瓶用胶塞：
取10只被测胶塞和10只已知穿落屑数的胶塞分别装在与其相配的输液瓶上，每只瓶中注入半瓶水。
加上铝盖,用手动封盖机封口,打开铝盖穿刺部位。
按先被测胶塞再已知穿刺落屑数胶塞的顺序交替穿刺胶塞。
穿刺时,胶塞保持直立,握持金属穿刺器（见图1）垂直向胶塞标记区域内穿刺，晃动数秒后拨出穿刺器。
每次穿刺前用丙酮或甲基—异丁基酮擦拭穿刺器。
穿刺器不得有损坏，并保持锋利（如穿器损坏，须换用新的）。
直至所有胶塞胶被穿刺一次。
取下被测胶塞，将瓶中水全部通过快速滤纸过滤，确保瓶中不残留落屑。
在一般条件下，眼与滤纸距离为25cm，用肉眼观察快速滤纸上的穿刺落屑数。
对已知穿刺落屑数的胶塞同法操作。
被测胶塞落屑总数不得过20粒（注：
如果已知穿刺落屑数胶塞的结果与先前测得的结果具有一致性，则应判被测胶塞测得的结果有效。
反之，则无效）。
抗生素瓶用胶塞：
胶塞预处理：
取适量胶塞加二倍胶塞总表面积（Acm2）的水（2Aml）。
煮沸5min，用水冲洗5次，将胶塞放入三角烧瓶中，加2Aml水，用铝箔或一只硅硼酸盐烧杯将烧杯瓶口盖住，放入高压蒸汽消毒器中加热，在30分钟内升温至121℃±
2℃，保持30分钟，于20～30分钟内冷却至室温，取出，在60℃条件下烘60min，贮存于密封的玻璃容器中备用。
选择50只与被测胶塞相配的注射剂瓶，每只瓶中注入半瓶水。
将被测胶塞装在25只瓶上，将25只已知穿刺落屑数的胶塞装在另25只瓶上，胶塞均预处理过。
加上铝盖，用手动封盖机封口，打开铝盖穿刺部位。
穿刺时，胶塞保持直立，将注射器充水并除去注射针头（外径0.8mm）上的水,垂直向胶塞标记区域内穿刺，再重复三次，最后一次拔出针头前，将1ml水注入瓶内。
每次穿刺前用丙酮或甲基—异丁基酮擦拭注射针。
每针刺20次后，更换一只注射针。
直至所有胶塞被穿刺四次。
在一般条件下，眼与滤纸距离为25cm，用肉眼观察快速滤纸上的落屑数。
被测胶塞落屑总数：
不得过5粒。
（注：
如果已知穿刺落屑数的胶塞的结果与先前测得的结果具有一致性，则应判测胶塞测得的结果有效。
【穿刺力】输液瓶用胶塞：
取10只被测胶塞和10已知穿刺力的胶塞分别装在与其相配的输液瓶上，每只瓶中注入半瓶水。
盖上铝盖，用手动封盖机封口，放入高压蒸汽消毒器中在121℃±
2℃下保持20min，降至室温，取出。
用丙酮擦拭穿刺器，不能破坏针尖锋利度，将穿刺器装在穿刺装置上，将瓶放入穿刺装置中，使胶塞中心能受到垂直穿刺，用符合图1规定的穿刺器以（200±
50）mm/min的速度，按先被测胶塞再已知穿刺力胶塞的顺序交替穿刺胶塞。
记录刺透胶塞所施加的力。
穿刺器刺10次后，更换一只穿刺器。
直至所有胶塞被穿刺一次。
如果已知穿刺力胶塞的结果与先前测得的结果具有一致性，则应判被测胶塞测得的结果有效。
穿刺被测胶塞所需的力最大不得过80N，平均值不得过75N，穿刺过程中不应有胶塞被推入瓶内。
将10只被测胶塞（胶塞均照穿刺落屑项下预处理方法预处理过）装在与其相配的注射剂瓶上。
加上铝盖，用手动封盖机封口，打开铝盖穿刺部位，将瓶放入穿刺装置中，使胶塞中心能受到垂直穿刺，用注射针（外径0.8mm）以（200±
50）mm/min的速度进行穿刺。
记录刺透胶塞所施加的力，重复穿刺步骤，直至所有胶塞被刺一次。
穿刺被测胶塞所需的力不得过10N。
【密封性与穿刺器保持性】输液瓶用胶塞：
取10只胶塞在不浸水条件下放入高压蒸汽消毒器中于121℃±
取10只输液瓶加水至标示容量，用被测胶塞盖上，加上铝盖，用手动封盖机封口，打开铝盖穿刺部位。
手握一只符合图1规定的穿刺器垂直于瓶上方，对准胶塞穿刺部位对穿刺器垂直用力，直至刺到底或手刺不动为止。
将刺穿胶塞的瓶子，瓶底向上，固定。
在穿刺器挂钩上施加0.5Kg重物，保持4h，观察。
用穿刺器穿刺胶塞时，穿刺器应能刺到底：
穿刺器在0.5Kg重物作用，能保持4小时不被拔出，且胶塞穿刺部位应无水泄漏。
【自密封性】抗生素瓶用胶塞：
试验前2h内对被测胶塞进行预处理：
将10只被测胶塞放入水中煮沸5min后取出，在70℃恒温干燥箱中干燥1h。
在10只瓶中，每只加半瓶水，将胶塞和铝盖用手动封盖机封口后，放入高压蒸汽消毒器中，121℃±
2℃，保持30分钟，取出后冷却，放置24小时。
打开铝盖穿刺部位，将瓶放入穿刺装置中，用注射针（外径0.8mm）以（200±
50）mm/min的速度在胶塞标记区域内不同位置穿刺3次。
重复穿刺步骤，直至所有胶塞被穿刺3次。
每穿刺10次后换一只新注射针。
将穿刺过的胶塞放进装有10g/L亚甲蓝溶液的烧杯中，使其完全浸没。
将烧杯放入真空箱中，抽真空至真空度为75KPa，维持30min，真空箱恢复至常压，再维持30min。
取出，用水冲洗瓶外，以目力观察。
亚甲基蓝溶液不得渗入瓶内。
【胶塞与容器密合性】抗生素瓶用胶塞：
试验前2h内对被测胶塞进得预处理：
2℃，保持30分钟，取出后冷却，放置24h。
然后将胶塞放进装有10g/L亚甲蓝溶液的烧杯中，使其完全浸没。
将烧杯放入真空箱中，抽真空至真空度为75kPa，维持30min，真空箱恢复至常压，再维持30min。
取出，用水冲洗瓶外，以目力观察。
【炽灼残渣】取本品0.2g，依法检查（中华人民共和国药典2000年版二部附录ⅧN）遗留残渣不得过45.0％。
【挥发性硫化物】取被测胶塞表面积20cm2（必要时可切割）放入加有2.0％枸橼酸液50ml的100ml锥形瓶中，将一张醋酸铅试纸（将白色滤纸（80g/m2）裁成15mm×
40mm的纸条，浸入0.25mol/L乙酸铅溶液中，1小时后取出滤纸，置于空气中晾干，装入密封容器备用。
也可采用市售乙酸铅试纸）放在锥形瓶口上，用烧杯反扣其上。
另取一个100ml的锥形瓶，加入标准硫化钠溶液（1.0×
10-5g/ml）5ml，枸橼酸液（8.0％）12.5ml和水32.5ml。
将一张醋酸铅试纸放在锥形瓶口上，用烧杯反扣其上。
将上述两个锥形瓶放入高压灭菌器内，121℃±
2℃，保持30min。
供试液的醋酸铅试纸不得显色。
如显色，与标准醋酸铅试纸的颜色比较不得更深（50µ
g/20cm2）。
【不溶性微粒】取被测胶塞表面积100cm2，置于锥形瓶中，加入50ml注射用水至振荡器中（振荡频率300～350次/分钟）振荡20秒。
取上述溶液，照不溶性微粒检查法测定（中华人民共和国药典2000年版二部附录ⅨC），应符合表1规定。
【化学性能】试验液制备取被测胶塞200cm2，放在烧杯中，加入400ml水浸没，煮沸5min，然后每次用400ml水冲洗，共冲洗5次。
再置于锥形瓶中，加水400ml，在高压灭菌器中，在30min内升温至121℃±
2℃，保持30min，于20～30分钟内冷却至室温，即得试验液，备用，同时制备空白液。
做以下试验。
澄清度与颜色取试验液10ml，依法检查（中华人民共和国药典2000年版二部附录ⅨB），溶液应澄清；
如显浑浊，输液瓶用胶塞与2号浊度标准液比较，不得更浓；
抗生素瓶用胶塞，与3号浊度标准液比较，不得更浓；
如显色，依法检查（中华人民共和国药典2000年版二部附录ⅨA）与黄绿色5号标准比色液比较，不得更深。
pH变化值取试验液和空白液各20ml，分别加入氯化钾液（1→1000）1ml，依法检查（中华人民共和国药典2000年版二部附录ⅥH），两者之差不得大于1.0。
紫外吸收度取试验液，用孔径0.45µ
m的滤膜过滤，以空白液为对照，照分光光度法（中华人民共和国药典2000年版二部附录ⅣA）测定，在波长220～360范围内进行扫描。
220～360nm间最大吸收度，输液瓶用胶塞不得过0.1，抗生素瓶用胶塞不得过0.2。
不挥发物精密量取试验液及空白液100ml，置于已恒重的蒸发皿中，水浴蒸干，在105℃干燥至恒重，两者之差不得过4.0mg。
易氧化物精密量取试验液20ml，精密加入高锰酸钾滴定液（0.002mol/L）20ml与稀硫酸2ml，煮沸3分钟，迅速冷却。
加0.1g碘化钾至试验液中，用硫代硫酸钠滴定液（0.01mol/L）滴定至浅棕色，再加入5滴淀粉指示液后滴定至无色。
另取水空白液同法操作，二者消耗滴定液之差：
输液瓶用胶塞不得过3.0ml，抗生素瓶用胶塞不得过7.0ml。
重金属精密量取试验液10ml，加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml，依法检查（中华人民共和国药典2000年版二部附录ⅧH第一法），含重金属不得过百万分之一。
铵离子精密量取试验液10ml，加碱性碘化汞钾试液2ml，放置15分钟；
如显色，与氯化铵溶液（取氯化铵31.5mg加无氯水适量使溶解并稀释至1000ml）2.0ml，加空白提取液8ml与碱性碘化汞钾试液2ml制成的对照液比较，不得更深（0.0002％）。
锌离子取试验液，用孔径0.45µ
m的滤膜过滤，精密量取滤液10ml，加2mol/L盐酸1ml和亚铁氰化钾试液（称取4.2g亚铁氰化钾三水合物，用水溶解并稀释至100ml，摇匀，即得）3滴混合，如显色与标准锌溶液（10µ
g/mlZn）（临用前，称取44.0mg硫酸锌七水化合物，用新煮沸并冷却的水溶解并稀释至1000ml，摇匀）3.0ml同法操作后比较，不得更深（0.0003％）。
电导率在试验液制备5小时内进行下述试验：
取空白液，置电导率仪上，用水冲洗测定电极（光亮铂电极和铂黑电极）几次，再用空白液冲洗电极至少2次，测定其电导率。
其大小在20℃±
1℃下应小于3.0µ
S/cm。
然后再用试验液冲洗电极至少2次，测定试验液的电导率。
如果测定不是在20±
1℃下进行，则应对温度进行校正。
试验液的电导率不得过40.0µ
【生物试验】热原照医用输液、输血、注射器具检验方法第二部分生物试验方法（GB/T14233.2-1994）测定，应符合规定。
溶血照医用输液、输血、注射器具检验方法第二部分生物试验方法（GB/T14233.2-1994）测定，应符合规定。
急性毒性试验照医用输液、输血、注射器具检验方法第二部分生物试验方法（GB/T14233.2-1994）测定，应符合规定。
信息来源：
药师在线
浅谈药厂在选用丁基胶塞使用的几个问题（图）
浅谈药厂在选用丁基胶塞之前及使用过程中应注意的几个问题
随着制药行业对GMP规范认证制度的实施，丁基橡胶瓶塞的优点已被制药界人士广泛认识，优质的药用丁基胶塞已开始在许多的制药企业替代传统天然胶塞，医药包装发展趋势呈几大特点：
（1）超洁净胶塞能保证药品相容性的低萃取；
如采用氟系树脂复膜胶塞。
（2）对产品品质严格的要求，如产品批次的一致性、无缺陷、无可见微粒。
（3）采用可灭菌袋（Rfs）包装的免洗（待灭菌）胶塞，药厂可按照使用量设定胶塞包装数量，不会因剩余而造成胶塞的浪费，节约了大量的人力、财力，符合小规模小批量生产的要求。
（4）不含胶浆的配方，避免对某些药品过敏，特别对中药复方制剂。
5）不用硅化，因为对胶塞冠部模具表面的合理设计，即可逍除或减轻在胶塞清洗及灭菌时出现的表面发粘问题。
一、粉针剂药厂在选用胶塞前及使用中应注意的问题。
（1）首先应确认所需要胶塞的型号、类别，并按行业标准YY0169.2-94进行规格尺寸检查及理化生物性能测试；
再将适量胶塞上流水线与瓶子、铝盖配合走机，以观察胶塞对流水线的适用性。
（2）对于胶塞的外观表面光洁度问题要消除一个误区，即胶塞冠部表面不是越光越好，较好的做法是将胶塞冠部模具表面加工成亚光，这样可以减轻胶塞在烘干包装及存放后的发粘现象，更重要的是即使用少量硅油硅化，仍能在流水线分流时顺畅。
（3）对胶塞的漂洗及烘干消毒应采取动态法，应在这个工艺过程中控制胶塞清洗斗的转速，理想的转速控制为每分钟0．5转，并在过程中间设定20-30秒钟的停止状态，这样可以减轻胶塞与胶塞之间、胶塞与容器之间的磨擦，以避免在胶塞表面产生更多的微粒。
我们定义，对胶塞在清洗过程中产生的微粒通过再清洗是不可能清洗干净的，只会越洗胶塞微粒越多，产生这种情况的原因是由于丁基橡胶本身的防静电性能很差，这就使得胶塞表面很容易产生静电从而吸附周边的各种微粒并且不易去掉。
（4）关于胶塞表面硅化的定量问题，我们认为，硅油的使用对某些药品也是一种污染源，所以在硅化中硅油的用量应越少越好，以能顺畅走机为原则。
我在前面已提到胶塞冠部表面的亚光设计，这样可以少用硅油，以达到减轻对某些药品污染的目的。
（5）在胶塞配方既定的情况下，为提高胶塞对药品的适用性，药厂应选用经过严格的酸碱抽提及高温保压工艺的丁基胶塞，因为只有经过这一工艺过程的加工，才能把胶塞硫化后的化学残留物迁移出胶塞表面。
（6）关于药厂对胶塞洁净度的检查，国内有些药厂在这个方面做得不规范、不科学、不合理。
具体表现为：
质保部门直接在非控制区包装材料仓库内打开胶塞内包装进行取样，这样就使得胶塞在抽样时受到了污染，也说明不了胶塞的洁净度达到什么级。
更严重的是生产车间在清洗胶塞前就在非控制区打开胶塞内包装，直接放入塑料周转箱里，再传入胶塞清洗容器内。
这样就使已经洁净的胶塞在这个传递过程中受到了交叉污染。
我们认为正确的做法应该在非控制区与30万级的窗口去掉纸箱外包装，在30万级与10万级的传递窗口去掉第一层内包装，在10万级与1万级传递窗口的10万级一端做一个特制冲洗喷淋装置，将胶塞最后的内包装塑料袋搁放在不锈钢网孔板上面，直接对塑料袋表面喷淋直至洁净，然后将内包装袋传送至万级区，剪开内包装在清洗容器里进行漂洗。
二，输液制剂厂在选用胶塞前及使用中应注意的问题
（1）对输液制剂用胶塞的要求首先要保证胶塞外观尺寸，其次要求与玻璃瓶、铝盖压盖时配合强度的均一性，因为不合理的配合会导致输液在高温灭菌时使胶塞崩出或外液串人瓶内。
（2）胶塞经硫化成型后，在胶塞内部还有部份化学残留物，如促进剂、增塑剂、填充剂等。
灌装输液后经高温灭菌会使胶塞产生渗透性微粒（小白点或小白块）污染药品，解决此类问题比较理想的方法是胶塞生产厂商对胶塞采用严格的酸碱抽提及高温保压工艺处理。
（3）输液在经过120℃*（1-3小时）高温灭菌后，会发现胶塞内的残留物迁移在输液内，甚至发生变色等严重污染药品的现象。
（4）胶塞经过高温灭菌冷却到常温后，发现有“挂珠”现象，这是胶塞内部的不溶于药剂的油性物质迁移出来所致。
要解决此类问题，除了调整胶塞配方可以减轻一部份外，最理想的解决方法是采用复膜胶塞。
（5）解决上述问题较好的方法是采用最新的TPE材料配合制成的胶塞。
三、冻干粉针制剂药厂在选用胶塞时应注意的问题
（1）由于国内生产的玻璃瓶的瓶口内径公差太大，特别是5毫升以下的管制瓶，使得在选用冻干胶塞时，塞径尺寸无法与玻璃瓶形成最佳配合。
（2）有时在半加塞时会出现加塞不稳定、上机率差和胶塞没有支撑力，甚至出现落塞，这样就无法抽掉瓶中的水份。
以上这种情况的出现大多数是由于胶塞与玻璃瓶口的配合原因，其次是胶塞的硬度不够及胶塞半加塞的几个支撑点大小不均或不在一个平行线上。
（3）在选用冻干胶塞时要注意到国内玻璃瓶瓶口公差太大的情况。
我们建议，7毫升以上瓶子选用二叉、三叉胶塞；
5毫升以下瓶子选用二叉、单叉胶塞，四叉胶塞应尽量少采用。
因为护土在抽取瓶中药液时，总是有部份药液积淀在四叉胶塞四个互不连通的死角而无法抽出，实际上使患者无法用到规定的剂量。
（4）关于在真空室里进行压塞时压板向上提升出现胶塞连玻璃瓶附着在上压板．最后出现掉落破损现象，造成药品报废。
我们认为可以采用：
a.
胶塞冠部带有十字线与对半针刺圈。
b．胶塞冠部对半针刺圈。
c．胶塞冠部表面采用亚光设计。
d．适当增加胶塞硬度，但要防止针刺落屑超标。
e．硅化的硅油量适当。
[转贴]丁基橡胶塞常识（图）
在了解丁基橡胶塞前,我们先一起来了解一下什么是GMP?
1>
什么是GMP?
GMP是世界卫生组织（WHO），对所有制药企业质量管理体系的具体要求。
国际卫生组织规定，从1992年起出口药品必须按照GMP规定进行生产，药品出口必须初具GMP证明文件。
GMP在世界范围内已经被多数国家的政府、制药企业和医药专家一致公认为制药企业和医院制剂室进行质量管理的优良的、必备的制度。
2>
丁基胶塞与天然胶塞相比,有什么优点？
丁基胶塞的吸水性低,化学及物理稳定性能好,洁净度高、气密性强、分子柔顺性小、堆积度高等优点。
西方国家早在70年代就已经淘汰了天然胶塞,取而代之的是丁基胶塞。
氯化丁基橡胶的制备方法分干胶混炼氯化和溶液氯化两种方法。
前者是在开炼机上把吸附了氯气的活性炭或其它氯化剂混入丁基橡胶中经加热和混炼后得；
后者是先把其溶于四氯化碳、氯仿或己烷等溶剂中，然后在常温下通过氯气进行氯化，制得氯化丁基橡胶，由于该法已实现连续氯化工艺生产，故已成为主要的制造方法。
极性氯原子的引入，可克服丁基橡胶硫化速度慢，粘合性能差，与高不饱和橡胶难于共硫化等问题。
该氯化丁基橡胶能以单用或并用方式制造无内胎轮胎的气密层、内胎、胶带、胶管、密封、绝缘或粘合用胶料。
6>
溴化丁基橡胶的制备方法分干混炼法和溶液法两种方法。
前者可分别把N－溴代琥珀酰亚胺、二溴二甲基己内酰脲或活性炭吸附溴（3..2％质量比）加入到丁基橡胶中进行热混炼而制得溴化丁基橡胶；
后者是将丁基橡胶溶解于氯化烃溶剂中，再通入约3％的溴而制取溴化丁基橡胶，该溴化过程是连续的，产品质量稳定。
溴化丁基胶与氯化丁基胶比，有更多的活性硫化点，硫化速度快，与不饱和型橡胶能更好粘合，有更好的耐老化性能，较好的焦烧安全性，主要用于轮胎的气密层、胎侧、内胎、容器衬里、药品瓶塞和胶垫等。
磺化丁基橡胶:
磺化丁基橡胶是丁基橡胶经磺化后所得的产品，磺化剂可用二氧化硫或其它磺化物。
该橡胶由于也含极性基团，故也能得到氯化或溴化的改性效果，因而也宜用于聚合物改性剂和胶粘剂等。
马来酸酐改性丁基橡胶:
马来酸酐改性丁基橡胶是在丁基橡胶上接枝马来酸酐的橡胶。
由于丁基橡胶大分子链上引入极性侧基，可提高生胶的硬度以及与其它聚合物材料相容性或粘合性能，可用于聚合物增容剂、改性剂、溶剂型和热熔型胶粘剂以及热塑性弹性体的原料等。
从胶塞清洗机看丁基胶塞的清洗与硅化丁积飞——本文来自医药社区『』原帖地址：
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