同种异体骨的易感疾病风险与控制.docx
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同种异体骨的易感疾病风险与控制
目录
文1：
同种异体骨的易感疾病风险与控制 1
1同种异体骨的易感微生物 2
2易感病原体的灭活 4
文2：
骨的恶性纤维组织细胞瘤诊治分析 6
1资料与方法 7
2结果 9
3讨论 9
参考文摘引言：
13
原创性声明（模板） 14
文章致谢（模板） 14
正文
同种异体骨的易感疾病风险与控制
文1：
同种异体骨的易感疾病风险与控制
Abstract:
Thearticlereviewedtheinfectedcasesbyimplantingboneallograftsinhistoryandanalyzedthereasowhichresultedintheinfectio.Thearticlealsopayattentioninthemethodsofserologicselectionofdono,andemphaticallyintroducedtheprocessingofviralInactivationandtheireffects,ithassomesignificancetocontroltheriskofhoneallografts.
Keywords：
allograft;riskmanagement
同种异体骨与自体骨相比较，具有不需切取病人自体骨使手术过程简单化并因此没有供区并发症发生、植入物能与受区相匹配等优点，目前仍然是最有实用价值的自体骨替代材料。
然而，该材料的应用是否会导致传染病的传播是医生、病人和主管部门关注的重要问题。
本文对使用该植入材料所潜在的易感疾病传染风险和灭活控制方法进行综述。
1同种异体骨的易感微生物
乙型肝炎病毒
近几十年来，按照规范的供体筛选和某些微生物灭活技术处理的同种异体骨，应用在临床没有发生乙型肝炎感染的报道。
供体的血清学筛选常规检测HBsAg，HBsAg阳性供体有传染性。
HBs-Ag（-），但HBc-Ab（+），HBs-Ab（-）者，也可能有传染性，除非有效的PCR检查为阴性[1]
丙型肝炎病毒
有报道未经过清除骨髓等处理的深低温骨致丙型肝炎传播，而同一供体骨组织经过了冷冻干燥或冷藏同时辐照处理后应用，未发生受体HCV感染[2]
艾滋病病毒
艾滋病是严重危害人群健康的疾病之一，自1981年美国首次报道艾滋病以来，该疾病已迅速传播。
截至2000年底全球HIV感染者总数已超过5310万人，平均每天新增HIV感染者万人。
而且95%以上的感染者集中在发展中国家[4]
上世纪80年代，有应用骨、骨髓、肌腱传播HIV的报道，但是近些年因认识提高和采取可靠控制方法而未见报道。
美国曾经有一供体提供的58件组织和器官中，心、肝和双肾在切取24h内移植，4个器官移植和3个新鲜冷藏骨移植受体感染HIV;另34个组织受体未感染HIV，其中1例接受清除了骨髓的冷藏骨移植;25例接受了清除骨髓、冷冻干燥和酒精处理的骨移植;3例接受了同样处理的筋膜和肌腱移植;3例接受了经辐照的硬脑膜移植;2例接受了未经处理的角膜（无血管组织）移植。
该事件虽然教训深刻，但另一方面说明采用适当的病毒清除和灭活技术可阻止HIV的传播，并突出采用可靠的病毒灭活技术在防止易感疾病传播方面的重要性[3]。
Malhotra将888个供体来源的2000件同种异体骨移植到1500个病人，没有1例HIV感染。
合格供体骨均经过清除骨髓，97%的酒精浸泡20min，Mrads剂量的辐照才应用于临床[4]
对供体的筛选，如果活供体的医学史不明确，要等待180d后复查供体的HIV和HCV抗体，结果阴性方可不经灭活处理应用该组织。
180d后复查活供体或者同一供体的器官移植受体血清，可以避免遗漏处于HIV和HCV窗口期的供体。
美国组织库协会（AATB）建议6个月复查活供体或者同一供体的器官移植受体血清，而欧洲骨组织协会则规定3个月复查[1]
PCR（polymerasechainreaction）检测有很高的特异性（100%）和敏感性，能够早期诊断艾滋病，但有可能出现假阳性。
所采集的血液如果发生溶血，HBsAg和HIVp24抗原可能出现假阳性结果，而HIV和HCV的PCR结果可出现假阴性。
因此，艾滋病诊断的金标准仍然是HIV-Ab，HIV的PCR检测的临床意义包括预测疾病进程、提供开始抗病毒治疗依据、评估治疗效果、指导治疗方案调整，也可作为HIV感染早期诊断的参考指标[5]。
HIV的PCR的检测需在有相关资质的实验室进行，我国目前尚未开展这方面工作。
因而HIV-Ab检测筛选供体结合可靠的病毒灭活技术处理同种异体骨可使风险性降低。
2易感病原体的灭活
HIV等易感病毒在骨髓和血液中的浓度较高，通过彻底的清除骨组织中的骨髓和血液可清除其中的病毒，降低感染的风险。
同时，这些易感病毒往往可通过化学或者物理的方法灭活。
化学灭活
HIV在外界环境中的生存能力较弱，对物理因素和化学因素的抵抗力较低。
因此，对HBV有效的消毒和灭活方法均适用于HIV。
70%酒精1min、30%酒精溶液5min、20%酒精溶液10min可灭活HIV[5]。
酒精可灭活HIV、HBV和HCV，其他病毒和某些细菌，但不能灭活那些没有脂溶性包裹的微小病毒和HAV病毒。
过乙酸-酒精证实是可靠的病毒灭活溶液，可使骨中的HIV-2，脊髓灰质炎病毒（PV-1），类狂犬病毒（PRV）、猪细小病毒（PPV）和牛腹泻病毒（BVDV）滴度下降41og（10）以上，但是对HAV的灭活效果较差，需要结合脱脂过程才能有效的灭活[6、7]
SweonCL通过类似HIV的FeLV（猫科白细胞病毒）来验证脱钙对HIV的灭活效果，经细胞和动物内植入，检测FeLVp2抗原、病毒核酸和抗体等方法证实脱钙过程能灭活皮质骨中的HIV病毒。
研究显示同种异体骨脱钙过程能使所有人体易感染病毒[HIV，鸭HBV，牛腹泻病毒（BVDV）类似HCV，巨细胞病毒和脊髓灰质炎病毒类似HAV]灭活，达到10-6的灭菌保证水平（SAL），对脊髓灰质炎病毒的灭活可以达到10-12水平，该实验按照标准的确认过程进行[8]。
而且，脱钙可以使同种异体骨有骨诱导作用的蛋白暴露，刺激受区间充质细胞增生、分化形成新骨[9]
同时，有报道环氧乙烷可灭活病毒[10]
辐照灭菌
国际原子能机构对医用产品的伽马射线推荐灭菌剂量为Mrads，但是一般可根据产品的生物负载调整剂量，冷藏同种异体骨中的HIV灭活剂量一直未确定。
因此，防止因骨移植导致的HIV传播不能仅依赖伽马射线的灭菌，而应依赖于严格的血清学筛选和其他的加工方法灭活[11]。
急性感染期的早期HIV的含量最高，预计Mrads剂量可灭活最高含量的HIV病毒，另外加Mrads剂量使总量达到Mrads，使发现单一病毒活体的机率降低到百万分之一[12]
热灭活
Hofmann认为热消毒系统的应用，可以大大提高产品的安全性，动物及临床研究证实用65℃热处理同种异体骨不影响骨的愈合，传统处理的同种异体骨并发症的发生率为%;热处理的为%[13]。
56℃30min能灭活血液中的HIV，60℃证实灭活骨中的HIV，并且对骨的力学特征和成骨能力没有影响。
Marthy将艾滋病患者的骨组织冷藏在-80℃，1～12周后用p24抗原检测仍为阳性，说明冷藏过程不能灭活HIV[14]
目前全球同种异体骨在医疗上的应用远大于其他组织和器官的总和，美国同种异体骨的应用一直呈现明显上升趋势，每年有百万病例应用同种异体骨，Osteotech等大型专业公司累计加工同种异体骨已达几百万件，临床应用无疾病传播。
说明只要按照国际上公认的标准选择供体，并且清除骨髓和采用适当的微生物灭活技术，因同种异体骨的植入导致易感疾病的传播可以得到控制。
近几年国家食品药品监督管理局在支持企业开展这项工作、为临床病人服务的同时，非常关注该材料安全性方面的监管工作，在行业标准制定、产品注册和日常监管等方面都体现了对这方面工作的重视，以使这项工作能在我国健康发展，造福广大患者。
文2：
骨的恶性纤维组织细胞瘤诊治分析
Diagnosisandtreatmentofmalignantfibroushistiocytomaofbone
Abstract：
［Objective］Toapproachtheclinicalcharacteristic,diagnosisandmethodoftreatmentofmalignantfibroushistiocytomaofbone.［Method］Theclinicaldataof52patientsofmalignantfibroushistiocytomaofbonewereanalyzedretrospectively,includingsitesoftumor,preoperativeimageology,puncturingbiopsy,surgicalstagingoftumor,methodsoftreatment,resultsoffollowup,andsoon.［Result］Inall52casesofmalignantfibrousbistiocytomaofbone,32caseswereinperipheryofkneejoint,14casesinperipheryofshoulderjoint,3casesintheproximalfemur,1caseincalcaneus,1caseinlumbarand1caseinpreoperativeimageelogyandpuncturingbiopsyweremadeaswere20casesinstagingofⅡAand32casesininstagingofⅡBaccordingtoEnnekingssurgicalstagingofcaseswereperformedoperationexceptof1operationweremadesalvagelimbmosflyandtheratiooflimbsalvagewas%（38/51）.Thepreoperativeandpostoperativechemotherapyandradiotherapywereperformedatthesamesixofallcaseswereinlongtimefollowupandtheratiooffollowupwas%（36/52）.Ninecaseswererecurredintheregion,6caseshaddistantmetastasisandsurvivalrateof5yeawas%（22/36）.［Conclusion］Preoperativepuncturingbiopsyandimageologycanhelpthediagnosisofmalignantfibroushistiocytomaofistheprimarymethodandradiotherapyandchemotherapycanpreventtherecurrenceoftheresectionofthetumorthoroughisthekeypointofhealingofmalignantfibroushistiocytomaofbone.
Keywords：
malignantfibroushistiocytomaofbone;limbsalvageoperation;radiotherapy;chemotherapy
恶性纤维组织细胞瘤（malignantfibroushistiocytoma,MFH）又称恶性纤维黄色瘤（malignantfibrousxanthoma）、纤维黄色瘤（fibroxanthoma），是原发于软组织或骨的恶性肿瘤，主要由组织细胞和成纤维细胞组成。
1964年Obrien等首先报道MFH，1972年Feldman等首次报道原发于骨的BMFH（boneMFH）。
一般认为原发于骨和软组织的MFH，其组织结构基本相似。
但软组织性者易被误诊、漏诊，骨性者又易被误诊为骨肉瘤，其诊断主要根据影像学表现及病理诊断。
本文就本院1995～2005年10年间52例经病理证实为骨的恶性纤维组织细胞瘤的临床资料作回顾性分析，以提高本病的诊断率，并探讨其治疗方法。
1资料与方法
一般资料
本组52例，男33例，女19例；年龄最大75岁，最小12岁，平均年龄岁。
病史3个月～5年，平均病史个月。
本组中BMFH主要以局部疼痛、肿胀及肿块为主诉，主要发生于膝关节和肩关节周围（分别32例和14例，约占88％），股骨近端3例，跟骨、腰椎、髂骨各1例。
术前行X线片52例，CT49例，MRI48例。
X线及CT以溶骨性骨质破坏为主，常伴有软组织包块，MRI清楚的显示肿瘤侵犯的范围（图1～4）
图1、2患者，女，52岁，左胫骨BMFH。
术前X线片及CT示胫骨斑片样、虫蚀状骨破坏，周围由硬化边缘（略）
图3、4MRI示肿瘤侵犯的范围、软组织包块及周围比邻的关系（略）
本组病例中术前应用取芯式穿刺活检42例，确诊为恶性纤维组织细胞瘤13例，怀疑恶性纤维组织细胞瘤18例，穿刺阳性率％，未确定诊断者术中常规行冰冻快速病理。
肿瘤分期及治疗方法
本组病例有32例属于Enneking肿瘤外科分期的ⅡB期，其中19例行保肢术，余13例截肢。
20例属于ⅡA期，19例行保肢术，1例腰椎椎体肿瘤虽属于ⅡA期，但因全身情况较差行保守治疗，总的保肢率％（38／51）
手术方法包括：
瘤段骨骨壳灭活回植内固定术、定制假体置换术、大块瘤骨切除异体骨或自体骨移植术和截肢术等。
其他治疗：
术前及术后常规行化疗，特殊部位（如肩胛骨肿瘤及腓骨近段肿瘤的大块瘤骨切除）及部分ⅡB期术后行局部放疗。
本组中有1例髂骨肿瘤患者术前还进行了介入治疗，栓塞供瘤血管，并局部注射甲胺喋呤。
保肢术在本组的早期（1995～2000年）病例中主要行瘤段骨骨壳灭活回植内固定术，并且局部应用甲胺喋啶（MTX）或者应用含MTX的骨水泥。
而2000年以后，主要采用定制假体置换术。
对于腓骨近段的MFH，行大段瘤骨切除而保留肢体也是一种手术方法，本组位于腓骨近段5例，其中3例行瘤骨切除，术后除行化疗外，皆进行放疗，余2例行膝上截肢。
本组位于肩胛BMFH4例，3例行整个肩胛骨切除，而保留上肢，1例因肿瘤侵犯臂丛及锁骨下血管，而行肩胸截肢术。
本组仅有1例骨盆肿瘤，位于髂骨翼，属于TypeⅠ型，术前进行局部血管栓塞，行髂骨大部切除后瘤骨骨壳切除后回植，术后行化疗，局部放疗。
术前化疗者45例，余病例因肝肾功能等全身因素的影响未能行术前化疗或者未完成术前化疗，所有病例皆行术后化疗，术前及术后化疗方案均采用顺铂（120mg／m2）加表阿霉素（60mg／m2）。
对于ⅡB期保肢术的患者及部分ⅡA期的患者术后采用分割放疗，剂量60～65Gy的治疗。
2结果
随访结果
52例病例中36例患者进行长期随访，时间8～96个月，平均个月，长期随访率％（36／52）。
随访结果发现肿瘤局部复发的9例，复发率％（9／52），其中瘤骨灭活再植术后复发3例，2例再次手术行截肢，1例行定制假体置换；2例假体旁复发，骨质破坏且有软组织包块，均行截肢；4例软组织复发，其中1例同时伴有肺转移。
所有复发病例加大化疗剂量并局部行放疗。
6例患者术后2年内发生肺转移，3例术后半年临近淋巴结转移，5年内全部死亡。
9例术后3年内死亡。
1～2年生存率100％，3年生存率75％（27／36），5年生存率％（22／36）
保肢术后Enneking功能评分
36例长期随访的病例中，行保肢手术的有28例（共38例），评分：
14～26分，平均21分。
其中大于等于23分17例，15～22分7例，小于15分4例，其中瘤段骨灭活回植术保肢术后3例，假体置换术后1例，总优良率为86％（图5、6）
3讨论
恶性纤维组织细胞瘤（malignantfibroushistocytoma，MFH）是一种起源于原始间叶细胞的肉瘤，一般由组织细胞和成纤维细胞共同组成。
骨恶性纤维组织细胞瘤（malignantfibroushistocytomaofbone，简称BMFH）多为原发，亦可继发于畸形性骨炎、骨梗死、多发性骨软骨瘤等，其发病率低，在原发性骨肿瘤中约占％，在恶性骨肿瘤中约占％，好发于中年以上，50～60岁多见，男略多于女，比例约为3∶2〔1〕
图5、6患者，男，56岁，左胫骨BMFH定制假体置换术后正侧位X线片（略）
BMFH好发部位以长骨干骺端为最多，其中在膝关节两端的股骨与胫骨最常见，其他依次为肱骨、腓骨、脊椎、肋骨、髂骨、桡骨、肩胛骨等。
病程长短不一，短至1个月，长至20年，多数在1年以内。
主要以局部疼痛、肿胀及肿块为主诉，38％～48％可发生病理性骨折，累及脊椎者可导致瘫痪。
对怀疑为MFH者，术前行肿物穿刺活检检查有助于诊断。
本组病例中术前采用取芯式穿刺活检术，本方法简单、安全，适合骨性等实质性肿瘤的病理取材，成功的运用于42例患者，确诊为恶性纤维组织细胞瘤为15例，怀疑恶性纤维组织细胞瘤18例，穿刺阳性率％。
但穿刺活检时要注意以下几点：
（1）穿刺点的选择主要依据手术入路并且兼顾骨质破坏的薄弱处，必要时应在C型臂X线机透视下进行。
（2）尽量避开重要血管及神经进行穿刺。
（3）应由有经验的医师进行，防止肿瘤种植转移。
BMFH由于缺乏特殊的影像学表现，故不能根据术前X线片、CT、MRI明确诊断，但影像学检查可以帮助诊断，并且对确定手术方案有很大帮助。
根据本组资料，总结BMFH影像学表现：
（1）X线表现：
BMFH的X线表现多种多样，特征性少。
以虫噬状、斑片状或大片状溶骨性破坏为主，边界不清，少数可有边缘硬化，常伴有软组织肿块，骨膜反应无或轻微，这是BMFH的重要特点。
（2）CT表现：
更清楚地显示骨质破坏和软组织肿块，骨质破坏同X线，少数病灶为囊状或膨胀性，内有粗条索状及网格状嵴，并见边缘硬化，类似良性病变，骨膜反应少见。
（3）MRI表现：
BMFH的MRI表现缺乏特异性，但其对肿瘤髓内侵犯、周围边界可清楚显示，指导手术切除范围，还可显示肿瘤与邻近血管的关系以及判断肿瘤术后改变与术后复发等方面优于X线及CT。
病理学检查是诊断BMFH的主要依据，直接决定本病的诊断。
由于BMFH的组织来源尚未明确，给病理诊断带来了很大困难。
有报道认为BMFH表现了由骨间充质细胞向纤维源性细胞表型和组织细胞表型的多种分化潜能〔2〕，有一定的吞噬活性和明显异型、多形性，容易造成误诊。
但近年来，随着免疫组织化学技术和电镜技术的广泛应用，使作者对BMFH有了新的认识，也给了作者新的诊断方法。
如BMFH肿瘤细胞均表达vimentin，并不同程度的表达了lysozyme、AAT、AACT、CD68和Mac387，部分表达actin、desmin〔3〕，这些有助于提高对BMFH的病理学诊断。
BMFH的鉴别诊断
（1）溶骨性骨肉瘤：
常见于青少年，病程短，疼痛明显，骨皮质破坏严重，骨膜反应多而显著，并有肿瘤新生骨，AKP升高；
（2）尤文氏肉瘤：
发病年龄小，临床症状明显，常有发热及白细胞升高，多见于长骨骨干，常有筛眼样骨质破坏，可出现骨质硬化和骨髓腔膨大，可见广泛葱皮样骨膜反应；（3）骨巨细胞瘤：
多见于青壮年，病变多从骨端开始，呈偏心性分房状膨胀性骨质破坏，边界清晰，皮质菲薄，无骨膜反应，无软组织肿块；（4）转移性骨肿瘤：
常在中年以后发病，有原发肿瘤病史，常多发，多见于脊椎、扁骨、股骨上段，膝关节以下很少累及，以溶骨型常见，发生于长骨者多在骨干或邻近的干骺端，一般无骨膜反应和软组织肿块。
BMFH最后确诊依赖于组织病理学检查。
BMFH治疗
BMFH的治疗关键在于早期发现、及时治疗，要获得理想的效果则取决于治疗的正确性和彻底性。
治疗以手术为主，配合术前、术后化疗及术后放疗等综合治疗。
（1）手术。
手术的方法包括：
四肢主要采用肿瘤切除加定制假体置换、截肢、肿瘤切除瘤骨骨壳灭活再植术、肿瘤切除自体骨移植或异体骨移植术。
手术切除范围一般可根据术前组织学和影像学诊断作出估计，主要包括皮肤、皮下组织和距肿瘤边缘2～3cm的正常组织以及活检或引流的伤口。
本组手术切除范围主要依据MRI，截骨平面为MRI所示肿瘤骨干侧边界外30mm处〔4〕。
手术方式的选择：
由于大多数的BMFH为高度恶性肿瘤，肿瘤分期为ⅡA和ⅡB期，保肢手术适用于ⅡA期和对化疗敏感的ⅡB期肿瘤，病灶周围大的神经血管未受累，可在安全边界完整切除且通过重建可以获得较好的功能。
本组病例19例ⅡA期，19例ⅡB期皆进行了保肢术。
保肢术中由于早期假体设计本身存在的局限性，应用较少，主要以肿瘤切除瘤骨骨壳灭活再植术、肿瘤切除自体骨移植或异体骨移植术为主。
由于术后并发症主要集中在瘤段骨灭活回植术后，包括复发、骨不愈合等，但近些年随着假体设计技术及理念的提高，应用范围大大扩大，逐渐成为保肢术的主流。
本组病例主要采用肿瘤切除加定制假体置换和肿瘤切除瘤骨骨壳灭活再植术，肿瘤切除自体骨移植或异体骨移植术采用较少，可能与植骨的来源、肿瘤累及的部位及病例数较少有关。
（2）辅助放疗和化疗。
目前最常用的放疗方式是术后针对肿瘤行外照射。
常规采用分割放疗，60～65Gy的中等剂量放射可以根除亚临床病灶。
而且作者发现本组16例术后放疗的患者中仅有1例复发，2例转移，也体现了BMFH的又一特性：
对放疗的敏感性。
化疗、特别是新辅助化疗的应用对恶性肿瘤的保肢治疗提供了可靠的保障。
Bacci等〔5〕用辅助化疗加手术切除治疗MFH患者12例，存活率为59％，同期单用手术治疗的18例只有1例存活，认为化疗不仅能控制微小的肿瘤病灶还能降低局部复发率。
本组BMFH采用ADM+DDP化疗方案（ADM：
表阿霉素，DDP：
顺铂），这一方案在骨肉瘤的化疗中起到了很好的控制复发和转移的作用，通过本组的随访结果可以看出本方案对BMFH同样有一定的作用，本组病例的5年生存率达％（22／36），与Bacci等所报道的相近，但本组中仍然有很高的复发率和转移率，作者分析可能与化疗的应用时间、用药剂量以及肿瘤本身的高度侵袭性等有关。
BMFH治疗预后
肿瘤的组织学分级被认为是与远处转移和生存率相关的最重要的因素之一，肿瘤体积，位置的深浅也与其相关。
而外科手术的彻底性与否，直接决定肿瘤的预后。
本组随访病例中，发生的9例复发病例，分析原因可能与手术本身切除的彻底性及选择的手术方式等有关。
MFH以血道转移为主，最常见的部位是肺，其次有肝、骨、脑等，但淋巴转移也很常见。
本组中6例MFH发生肺转移，3例淋巴结转移，皆于术后2年内发生，可能与术后不能坚持化疗等有关。
参考文摘引言：
摘1：
本文回顾了历史上因应用同种异体骨植入材料导致疾病感染的病例，并分析了原因。
介绍了供体血液筛选过程中应注意的问题，较全面地描述了国内外在加工同种异体骨的过程中所采用的病毒灭活方法及其效果，对同种异休骨的风险控制有一定参考意义
摘2：
目的探讨骨的恶性纤维组织细胞瘤的临床特点、诊断及治疗方法。
方法回顾性分析52例骨的恶性纤维组织细胞瘤患者
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