慢性粒细胞白血病Word文档下载推荐.docx

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细胞遗传学和分子生物学检查不仅仅是为了诊断需要，还对以后的治疗选择起到指导作用，并提供了一个可靠的疗效评价的指标。

如果有Ph染色体和BCR-ABL融合基因，不仅仅有助于确定诊断，也提供了治疗上选择酪氨酸激酶抑制剂的依据，治疗期间，当获得血液学缓解后，进一步观察、评价疗效就需要参考染色体核型、融合基因表达数量的变化了。

很多三甲医院也往往因为人员、设备、技术等方面的原因没有条件开展这些检查。

但是基于这些检查的重要性，初诊时应该争取完善这个检查，治疗期间也应该争取定期监测这些指标，经治的医院没有条件就争取送标本到有条件的医院去检查。

下面介绍一下慢粒加速期和急变期。

通常慢粒病人出现下列之二者可考虑为加速期。

（1）不明原因的发热、贫血、出血加重和/或骨骼疼痛。

（2）脾脏进行性肿大。

（3）不是因药物引起的血小板进行性降低或增高。

（4）原始细胞（Ⅰ型＋Ⅱ型）在血中及／或骨髓中＞１０％。

（5）外周血嗜碱粒细胞＞２０％。

（6）骨髓中有显著的胶原纤维增生。

（7）出现Ｐｈ以外的其他染色体异常。

（8）对传统的抗慢粒药物治疗无效。

（9）ＣＦＵ－ＧＭ增殖和分化缺陷，集簇增多，集簇和集落的比值增高。

具下列之一者可诊断为急变期：

（1）原始细胞（Ⅰ型＋Ⅱ型）或原淋＋幼淋，或原单＋幼单在外周血或骨髓中≥２０％；

（2）外周血中原始粒＋早幼粒细胞≥３０％；

（3）骨髓中原始粒＋早幼粒细胞≥５０％；

（4）有髓外原始细胞浸润。

下面谈谈慢粒的治疗。

对于确诊的慢粒，传统的治疗选择主要有羟基脲、马利兰、干扰素、小剂量高三尖杉酯碱、小剂量阿糖胞苷、联合化疗（一般只是在加速或急变后选择）、中药以及异基因造血干细胞移植，1998年第一个酪氨酸激酶抑制剂（甲磺酸伊马替尼）正式被批准临床应用，慢粒的治疗算是进入了一个全新的时代。

经过长达近10年的实践中的观察，伊马替尼已经被确定为慢粒慢性期的首选方案，高风险的异基因干细胞移植不再被首先推荐，当然也认识到伊马替尼还不是最理想的靶向治疗药物，还不能确保从根本上清除白血病干细胞的克隆，也存在耐药的问题，新的酪氨酸激酶抑制剂（达沙替尼、尼洛替尼等）也只是部分解决了伊马替尼存在的问题（主要是耐药问题），随着干细胞移植相关技术的进步，异基因干细胞移植也还是值得信赖的治疗选择，尤其是对于年龄不大、有全相合同胞供者的慢粒患者。

不管是现有的各种酪氨酸激酶抑制剂，还是异基因干细胞移植，对于加速期、急变期的慢粒，效果都不理想，尤其是急变期慢粒，因此，慢粒慢性期的病人千万不要抱侥幸的心理，除非是实在没有条件，否则不应该把酪氨酸激酶抑制剂、异基因干细胞移植这些好的治疗选择留到加速或急变后再采用。

当然，在我国，很多慢粒患者经济能力还确实不能承受伊马替尼等酪氨酸激酶抑制剂的费用，印度产的VEENAT毕竟都是非正规渠道购买，能长期有稳定货源的不多，而且患者根本不能辨别真假，价格也不是非常便宜，因此肯定不是我国慢粒患者的首选方案。

那么对于实在没有条件使用酪氨酸激酶抑制剂的慢粒慢性期患者，羟基脲、马利兰、干扰素、小剂量阿糖胞苷、中药等可能是通常的备选方案，马利兰这几年国内市场也没货了，也是通过非正规渠道购买，羟基脲是最常用的。

使用羟基脲期间，需要注意的是一定要根据血常规结果调整剂量，绝对不可能长期一个剂量不变的，主要是警惕不要导致血细胞减低太严重了，如何调整剂量是没有一个固定的方案的，因为每个病人用药前血细胞计数不尽相同，对于相同剂量的羟基脲的治疗反应更是千差万别，譬如说同样是用药前10万白细胞，给予同样的剂量每天6片，有些病人可能3、4天就降低到1万以下，有些可能2、3周也到不了这个水平。

通常来说，安全起见，使用羟基脲，白细胞控制在1万左右就行了，不要强求降低到4、5千，使用羟基脲把白细胞控制到完全正常的范围和略高于正常的范围对于病人的长期生存没有什么明显的差别，如果减低过了头，反而因为容易继发感染和出血，降低了生活质量。

影响剂量调整时机和具体用量的不仅仅是复查的血细胞水平，还有血细胞变化的速度，如果减低很快，就不要等待白细胞降低到1、2万才开始减量，药物是有后续作用的，譬如说每天6片，白细胞一周左右从10万降低到1万左右，即使立即停药，血细胞可能还会继续进一步下降几天。

刚开始用药，可能不清楚对于药物的反应究竟如何敏感，因此最好至少一周查两次血常规。

关于羟基脲，还有2个问题，血细胞很高时使用羟基脲或马利兰等药物，一定要注意水化、碱化，水化是指大量饮水（也可以通过输液解决），增加排尿，对于一个没有心、肾功能不全的成人，一天的进水量至少应该在5、6千毫升，碱化是口服碳酸氢钠、别嘌醇，这样做的原因是为了保护肾脏。

另外，使用羟基脲的目的主要是控制过高的血细胞，尤其是白细胞，因此在血细胞不是很高时，就不一定需要持续用药，也就是说这个药一般都是间断服用，根据血细胞计数酌情决定加减量或停药。

马利兰就不详细介绍了，一来很少有人用了，二来需要注意的事项其实和羟基脲差不多。

干扰素也是国内常用的慢粒治疗选择，使用羟基脲，理论上只有可能获得血液学缓解，而不可能获得细胞遗传学缓解，而使用干扰素，还是有可能获得细胞遗传学缓解的，也就是Ph染色体核型比例明显减少甚至转阴，当然这样的几率是比较低的。

国外以前通常是联合小剂量阿糖胞苷，国内很少这样用。

现在的国产干扰素制剂已经有很多种类，效果其实也不错，价格不高。

其最常见的副作用就是发热、头昏、肌肉酸痛等流感样症状，常见于刚开始使用时，有些病人在连续注射几次后副作用会逐渐减轻，因此不要第一次出现明显副作用就不再使用。

长期使用很可能还会有乏力、食欲减退比较常见的副作用，不同的干扰素制剂可能副作用不一样，也就是说某个病人使用某种品牌的干扰素出现严重副作用时，换用其它品牌干扰素，可能副作用很轻微的。

国外的用药剂量一般都是500～600万单位/次，每周5次，国内很少用这个剂量，一般都是300万单位/次，隔日一次或一周3次，也有耐受比较好的，会增加剂量。

现在有了聚乙二醇干扰素，是长效制剂，可以每周注射一次，方便多了，只是价格太贵，1000多元一支。

现在论坛咨询关于慢粒治疗最多的还是关于伊马替尼的用药问题，甲磺酸伊马替尼，诺华公司生产的商品名是格列卫（Glivec），印度产的商品名是Veenat，系酪氨酸激酶抑制剂，能从细胞水平靶向性抑制酪氨酸激酶，从而选择性抑制慢性粒细胞白血病细胞的增殖和诱导其凋亡，当然酪氨酸激酶不是白血病细胞特有，正常的细胞增殖、分化也有此酶参与，因此其副作用范围很广也就不难理解，好在一般都不严重。

现代医学遵循的是循证医学，通俗的理解，也就是凡事力求有证可循，一个药物的实际安全性和效果如何不是药厂或哪位专家说了算，伊马替尼好像是1998年正式上市，国内更晚，可以算是一个新药，新药上市前已经经过了严格的临床试验验证其疗效和安全性，但是其实还是有很多问题需要更长时间的实践去检验，尤其是远期疗效、远期不良反应和能否停药等问题。

目前国际上关于伊马替尼的最有名的一个大样本研究“IRIS研究”迄今已经近8年，目前为止，在疗效和安全性方面还是很肯定的，但是能否停药这个问题目前还没有定论，已经有一些其它相关的专门关于停药问题的研究，发现部分病人可以停药，但是其实停药后观察的时间还不是很长，因此这个问题还有待更多、更长时间的研究。

下面介绍一下IRIS研究在第7年的简单总结（IM就是指伊马替尼、格列卫）：

1.IM耐受性好。

2.连续治疗2年后的IM毒副作用减少，最常见的副作用：

浮肿、胃肠道反应、皮疹等过敏反应、肌痉挛、骨痛、血细胞减少，说明IM毒副作用并不因为长期治疗而增加，未见蓄积性毒性。

3.连续治疗4年IM的遗传学与分子生物学效应增强，提示缓解强度随治疗时间延长而增强。

4.IM治疗5年中15％失效或进展，第2年是高峰，2年以后失效和进展危险度明显下降。

5.IM疗效与Sokal危险度有关：

CML-CP（慢性期）诊断时Sokal低、中、高危度比较，获得CCyR（完全细胞遗传学缓解）率分别为89％：

82％：

69％。

治疗60个月的进展率分别为3％：

8％：

17％。

然而在获得CCyR的患者中则低、中、高危的无疾病进展率分别为99％：

95％：

95％，说明如能获得CCyR，其疾病稳定性和初诊时的危险度不相关。

6.早获得CCyR者PFS（无进展生存）/OS（总生存）高。

以治疗12个月为界，CCyR：

MCyR：

未获MCyR者PFS分别是97％：

93％：

81％。

（MCyR是指主要细胞遗传学缓解）

7.MMoR与PFS/OS相关性。

治疗12个月获得CCyR并获得MMoR者在60个月时无一例进展。

（MMoR是指主要分子学缓解，也就是融合基因水平）

8.IM需要长期治疗。

IM是基因产物抑制剂，非疾病基因逆转剂，静止期的CML干细胞对IM不敏感。

9.IM治疗CML-AP和BP疗效远不如CP理想。

前面说过，只要条件允许，确诊慢粒后就应该尽早开始伊马替尼治疗，而不应该等待加速或急变，因为很明确，加速期或急变后使用伊马替尼的效果也不理想。

当然，最大的问题不是医患对伊马替尼的认知，而是费用，现在有些优惠项目可以帮助一部分病人节省很多费用。

另外，如果能确保买到货真价实的Veenat，也是可以考虑的。

关于伊马替尼的剂量，在格列卫主页上的处方信息中已经详细介绍，我就不再重复，只是谈谈个人关于剂量的一些体会和看法。

记不清伊马替尼具体是哪一年进入中国市场的，可能是在2000年前后，我没有看到过此药在国内上市前做过关于剂量的临床试验，一开始的推荐剂量就是和国外一样，成人慢粒慢性期患者，一般都是推荐每天400mg。

按照对国外药物的认识，有不少药物的国外的推荐剂量不适用于中国人，很多药物在国内上市一段时间后，国内医生会发现需要适当减低剂量。

伊马替尼同样如此，刚开始我们一般主张病人剂量按照每天400mg用药，尽量不减量和停药，以免更容易发生耐药，但是实际使用过程中经常发现不少病人不能耐受这个剂量，浮肿、胃肠道反应、皮疹等过敏反应、肌痉挛、骨痛、血细胞减少等不良反应太严重，而不得不减量或停药，尤其是年龄偏大的病人，对部分病人采取减低剂量后，发现效果还是不错，剂量减低最明显的是每天100mg，部分病人已经观察了5年左右了，病情还是很稳定。

因此我个人的体会是，如果年龄不大，一开始还是应该按照说明书推荐剂量用药，只要副作用不严重，应该坚持不减量，毕竟有研究结果证实剂量大一点效果更好。

如果是体格很瘦小（不算儿童，譬如只有七八十斤以下的成人）的或者七八十岁以上的老年病人，而且副作还比较严重，可以考虑适当减量，不一定强求每天400mg的剂量。

格列卫主页处方信息中介绍过关于剂量调整的问题，其实实际使用过程中不是想处方信息中讲的那么简单，需要经治医生根据病情、监测血常规频率、患者和家属的情况综合考虑。

我先把那部分内容贴到这里，然后谈谈自己的一些体会。

CML慢性期（起始剂量400毫克／日或儿童和青少年260mg／m^2／日）：

当中性粒细胞＜1.0×

10^9／L和／或血小板＜50×

10^9／L时应停药，在中性粒细胞≥1.5×

10^9／L和血小板≥75×

10^9／L时应该恢复用药，治疗可恢复为剂量400毫克/日或儿童和青少年260mg／m^2／日，如果再次出现危急数值，治疗中断后的重新治疗剂量减至300mg／日或儿童和青少年200mg／m^2／日。

加速期或急变期（起始剂量600毫克／日或儿童和青少年340mg／m^2／日）：

如果出现严重中性粒细胞和血小板减少（中性粒细胞＜0.5×

10^9／L和／或血小板＜10×

10^9／L），应确定是否血细胞减少症与白血病有关（抽取骨髓或活检），如果血细胞减少症不是由白血病引起的，建议剂量减少到400毫克／日或儿童和青少年260mg／m^2／日。

如果血细胞持续减少2周，则进一步减少剂量到300毫克／日或儿童和青少年200mg／m^2／日，如血细胞持续减少4周，应停药，直到中性粒细胞≥1.0×

10^9／L和血小板≥20×

10^9／L。

再用时剂量为300毫克／日或儿童和青少年200mg／m^2／日。

我要谈的个人体会是，判断是否减量不仅仅要看中性粒细胞、血小板的计数，还要看减低的速度，譬如说，开始用药前血小板是500×

10^9/L，用药1、2个月过程中逐渐减低到40×

10^9/L，按照处方信息推荐的，这个血小板水平是应该停药的，但是考虑到减低速度不是很快，而且在40×

10^9/L这个水平还是比较安全的，假如当时临床上没有什么鼻出血、牙龈出血、口腔黏膜血泡等明显的出血倾向，我觉得是可以不用急着停药的。

如果是短短1、2个星期就从500×

10^9/L迅速减低到100×

10^9/L以下，尽管远没到说明书上推荐的停药标准，也应该警惕了，需要注意增加血常规监测频率，以免血小板极低时发生大出血了才发现。

中性粒细胞也是一样，用药后减低是必然的，如果减低速度比较慢，中性粒细胞在1.0×

10^9/L左右，只要注意好了加强预防感染的措施（采取和急性白血病化疗期间、化疗后预防感染类似的措施）,这个水平一般也不至于有危险，但是如果减低很快，需要警惕，因为药物还有一定的后续效应，即使停药后血细胞可能还会继续减低，中性粒细胞低于0.5×

10^9/L就属于粒细胞缺乏了，粒细胞缺乏持续时间一长是有发生严重感染的危险的。

慢粒病人用药后血细胞减低是很常见的，在获得完全血液学缓解前一般都会有不同程度的血细胞减低，之所以建议减停药物不仅仅看血细胞水平，还要看减低速度，还是想争取尽量减少因为减停药物对疗效产生的不利影响。

当然这个速度是很难在这里详细讲的，上面只是举了个别例子的，具体用药还得由经治医生根据具体情况灵活掌握，也不赞同病人自己调整剂量，应该在专科医生指导下用药，尤其是血细胞较低时。

还有一个问题，某些病人可能因为当地医疗条件不够或病人本身活动不便，不能保证在血细胞明显减低时更频繁的（譬如一周2次）的监测血常规，或者存在容易出血的情况（涉及到血小板）或活动性感染（涉及到中性粒细胞），那么在遇到因血细胞减低考虑减停药物问题时应该稳妥一些，在可减可不减的情况下宁可适当减量或暂时停药，避免发生大出血或严重感染。

慢性病人初治时不管是是用羟基脲还是伊马替尼，因为不了解患者对药物的反应究竟如何，因此刚开始1个月左右至少一周查一次血常规，假如变化特别快，可能需要一周两次左右。

如果治疗前血细胞很高，还有必要监测血生化指标，包括血尿酸、电解质，伊马替尼还有可能出现肝肾功能异常，肝肾功能也需要定期监测，譬如说一开始2周左右一次。

以后根据血细胞具体情况酌情决定复查血常规、肝肾功能的间隔期。

如果经过治疗后病情稳定，血细胞没有反常的波动，譬如白细胞或嗜碱细胞突然明显升高、红细胞和血小板不明原因的明显减低等，刚开始治疗的1、2年内骨髓检查一般三个月左右一次就行，其实这样的病情稳定的状态下复查骨髓涂片检查的意义不是很大，主要是因为需要复查染色体和融合基因，往往正好同时复查一次骨髓涂片镜检。

因为刚开始治疗的半年内BCR-ABL融合基因转阴性的可能性不大，如果想省点钱的话，在血常规比较稳定的情况下，前6个月可以不查融合基因，只是复查染色体核型就行，在染色体核型转为正常核型后再开始定量监测融合基因。

染色体检查可以3~6个月一次，经济条件不困难的话，一般推荐3个月左右复查一次。

在染色体核型确实转为正常核型（也就是说获得了完全细胞遗传学缓解，但是最好是至少2次检测结果）后，可以只复查血常规、定量检测融合基因来观察病情、疗效，染色体核型分析延长到一年左右复查一次，除非是出现病情异常变化需要了解是否存在病情进展或者出现其它异常核型（克隆演变）。

BCR-ABL融合基因在转阴性前可以每3个月左右复查一次，两次检测均为阴性后，可以延长到6个月左右一次，如果定期监测发现基因转录本有升高，应该缩短复查间隔，譬如1~3个月，有条件的话同时查BCR-ABL激酶突变。

当出现血象异常变化或脾脏增大等白血病相关临床表现时，需要及时复查，包括骨髓涂片细胞学检查和染色体，甚至需要检测是否存在BCR-ABL激酶突变。

关于BCR-ABL激酶突变分析，可以用来帮助判断发生对酪氨酸激酶抑制剂的耐药，由于突变的类型在不断的被发现、增多，所以可以认为是一个逐渐认识的过程，有些突变可能现在还没有被发现或者发现了但是临床意义没有被认识。

至于这个检测何时需要做，一般建议未能在某个时间点获得预期的疗效时就应该做激酶突变分析，譬如说服用伊马替尼18个月未能获得完全细胞遗传学缓解，就有必要做这个检测。

意大利Sokal等1984年国际慢粒预后研究组提出相对危险公式，可供参考。

相对危险=exp{0.0116×

（年龄-43.4）+0.0345×

（脾大小-7.15）+0.118×

［（血小板数/700）２-0.0563］+0.087×

（原始细胞百分数-2.10）}

对46岁以下的患者采用下列公式：

相对危险=exp{0.025×

（脾大小-8.14）+0.0324×

（原始细胞百分数-2.22）+0.1025×

［（血小板数/700）２-0.627］-0.0173×

（红细胞压积-3.24）-0.2682×

（性别-0.40）}

男性为1，女性为2；

血小板计数（×

１０^９/L），红细胞压积以%计算，年龄为岁，脾大小为肋下厘米数。

按上述公式计算相对危险值，将慢性粒细胞白血病分为低危组（<

0.8）；

中危组（0.8～1.2）；

高危组（>

1.2）。

1988年意大利CML协作组应用该分级将508例慢粒进行分组，低危组占总数32%，2年存活率为93%；

中危组占41%，2年存活率为80%；

高危组占29%，2年存活率为70%。

1998年德国Hasford对多中心1571例干扰素治疗的慢粒患者选择21项指标进行分析，得出6项预后危险参数，它包括性别、脾脏、血小板、外周血中原始细胞以及外周血中嗜酸粒细胞和嗜碱粒细胞。

预后评分=［0.6666×

年龄（<

50岁为0，否则为1）+0.420×

（脾肋缘下cm数）+0.0584×

原始细胞数（%）+0.0413×

嗜酸粒细胞数（<

3%为0，否则为1）+0.2039×

嗜碱粒细胞数（<

3%为0，否则为1）+1.0956×

血小板数（<

1500×

１０^９/L为0，否则为1）］×

1000

按上述公式计算预后评分值，将慢性粒细胞白血病分为低危组（<

780）；

中危危组（780～1480）；

1480）。

国内医科院血液学研究所209例Ph（+）慢粒患者采用COX回归模型进行20个因素及多预后分析，最后得到预后公式：

预后指数=0.1723×

外周血原始细胞（%）+0.0708×

外周血早幼粒细胞（%）+0.4399×

外周血有核红细胞（无为0，有为1）+0.6198×

骨髓原始细胞（<

4%为0，≥4%为1）。

<

0.5为低危组，有87例，中位生存期76个月；

0.5～1.3为中危组，76例，中位生存期56个月；

>

1.3为高危组，46例，中位生存期31.5个月。

3组的5年生存率也有明显的差异

使用伊马替尼的慢粒患者有两个都很关注的问题，一个是究竟能否停药，一个是服药期间的生育问题，在09年12月召开的新一届美国血液学年会上都有一些相关研究结果的发布。

早在2007年，国外就有学者报道了小样本的研究结果，病例数只有12例，都是服用伊马替尼获得完全的分子生物学缓解（BCR-ABL基因转阴）2年以上，停药后6例分子生物学复发（也就是说基因再次转阳性），6例仍处于完全分子生物学缓解状态，幸运的是，发生分子学复发的再次服药还能获得分子生物学缓解，但这部分病人是否因为这次停药后复发导致以后病情变得不稳定，还有待观察。

最近有了更多的医学中心（都是国外的）对此进行了临床研究，又观察了70例同样是服用伊马替尼获得完全的分子生物学缓解（BCR-ABL基因转阴）2年以上的慢粒患者的停药后情况，仍能发现一部分病人复发（具体数据因为没有看到全文暂时没法提供），而且发现，小部分较长时间服用伊马替尼停药数年内未见复发，其意思是服药时间比较长（估计是远远不止2年的分子生物缓解）的患者相对不容易发生复发，那么这部分患者是否就此不复发了，还有待继续观察。

总之，这个问题很受关注，但是，究竟能否停药、何时停药更为安全还有很多未知数，需要