分子药理离子通道.docx

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分子药理离子通道

第一节、离子通道药理概述

离子通道是神经元、肌肉细胞等可兴奋组织上的特殊结构的大分子蛋白质，它在脂质膜上构成具有高度选择性的孔道，一定的条件下，允许一种或几种离子透过。

离子沿着电化学梯度流过通道，形成离子电流，使可兴奋膜产生特殊的电位变化，形成神经和肌肉电活动的基础。

根据跨膜电位或受神经递质通过受体激活调控离子通道的开启，可将离子通道分为二类：

（1）电压依赖性离子通道

（2）受体调控性离子通道

电压依赖性离子通道广泛分布于各类可兴奋膜上，主要功能是产生动作电位。

受体调控性离子通道多局限于神经突触后膜和神经肌肉接头的运动终板，参与神经突触后电位或终板电位的形成。

但上述的区分并非是绝对的，神经递质可调控某些电压依赖性离子通道的活动，而受体调控性离子通道也有受膜电位影响的现象。

研究已证实许多药物可作用于离子通道，影响可兴奋膜上电冲动的产生和传播，进而影响机体的生理和病理，这就为寻找和设计影响离子通道新药奠定了理论基础。

研究离子通道药理需要一些先进的研究技术和仪器，以下介绍几种常用的研究离子通道的电生理技术。

1、电压钳（VoltageClamp）技术

我们知道，当组织细胞兴奋时，流过膜的电流通常包含电容电流和离子电流两部分，前者是膜电容充电或放电的位移电流，后者是流过通道的离子电流，它反映了膜的通透性变化。

电压钳制的目的是将离子电流和电容电流分开，从而进一步分析离子电流随时间和膜电位变化的规律。

电压钳的具体工作原理大体是通过负反馈放大器迫使膜电位随控制电压的变化而变化，为此向膜内注射电流以抵消膜电流，确保膜电位稳定在控制电压水平。

在电压钳制时，电容电流在膜电容充电至控制电压后，此时电容电流消失，此后的膜电流即离子电流。

这种方法的灵敏度可达在0.5ms内测量106个离子流动的水平。

2、闸门电流（gatingcurrentIg）是指在外部电场作用下，电压依赖性通道口或其附近的带电闸门颗粒移动所产生的非对称电流，这些闸门颗粒决定通道的开闭。

目前，电压依赖性钠通道、钾通道、钙通道开放有联系的Ig可测量，并发现某些药物能改变Ig，说明其对闸门机制有影响。

3、起伏分析又称噪声分析主要是分析通道随机开放时产生的膜电流噪声，从统计结构中计算出单通道参数：

单通道电导值γ和平均开放时间τ，以及平均开放频离n。

此项分析技术主要用于离子通道的动力学研究，但定量分析不够准确。

4、斑片钳（PatchClamp）技术斑片钳是记录离子通道开放瞬间的电流脉冲，直接测量单通道参数，这种方法对电压依赖性离子通道和受体调控性通道都适用，是目前先进的电生理测定离子通道的技术，它不仅可在完整细胞时记录，还可内面向外，或外面向外的游离斑片膜进行记录，此时能任意改变内外溶液的成分来分析药物作用机制。

目前，对膜通透性变化的分子基础和物质结构的研究已取得重大突破。

离子通道的研究也已不再单纯依赖电生理学方法，药物和通道蛋白结合的研究正成为重要的研究手段。

应用神经毒素作分子探针，不仅确定了钠通道在各类可兴奋膜上的密度和分布，还推动了钠通道的蛋白分离和纯化工作。

生物化学，分子生物学和遗传学技术在研究通道通透性本质方面是非常重要的。

第二节、钠通道药理

电压依赖性钠通道，主要生理功能是产生可扩布的动作电位，不同组织的钠通道的特性基本相似。

采用重组DNA技术克隆电鳗电器官的钠通道蛋白质的cDNA，从而推导出此蛋白质共含的1820个氨基酸残基，其中共有4个重复序列区，两个亚区带负电荷，一个亚区带正电荷，另一个为中性。

钠通道在细胞膜上的分布较低，即使是枪乌鱼轴突膜每um2也仅有553个，占膜面积的1/100以下，在不同的组织细胞钠通道的数量是不一致的。

电压钳实验揭示钠通道有三个重要特性：

①离子选择性；②电压依赖性激活；③电压依赖性失活。

钠通道对Na+,K+通透性之比为12：

1（枪乌鱼轴突膜）。

从离子选择性的钠通道阻滞剂河豚毒素的化学结构，推测钠通道两端稍宽，中部狭窄，最窄部位（3A。

×5A。

）构成离子选择性滤孔。

闸门学说---此学说是在电生理研究基础上建立的钠通道模型，假设通道有m闸门和h闸门分别控制通道的激活和失活。

它们对膜电位均极其敏感。

只有它们全部开放时，Na+才能透过通道。

在静息状态时m闸门关闭，h闸门开放；Na+不能通过通道；去极化时先开放m闸门，让Na+内流（激活），然后关闭h闸门，终止Na+内流（失活）；接着是恢复期，m闸门关闭，h闸门重新开放，此后钠通道始能对再次去极化作出反应。

药理学研究支持上述闸门的存在，枪乌鱼轴突内部灌流链霉素（pronase）选择性地毁坏h闸门，使钠通道不失活，而m闸门不受影响，此时内部再灌流精氨酸或多聚甘酰精氨酸可模拟钠通道失活，灌流其他8种氨基酸无效。

上述实验证明控制失活的h闸门位于钠通道内侧端，并提示膜内带正电的精氨酸残基是h闸门的重要成分。

作用于钠通道的药物大致分三类，如下：

1．钠通道阻滞剂

包括河豚毒素（tetrodotoxin，TTX）和甲藻毒素（STX）。

TTX和STX均为水溶性杂环胍，前者存在于河豚鱼卵巢和肝脏等中，后者由膝沟藻属的甲藻产生。

在枪乌鱼轴突电压钳，选择性阻断INa,不影响Ik和Ig。

STX的作用和TTX极其相似，但作用消失去比TTX更快。

结合实验发现STX和TTX竞争同一结合部位，证明这一种毒素作用于相同的部位。

由于毒素只能用于膜外侧，轴突内部灌流无效，说明TTX和STX受体位于钠通道外侧端。

目前认为这二种毒素阻滞钠通道的机制可能是毒素分子结构巧妙地与通道锲合，毒素带正电荷的胍基伸入钠通道的离子选择滤孔和通道内壁上的游离羧基结合，毒素主体部分堵塞住通道外侧端，妨碍了Na+进入。

2.影响失活的药物

该类药又分

（1）促进失活的药物：

包括局部麻醉药，如奎尼丁类，氟卡尼，聚精氨酸等；

（2）抑制失活的药物：

包括α-蝎素，海葵毒素，N-甲基士的宁等。

（1局部麻醉药---常用局麻药为仲胺或叔胺，与H+结合即变成离子型胺。

局麻药阻滞神经传导的作用主要由于抑制了INa,同时还抑制Ig，对Ig的抑制和对INa的抑制密切相关。

局麻药，尤其是季铵型局部抑制INa的作用具有使用依赖性或频率依赖性。

在静息状态下局麻药作用较弱，起效慢，增加电刺激频率则局麻作用增强，提示局麻药分子在Na+通道开放时（m闸门开放）始能到达受体部位。

局麻药的作用机制很复杂，目前认为局麻药作用于膜Na+通道内侧，抑制Na+内流，阻止动作电位的产生和传导。

其证据是季铵型局麻药不能透过轴突膜，只有膜内面给药有效，进一步研究发现，局麻药与Na+通道内侧受体结合后，引起Na+通道蛋白质构象变化，促进Na+通道的失活状态闸门（h闸门）关闭，阻滞Na+内流，从而产生局麻作用。

2）多肽神经毒素

包括α-蝎素，海葵毒素等，它们对Na+通道的作用类似：

①在电压钳实验中减慢或完全阻滞钠通道失活；②与受体结合具有电压依赖性，去极化减少这二种多肽毒素和受体的结合。

这二种毒素的药理作用，如递质释放，致心律失常，延长动作电位等，均因钠通道失活过程被抑产生。

结合实验发现海葵毒素和α-蝎素竞争结合部位，它们的特异性受体与TTX受体是分开的，受体可能位于电压感受器或m闸门，毒素和m闸门结合后使激活和失活过程偶联，减慢或阻滞钠通道失活。

3.影响激活的药物

此类药主要为促进通道激活的药物，包括箭毒、蛙毒素、藜芦碱、乌头碱、β-蝎素等，这几种药物的药理作用相似，其作用机制是由于可兴奋去极化，兴奋性增高所致，电压钳实验发现这些药物能使钠通道在静息电位下持续激活。

第三节、钙通道药理

钙通道是最为常见的离子通道，其分布较Na+通道更为普遍，各类可兴奋膜上都存在电压依赖性钙通道。

钙通道在去极化时被激活，内向钙电流ICa参与动作电位的形成，内流的Ca2+还在神经未梢兴奋-递质释放偶联中及肌细胞兴奋-收缩偶联中起重要作用。

前已述及，细胞内Ca2+浓度受细胞膜钙通道的调节。

钙通道是一种跨膜糖蛋白，有含水孔道，其开放与关闭过程保证Ca2+得以循Ca2+电化学浓度梯度的方向进入细胞内。

钙通道的激活与失活速率均较细胞膜上Na+通道缓慢，故又名慢通道。

一、钙通道分类

细胞膜上有的钙通道之激活开放受细胞膜电位的控制，而另一些钙通道则受神经递质通过受体激活调控其开启，故钙通道分两大类，即电压依赖性钙通道（PDC）和受体调控性钙通道（ROC）。

1．电压依赖性钙通道（PDC）

这种钙通道的蛋白分子构象受细胞膜电压的调控。

通道内的一些带电荷的蛋白质基团，通过分子构象改变发挥门控作用。

PDC内存在激活门（A）和失活门（I）。

当细胞膜电位为-60~-100mv时，钙通道构象呈静息态，通道内A关闭。

当细胞膜迅速去极化，细胞膜电位达-40mv时，通道A和I均开放，通道呈开放态，细胞膜Ca2+电导（gCa2+）增大，Ca2+内流形成慢电流（Ixi）继而I门关闭，通道处于失活态。

细胞膜复极后处于失活态的钙通道经历复活过程恢复静息态。

PDC又可根据其电生理特性分为四型，即L、T、N及P型。

L型通道（又称长程通道，long-lasting）开放时间久，约10~20ms，表现为持续长时钙内流，电导值25ps，激活电位较高（-10mv），电导量大，失活速率缓慢，失活电位-60~-10mv，衰变时间>500ms，主要分布于心肌和血管平滑肌细胞，对二氢吡啶类钙拮抗剂敏感；

♦T型通道（transient）的开放时间短暂，引起瞬间短小Ca2+内流，激活电位-70mv，电导量小，电导值为9ps，失活迅速，失活电位-100~-60mv，衰变时间20~50ms，其激活与心肌产生节律性起搏有关。

对二氢吡啶类钙拮抗剂不敏感；

♦N型通道见于神经元中，调节神经递质释放，电导值为13ps，激活电位-10mv，失活电位-100~-40mv，衰变时间50~80ms，对二氢吡啶类钙拮抗剂不敏感；

♦P型通道最初在小脑浦氏细胞中发现故名，其电导值为9~19ps，激活电位-50mv，失活极慢，t1/2约1s，它的研究有待进一步深入。

目前对钙通道的分子结构研究最多的是骨骼肌横管中的L通道。

现知它由5个亚单位组成，即α1（175KD）、α2（143KD）β（54KD）,γ（30KD），δ（27KD），其中α1亚单位是其结构和功能的中心，含有与钙拮抗剂相结合的受体。

α1和β亚单位胞内侧有磷酸化部位，α2、γ、δ亚单位胞外侧有糖基化部位。

2．受体调控性钙通道（ROC）

ROC在分布上与细胞膜上的受体偶联。

一些特异受体激活剂如去甲肾上腺素、组胺、5-HT与细胞膜上相应受体结合，导致ROC激活开放，胞外Ca2+向胞内流增加，进而促使胞内贮库中Ca2+释放。

现有的钙拮抗剂对ROC的阻滞作用较弱。

一、钙拮抗剂的分类

钙拮抗剂是一类在化学结构及化学特性上存在很大差别的化合物。

它们除具有选择性阻滞Ca2+经钙通道流入胞内的作用外，有的还具有一些其它药理作用。

钙拮抗剂品种繁多，为了便于临床选用，世界卫生组织（WHO）曾于1987年公布钙拮抗剂的分类，先按药物对钙通道的选择性分为选择性钙拮抗和非选择性钙拮抗两大类，再按对心血管系统的作用，将药物分为6类。

（一）选择性钙拮抗剂

♦1． 烷胺类（PAA）

♦以维拉帕米（异搏定）为代表，经改构得加洛帕米，异博静等。

♦2． 二氢吡啶类（DHP）

♦以硝苯啶为代表，DHP经改构获得一系列第二代DHP类钙拮抗剂如尼卡地平，尼群地平，尼莫地平，尼索地平，非洛地平，氨氯地平等。

♦3．地尔硫卓类

♦以地尔硫卓（又称硫氮卓酮）为代表。

（二）非选择性钙拮抗剂

♦1． 氟桂嗪类，氟桂嗪，桂利嗪等。

♦2． 普尼拉明类，普尼拉明等。

3． 其他类，哌克普林等

三、钙拮抗剂的药理作用

♦

（一）作用方式

♦1．与钙通道受体的相互作用

♦我们知道钙拮抗剂受体均位于钙通道的α1亚单位上。

具不同化学结构的钙拮抗剂对钙通道受体的作用方式各异。

DHP受体位于膜外侧的钙通道亲水层，苯烷胺类及地尔硫卓类则要经通道孔进入细胞内与钙通道靠膜内侧面的受体结合，进而引起钙通道构象变化。

♦苯烷胺类及地尔硫卓类这两类钙拮抗剂只有在通道开放状态才得以发挥作用，其作用具有显著的使用依赖性特征，并影响钙通道从失活态恢复至静息态的速率，在兴奋去极化加速时作用增强，故对房室传导系统的负性传导作用显著。

♦DHP类对失活态通道有阻滞作用，其作用无明显的使用依赖性，也不影响钙通道从失活态恢复至静息态的速率，其阻滞作用对频率的依赖性甚微，故对心脏房室传导系统影响小。

2． 选择性作用

♦从上述可见，DHP与苯烷胺类和地尔硫卓类对心脏房室传导系统的作用具有不同的选择性，这主要由于它们作用的受体不同及与受体相互作用后引起的通道变构不同。

除了在功能上有不同的选择性外，钙拮抗剂对不同组织器官有明显的选择性作用。

这是因为不同组织细胞的兴奋去极化过程对胞外Ca2+依赖性程度不同。

血管平滑肌和心肌的兴奋去极化及张力的维持主要依赖胞外Ca2+内流，而骨骼肌肌浆网发达。

其功能受胞外Ca2+内流影响甚微，故钙拮抗剂对心血管组织有明显的选择性作用。

另外，PDC又分为L、T、N、P等亚型，其中仅L型对钙拮抗剂影响最敏感，它主要分布于心血管组织细胞上。

3．受体间的相互影响

♦三类钙拮抗剂受体在钙通道上能相互作用而影响各自对钙拮抗剂药的亲和力，例如，DHP受体或地尔硫卓受体各被药物占领后，都会提高另一方对药物的亲和力。

又如维拉帕米受体被占领后，就会减弱另二类受体对药物的亲和力。

反之，另二类受体被占领，也将减弱维拉帕米受体对药物的亲和力。

♦目前有研究证明，地尔硫卓类钙拮抗剂是作用于通道失活态而不是开放态。

二）对心脏的作用

1．负性心肌力作用

♦心肌动作电位平台期Ca2+内流是心肌张力发展的决定因素。

Ca2+中介心肌兴奋-收缩偶联过程。

钙拮抗剂阻滞Ca2+经细胞膜钙通道内流，使胞浆Ca2+浓度降低，因而呈现负性肌力作用。

它可在不影响兴奋除极的情况下，明显降低心肌收缩性，产生心肌兴奋-收缩脱偶联，但在整体情况下，钙拮抗剂的舒张血管降低血压，可反射性引起交感神经兴奋，从而抵消钙拮抗剂的直接负性肌力作用，甚至表现为轻微的正性肌力作用。

2．负性频率和负性传导作用

窦房结及房室结等慢反应组织的细胞膜去极化主要取决于Ca2+的跨膜内流。

钙拮抗剂对Ca2+跨膜内流的阻滞，使窦房结去极延缓，起搏频率延缓，房室结细胞去极受影响，使房室传导延缓，延长其有效不应期，可使折返激动消失，用于治疗阵发性室上性心动过速。

负性频率作用在整体情况下也受钙拮抗剂扩张外周血管反射性兴奋交感神经的影响而部分抵消，所以钙拮抗剂治疗窦性心动过速的疗效不佳。

3．心肌缺血的保护作用

♦缺血时，心肌细胞的能量代谢出现障碍，使心肌细胞各项功能衰退。

由于钠泵、钙泵抑制使钙的被动转运受阻，形成胞内“钙超负荷”。

钙拮抗剂可减少细胞内钙含量，避免或减弱“钙超负荷”，对心肌细胞起到保护作用。

（二）对血管的作用

血管平滑肌细胞的兴奋去极过程主要依赖Ca2+跨膜内流，血管平滑肌细胞内Ca2+浓度高低调控着血管的平滑肌舒张活动，当其胞膜兴奋去极时，膜PDC开启，胞外Ca2+大量内流，触发胞内储存Ca2+释放，同时引起膜磷酯酰肌醇水解，形成IP3发挥第二信使作用，促Ca2+自肌浆网释放，胞内Ca2+水平提高，通过钙调素激活肌凝蛋白轻链激酶（MLCK），后者催化肌凝蛋白轻链的磷酸化，继而触发肌纤、肌凝蛋白的相互作用而引起肌肉收缩。

钙拮抗剂对PDC的阻滞，导致血管平滑肌松弛，肾、脑、肠系膜及肢体动脉的扩张。

动脉中又以冠状动脉较敏感，增加冠状动脉流量及侧枝循环，对脑血脑也较敏感。

故可治疗心绞痛和脑缺血等疾病。

三）对其他平滑肌的作用

钙拮抗剂对支气管平滑肌、胃肠道、输尿管及子宫平滑肌都有松弛作用，其中对支气管平滑肌作用最为明显。

钙拮抗剂阻滞Ca2+跨膜内流，可松弛支气管平滑肌，并能减少组胺的释放和白三烯D4的合成，减少粘液的分泌，故可用于治疗或防止哮喘的发作。

四）改善组织血流作用

钙拮抗剂可通过对血小板和红细胞的影响而改善组织血流。

1．已知血小板变形、聚集和释放等激活反应皆与血小板内Ca2+有密切的关系。

钙拮抗剂阻滞血小板膜外Ca2+跨膜内流，进而抑制血小板内源性ADP释放和TXA2生成，从而发挥抑制血小板聚集作用。

2．增加红细胞变形能力，降低血液粘滞度。

当红细胞内Ca2+增多时，其变形能力降低，血粘度增高。

五）其它药理作用

1．抗动脉粥样硬化作用

钙拮抗剂能防止动脉粥样硬化的发生，这一作用与多种效应有关，钙拮抗剂阻止Ca2+内流，抑制受损血管内皮细胞的Ca2+超负荷，改善动脉壁细胞的脂质代谢，并抑制血小板衍化因子（PDGF）对平滑肌细胞的增殖作用，此外，抑制血小板聚集、舒张血管也起了一定的作用。

2．抑制内分泌腺的作用

较大剂量钙拮抗剂能抑制多种内分泌功能，如催产素、加压素；促性腺激素、促甲状腺素、胰岛素、醛固酮分泌等。

第四节   钾通道药理

钾通道几乎存在于所有细胞膜中，并具有许多重要功能，如确定细胞的静息电位，参与动作电位的复极，控制心脏起搏，调节神经元及腺体分泌等。

近年来随着研究手段的不断进步，钾通道调节药物，尤其是医用价值很高的钾通道开放剂的发展迅猛，进一步提高了人们对钾通道药理学的研究兴趣。

一、钾通道的分型和调节

钾通道是目前已知的亚型最多的一类细胞膜离子通道，不同的通道亚型在调节上和对细胞功能的影响有所不同，目前已发现十余种钾通道，在一个细胞上也可同时存在多种不同的钾通道，如在心肌细胞上发现近十种。

下面介绍几种较重要的钾通道亚型。

1.内向整流钾通道（IkI）

是一种主要为电压依赖，也受时间影响的钾电流，由于具有内向整流特性而得名。

即在部分复极化时K+外流增加，而在去极化时则通道关闭，当增加胞外K+浓度达140mmol/L，相同于胞内K+浓度，此时，任何去极化脉冲都难以引起K+外流，相反易于形成K+内流。

这一电流主要参与心房肌、心室肌静息电位的形成。

此通道电流在复极化时，活性增加，产生动作电位的快速终未复极化。

2.延迟外向电流（IK）

此钾通道电流也是电压依赖性的，并明显随时间变化。

去极化过程中，这一外向电流缓慢增加。

一般在去极化晚期（膜电位-30mv）被激活，失活很缓慢。

这一电流被认为主要在动作电位的平台后期引起快速终未复极化相，对动作电位形成有重要影响，但本身不参与此相。

β受体激动剂可使K+-ch端酸化，增加该IK。

3.瞬间外向电流（Ito）或（IA）

这一电流引起浦氏纤维或心房动作电位的早期快速复极化，主要在去极化早期（-60mv）被激活，K+外流引起并迅速失活，心室肌也存在此电流。

IA主要调节静息膜兴奋性，减慢去极化速度，延缓动作电位的产生。

4.乙酰胆碱和腺苷激活的钾通道（KAch）

这一通道属受体调控性钾通道。

该通道主要分布在窦房结、房室结和心房肌中，乙酰胆碱和腺苷可使其开放机率增加，从而导致负性频率，减慢传导速率和缩短动作电位时程。

由于Ach和腺苷分别作用于M受体和腺苷受体，但却作用于同一K+通道上，推测二受体分别经G蛋白与此通道相偶联，故此类K+通道又叫作G蛋白调节的K+通道，其活性对百日咳毒素较敏感。

5.ATP敏感的钾通道（KATP）

此通道广泛存在于胰岛β-细胞、心室肌、骨骼肌、血管平滑肌和神经细胞中。

KATP受细胞内ATP水平的调控，膜片钳研究发现，大于1mmol/L的ATP可抑制该通道，而通常细胞内ATP浓度在3～4mmol/L，因此KATP正常情况下处于关闭的状态。

细胞内ATP水平与缺氧和能量代谢有关，如心肌缺血时，ATP含量下降，pH改变及其它因素对KATP进行调节，使其开放，引起动作电位平台期K+外流增加，动作电位缩短，并引起超极化，间接地使部分Ca2+通道失活，致使细胞自律性、收缩性降低。

因此，在缺血时，KATP开放是一重要的自我保护机制。

6.Ca2+激活的钾通道（IK（Ca））

当胞浆内Ca2+增加时，IK（Ca）开放。

电压钳实验已发现，胞浆钙浓度明显影响心肌细胞，神经细胞和平滑肌细胞的K+稳定外向电流。

Ca2+i激活的K+通道是血管平滑肌上的一种重要的K+外向电流通道，分高、中、低电导通道三种，其中高电导最重要。

7.Na+激活的钾通道

此通道存在于心肌细胞，对胞浆中的Na+浓度很敏感。

该通道的生理功能尚不清楚。

以上仅介绍了几种重要的，研究较多的K+通道。

近年来，也有人将K+通道分为三大类：

（1）电压依赖性K+通道；

（2）G蛋白调控的K+通道，主要指Ach、腺苷、S-HT、去甲肾上腺素、生长激素等由神经递质和激素调节的K+通道；

3）配体调控的K+通道，此类通道不需G蛋白参与，如Ca2+、Na+、ATP等敏感的K+通道。

近来还发现心肌、平滑肌中存在AA和其它脂肪酸敏感的K+通道。

二、钾通道的生理作用

虽然存在多种类型的钾通道，但它们的主要作用都是维持细胞的膜电位、调节细胞的自主活动、兴奋性及动作电位。

通常细胞内K+浓度140～150mmol/L，而细胞外的K+仅为4mmol/L，细胞静止时少部分K+经一定的K+通道向胞外转移。

并由此产生静息时的膜电位。

♦在细胞去极化后，K+通道的开放程度又决定了K+的外流速度，因而直接影响复极化的速度和动作电位的时程。

♦当一定的条件下或药物促进K+通道开放时，可使心脏的动作电位缩短，静息电位有所增加，二相平台期缩短，使Ca2+进入细胞减少，出现轻度负性肌力作用。

理论上由于复极加快，不应期缩短，容易产生心律失常，但静息电位的增大又有利于部分去极化的心肌趋向稳定，减少其自律性。

♦在血管平滑肌，促进钾通道开放，更多的K+转移到细胞膜外，膜电位进一步提高，即超极化，使电压依赖性钙通道难以激活，血管舒张。

♦当K+通道开放受抑制时，可使心肌的复极化速率减慢，动作电位时程延长，使Ca2+通道灭活缓慢，导致更多的Ca2+进入细胞而产生正性肌动作用，又由于不应期延长，还有抗心律失常作用。

但在血管平滑肌的作用与促K+通道开放作用相反。

♦胰岛β细胞的K+通道开放受抑制时，胞内Ca2+增加可促进胰岛素分泌。

三、钾通道阻断剂

钾通道阻断剂种类很多，但可分为天然和化学合成两大类，其中一些已作为药用。

1.   天然存在的K+通道阻滞剂

♦几种动物体内的毒素已被证实可以阻断某些类型的K+通道。

Denchrotoxin——蛇毒中的一种多肽可选择性阻断IA（瞬时外向K电流）。

蜂毒多肽apamin，可抑制平滑肌细胞等膜上的低电导激活K+通道。

Charybdotoxin——来自蝎素，可阻断高电导型Ca2+激活的K+通道。

2.   人工合成的K+通道阻断剂

♦现已合成了很多K+通道阻断剂，其中被广泛使用的有4-氨基吡啶（4-AP），3，4-二氨基吡啶和四乙胺（TEA）等。

♦4-AP常被认为阻断IA。

TEA则主要抑制IK（延迟外相电流）和KATP。

♦TEA和4-AP的作用强度和通道的选择性均不很强。

另外，TEA和4-AP还可阻断多种受体系统，如M受体、D2、α1、α2及5-HT1A和5-HT2受体等。

在已用于临床的药物中，硫脲类抗糖尿病药物，如优降糖、D860等已被证实为KATP抑制剂。

它们降血糖的作用主要是抑制KATP，并继发性引起胰岛素分泌增加。

目前在合成药物中已发现一批选择性作用于心脏的药物，也发现某些中草药的有效成分具有钾通道阻滞作用。

四、钾通道开放剂

钾通道开放剂也可分为天然和人工合成的两大类。

天然的钾通道开放剂的P物质、内皮细胞松弛因子（EDRF）、内皮超极化因子（EDHF）、一氧化氮（NO）及乙酰胆碱等，这些内源性钾通道开放剂选择性低