BNP及心力衰竭Word文件下载.docx
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相反，ANP一样贮存在分泌颗粒中，当左心房压力增加时便释放到循环系统中。
图是BNP的分子结构。
前BNP原是BNP的最初形式，后转变成BNP原，再在弗林蛋白酶的作用下裂解成为32个氨基酸有活性的BNP和76个氨基酸无活性的NT-proBNP，以1:
1比例产生。
当左心室灌注压和室壁压力升高时，心室中的肌细胞和成纤维细胞便会合成BNP原。
钠尿肽通过与三种不同的受体A、B、C结合发挥作用，在肾脏、血管内皮、肾上腺、中枢神经系统和心脏中均存在它们的受体。
当钠尿肽与受体A和B结合彼此作用是能够引发细胞内cGMP的产生。
其产生的正性舒张功能推测与增进钙离子进入肌细胞内相关。
CNP通过与B型受体结合发挥作用，无利钠利尿作用，有舒张血管的作用，并起到增进血管生长的作用。
钠尿肽通过两种机制从机体循环中清除。
第一种是通过受体介导的内吞作用和溶酶体降解途径，另外一种是通过神经内肽酶的降解作用（图）。
有活性的多肽的半衰期较无活性的N-结尾钛段短，也确实是说BNP的半衰期是20分钟，而NT-proBNP的半衰期可达60-120分钟。
血浆中BNP的浓度受心血管病理之外的其他多种因素阻碍。
女性较男性高，在脂肪组织中偏低，随着年龄增加会升高，可能与进行性神经元丢失相关。
当心脏结构或功能异样，或肾脏功能不良时会使循环中ANP及BNP水平升高。
测定血浆中NP浓度的意义关于临床要紧存在以下四个方面：
诊断、无病症心脏功能障碍的筛查、HF的预后评估及医治监测。
图
诊断
咱们已经得知HF病人的钠尿肽血浆浓度升高，更重要的是，在无病症性左心收缩功能障碍（即HF前期）的病人中钠尿肽的血浆浓度也会升高。
HF患者不管心室收缩功能正常与否，钠尿肽的浓度都会升高。
在心梗后左心功能不良的患者钠尿肽浓度也会升高。
考虑到钠尿肽对诊断HF的帮忙，咱们那么需要评估一下这项诊断方式的灵敏性和特异性。
急性心衰
Davis等第一次报导了BNP在事故或急诊室中分辨呼吸困难是由HF仍是慢性阻塞性肺部疾病引发方面的价值。
BNP浓度大于或等于22pg/mL时，诊断HF的发生的灵敏度为93%，特异度为90%。
美国一些大型研究也证明了此点，BNP诊断呼吸困难是由HF引发的ROC曲线的曲线下面积AUC达。
因此BNP对诊断HF的准确度及区分急性呼吸困难的病因的准确度是比较高的。
低级护理和门诊病人的慢性心衰
Cowie等证明了钠尿肽在诊断急性HF病例的价值。
金标准是三位心脏病专家小组关于临床和超声心动图的信息的概述。
BNP在诊断HF中准确率最高，超过ANP和N-ANP。
当BNP浓度大于或等于22pg/mL时诊断HF的灵敏度是97%，特异度是84%，真阳性率为70%，真阴性率为97%。
还有研究说明，ANP可在必然程度上反映患者初期舒张功能消退［11］。
有趣的是，在这项研究中发觉用BNP来检测HF比用胸部X射线方式发觉心胸比例增高要更有效。
最近这项工作的结果也通过英国一项多中心实验取得进一步证明，该实验发觉BNP和NT-pro-BNP在排除低级护理中预测到有心衰的病人方面的准确度差不多［2］。
可是BNP单独预测收缩功能异样或舒张功能异样的能力不及超声心动图，因此只分析左心室功能异样时，BNP不能区分是舒张功能仍是收缩功能障碍［12］。
心梗后
Struther的小组第一次证明了BNP浓度升高较ANP、各类临床评分系统和超声心动图更能准确的检测到心梗后病人左心室射血分数低于40%。
Richards等随后比较了钠尿肽的不同形式对诊断心梗后HF的价值。
结果发觉BNP和NT-proBNP在诊断的灵敏度和真阴性率方面较ANP高。
BNP单独诊断HF的准确率也比较高，灵敏度85%和真阴性率93%。
初期研究多采纳放射免疫测定法，而此刻那么采纳加倍人性化的方式，即用ELISA方式检测BNP和NT-proBNP，临床上也具有即时查验BNP的条件。
两种最多见的浓度测定（BNP和NT-proBNP）标准见于表。
大量研究都证明BNP较ANP在检测HF方面更具有优越性，可是，最近也由研究发觉pro-ANP分子链的中间区域与BNP具有类似的检测准确度［3］。
钠尿肽在诊断方面的显著特点是它们的真阴性率较高，也确实是说，若是NP浓度偏低，那么排出HF或左心功能障碍的可能性就越大。
而NP浓度升高那么需要进一步检测心肾功能来确诊HF。
有关钠尿肽的诊断应用已经应用于临床，并列入欧洲和美国临床指南［4］。
筛查
有关钠尿肽用于筛查无病症性疾病的研究还比较少。
钠尿肽用来筛查可医治时期的HF和无病症LVSD的依据是什么呢？
首条证据来自于北格拉斯哥的MONICA研究，2000名年龄在25-74的男女进行了超声心动图检测，当LVEF小于或等于30%时概念为LVSD，这部份人占%，其中%为无病症性LVSD。
BNP的AUC为，较N-ANP高。
此研究中采纳半岛放射免疫分析法归并BNP浓度大于mL。
关于全人口采纳这种方式筛查是不经济的，可是关于有此类疾病偏向的人群进行筛查是成心义的，如年龄大于55岁并有缺血性疾病表现的人群，AUC可达。
这与其他已确信的筛查方式相较仍是比较好的，如用PSA筛查前列腺癌（AUC），用胸透筛查肺癌（AUC），用宫颈细胞学检测筛查宫颈癌（AUC）。
最近美国一项研究对奥姆斯特德市的人口（1869人，年龄>
45岁）进行了无病症性LVSD筛查，采纳了更先进快捷的方式来检测BNP和NT-proBNP的浓度，LVEF小于或等于40%为阳性，结果与以前的研究类似，而且BNP和NT-proBNP的筛查率差不多［5］。
而且这项研究关于一些老年个体或女性个体也超级有效，因为钠尿肽是随着年龄升高的，女性也较男性浓度高，本身就限制了筛查工具的利用。
浓度点采纳的是BNP大于或等于66pg/mL，NT-proBNP大于或等于228pg/mL。
而且实验证明关于收缩或舒张功能的测定可采纳同一标准。
Hobbs等对英国人口中两种钠尿肽的检测进行了比较，结果差不多。
在一样人群中，也可采纳检测BNP的方式排除左心功能障碍，AUC大于，真阴性率大于。
关于是单独应用BNP检测仍是归并ECG检测来作为筛查工具还存在争议。
很多关于一般人群的筛查或检测HF的研究中都发觉ECG关于LVSD的筛查并无任何帮忙。
可是，最近Ng等人针对1360名45-80岁的人口进行了调查，发觉若是存在缺血性疾病病史或ECG显现异样的，能够将筛查LVSD的数量从单独应用BNP的44人降低到7人。
Hedberg等也采纳BNP、ECG或BNP&
ECG的筛查方式对407名75岁以上人群进行了筛查，发觉二者合用关于排除左心功能障碍能有效。
ECG单用假阳性率更低，因此关于ECG异样的时候再检测一下BNP浓度加倍成心义。
可是在真正临床上，确信ECG真正正常会有点难度，因此多采纳BNP浓度测定作为筛查第一步。
大多数研究中检测BNP多是检测的血浆浓度，最近一项研究发觉尿N-BNP检测的AUC与血浆N-BNP检测类似，因此将BNP的血浆浓度检测与尿浓度检测结合起来可提高检测准确性，可是还需要进一步研究尿浓度检测是不是可代替血浓度检测。
关于BNP检测筛查无病症性LVSD的研究结果多为阳性，可是不能一概而论。
在Framingham队列研究中，左心功能不全的AUC男性只有，女性只有。
关于收缩功能障碍（LVEF小于或等于40%，节段缩短率小于22%）AUC男性为，女性为。
值得指出的，在该研究中关于LVEF的测定加倍精准，采纳的是Simpson的双平面原那么，而其它研究没有，因此得出的结果更有利。
在筛查中一项不能不考虑的因素确实是筛查手腕是不是经济。
在北格拉斯哥的MONICA前瞻性研究中，Nielsen等报导筛查高危人群（有高血压和/或ECG异样的人群）能够降低筛查LVSD的本钱达26%（本钱比例BNP：
超声心动图为1:
20）。
Heidenreich也再对总人口采纳BNP检测和超声心动图方式筛查LVSD的meta分析中也提到到了此事，指出当人群中LVSD发病率大于1%时，BNP检测以后再进行超声心动图检查是划算的。
综上，咱们能够得知BNP能够被检测且准确度高，能够检测总人口或高危人群中的无病症性左心功能障碍。
但问题是什么缘故咱们不采纳这种筛查方式呢。
缘故诸多，第一是本钱问题，很多医疗系统只检测和医治很明显的心力衰竭，全然不在意无病症时期。
第二咱们没有足够的关于筛查无病症性LVSD的信息知识，BNP的筛查浓度及年龄、性别等都需要确信。
另外，在筛查进程中可能会将其他疾病列入阳性组，因为BNP并非是心脏病和肾损害的特异性标记物。
可是，BNP作为一个标记物的价值在于咱们能够发觉更多的异样。
或许咱们不做此项检查的要紧缘故是咱们不以为筛查会改善患者的最终结果。
预后
大量数据都说明钠尿肽是良好的HF预测标志物，而且大量研究也证明了钠尿肽是各个品级HF预后不良的独立预测因子，从无病症性左心功能不良到NYHA品级
级的HF。
事实上，钠尿肽与咱们过去采纳的各类检测方式（包括NYHA品级、LEVF、氧气流量峰值、血清钠离子浓度、QRS时长、血浆儿茶酚胺和内皮素浓度）相较，是迄今咱们取得的最好的独立预测标记物。
钠尿肽除能够预测HF的死亡率之外，还能够有效的预测突发性心源性死亡。
在Berger等对452位有LVSD的病人做的一项研究中发觉，BNP浓度高于中位值是唯一的独立预测突发性心源性死亡的指标。
钠尿肽的预测作用也能够用来考虑病人是不是能够做心脏移植术，最近一项研究发觉NT-proBNP浓度高于中位值是能够预测这些病人死亡率的独立指标（图）。
咱们如何将实验取得的各项信息应用于临床还不清楚。
咱们是不是应该应用一条预测指标，仍是BNP和NT-proBNP的浓度检测也作为评估预后的临床评分标准，这些都不确信。
关于钠尿肽的浓度关于CHF病人的再入院率的阻碍也进行了相关研究，最近，OPTIMIZE-HF研究就观看了从225所医院中出院的3万多名CHF患者，这些患者的住院时刻小于4天，30天后的再入院率达到了%，研究发觉若是在出院后1周内进行临床相关随访可降低30天内再入院率，首要的随访指标即为血BNP浓度≥250pg/ml［13］。
之前也有类似报导，出院病人若是6个月随访期内BNP浓度升高提示着预后不行（死亡或再入院）［14］［15］。
医治监测
从钠尿肽能够评估预后推出了其检测病人医治情形的观点能够从三个方面进行考虑。
第一，通过BNP浓度测定能够大致上确信病人的危险品级，关于高危病人增强医治。
第二，BNP浓度测定能够帮忙以失代偿性HF入院的病人确信出院预备效劳。
第三，通过对一个个体不断的测定BNP，能够协助下临床医治方案，包括医治滴定。
从急性HF的研究中取得的信息能够帮忙确信单次测定或持续测定BNP的价值。
Cheng等对72个以失代偿性HF入院的病人进行了实验，发觉临床死亡终点或因心衰从头入院的病人一样在检测期间其BNP浓度升高。
而那些BNP浓度降低的那么不存在临床终点。
因此，关于有失代偿性HF的病人持续检测其BNP浓度，观看是不是有下降对临床是有帮忙的。
Logeart等对一个推导和验证队列的研究发觉，检测BNP浓度是最好的预测失代偿性HF再次入院的预测指标，当小于300pg/mL时那么再次入院概率偏低。
而且，BNP下降的程度越大，预后越好。
因此，当失代偿性HF病人，持续检测BNP浓度且出院BNP浓度低于300pg/mL时关于出院预备效劳专门重要。
在这种情形下，BNP的持续检测相关于多普勒超声心电图来讲更有价值。
在慢性心力衰竭中有关BNP持续检测的数据较少。
在Val-HeFT实验中发觉BNP浓度显著降低的病人死亡率较低。
在Cox比例危险模型中，依照病人的NT-proBNP浓度分为四组，两个时刻点，四个月的时刻检测较单次测定提供了较好的预测信息［6］。
Gardner等发此刻慢性HF中，NT-proBNP的浓度高于中位值说明预后不良，随访4个月中NT-proBNP浓度升高也说明预后不良［7］。
能够看出，在慢性HF中，持续检测较单次检测取得的信息更好的反映预后。
STARS研究中也观看到，利用监测BNP来调整医治方案能够有效延长患者的寿命［16］。
医治调定
在咱们采纳药物或装置来医治HF时，它们关于钠尿肽浓度存在如何的阻碍呢。
利尿剂能够降低钠尿肽的浓度，而也有报导显示地高辛可提高钠尿肽的浓度。
有证听说明ACEI类药物和ARB类药物都可降低钠尿肽的浓度。
Tsutamoto报导37位有CHF的病人用螺内酯医治4个月后，与安慰剂组相较，显著降低了钠尿肽的浓度。
但RESOLVD实验中，用美托洛尔医治24周后，与安慰剂组相较，其钠尿肽浓度升高，尽管有临床方面的改善，如左心功能提高、死亡率下降、血管紧张素II和肾素浓度降低。
可是在一项非随机性日本研究中，再次观看了52名HF患者应用美托洛尔和安慰剂以后其钠尿肽浓度的转变，结果发觉应用美托洛尔可降低ANP和BNP的浓度。
最新的研究也说明短时间应用β-受体阻断剂能够提高BNP浓度，但长时刻应用后，BNP浓度随后下降，这也与长期应用可逆转重构的作用是一致的。
此刻存在两种推测学说思想。
第一种推测β肾上腺素受体兴奋剂在最初通过其负性肌力和负性频率的作用来提高BNP浓度，随后药物对左心室功能的良性作用显现，BNP浓度降低。
第二种学说提出药物对心肌功能的改善作用于其能够提高钠尿肽浓度相关。
不管β受体阻断剂的作用如何，HF患者应用ACEI、螺内酯和β肾上腺素受体兴奋剂都可降低BNP浓度。
心脏的再同步医治也能够降低BNP浓度。
问题是咱们可否将钠尿肽浓度作为用药物或装置医治HF的判定点。
此刻有几项针对上述问题随机性研究。
Murdoch等将20名心衰病人随机分成两组，一组采纳常规医治，另外一组采纳依照BNP浓度的转变不断优化医治方案。
研究发觉采纳第二种医治方案可更有效的抑制RAAS系统的活性。
Richard小组也采纳一样的方式将69名HF病人随即分成两组，发觉依照NT-proBNP的改变来调整医治方案的一组6个月内的死亡率和再入院率更低。
随后，几个规模更大的实验进行了报导，在STARS-BNP实验中，病人分为最优临床医治组和以BNP浓度低于100pg/ml为医治标准的医治组，结果发觉第二组中ACEI药物和β肾上腺素受体兴奋剂的用量更大，在随访15个月中临床死亡终点事件率和入院率也显著降低［2］。
Battlescarred研究也报导了类似的结果，该研究将364名HF病人（不管有无收缩功能障碍）分为三组：
NT-proBNP导向医治组、常规医治组和强化医治组。
结果发觉激素导向医治组的一年死亡率（%）和强化医治组的一年死亡率（%）显著低于常规医治组的一年死亡率（%）。
其中三年死亡率在75岁以下的人群中较低，在三个组中，同年龄的情形下，激素导向医治组（%）低于强化医治组（%）和常规医治组（%）［8］。
目前，还无法证明通过降低钠尿肽的浓度来对HF进行医治能够改善患者预后，目前的研究尚未足够的说服力能够证明这一点：
最近Fleaker等对以上实验及所有报导的研究及未发表的研究综合在一路进行了meta分析，指出标记物导向的医治相关于对照组的死亡率明显降低［9］。
但需要指出的是钠尿肽作为医治导向也为以后的医治方式搭了一座桥。
Lewin等采纳BNP浓度和系列体重改变来预测HF病人的预后，结果都不睬想。
他们指出对慢性心力衰竭病人BNP天天每一个月的转变不清楚，因此不明白咱们所期望的转变可否应用到临床。
Wu最近指出了医治研究的很多缺点，这些研究的结果都说明BNP和NT-proBNP数值显著降低，临床情形改善。
相反，对很多病人的长期检测的医治研究中，BNP和NT-proBNP都没有超过生理范围［10］。
还需要很多研究和工作才能够确信钠尿肽导向的医治方式可否应用到临床上。
结论和钠尿肽的前景
30年间，钠尿肽在心脏疾病领域有了专门大的转变。
钠尿肽从最初的研究热点到确信为HF的诊断标记物。
截止到目前，已经确信了钠尿肽关于HF的诊断作用，评估预后的功能也开始应用。
而钠尿肽的筛查功能和预测HF品级方面还需要进一步确信。
咱们还需进一步确信钠尿肽的测定是不是能够用于HF的CRT植入或心脏移植术医治的挑选标准之一。
更重要的是钠尿肽关于HF中突发性心源性死亡风险的评估以便优先利用点击医治。
咱们还需要了解钠尿肽在化疗引发的心脏毒性诱发HF这一方面的作用和检测癌症医治的作用。
另外，咱们还需揭露钠尿肽如何与其他新的预测HF不良后果的生物标记物一路应用。
参考文献（略）
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