EMA制剂成品生产指南中英文.docx

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EMA制剂成品生产指南中英文

EMA制剂成品生产指南-2017（中英文）

GMP办公室翻译组

翻译：

王世华校对：

Owen欢迎加入GMP办公室翻译组QQ群：

307361958

此前GMP办公室发布了EMA《制剂成品生产指南》-2017版的新闻，现在该指南已由GMP办公室翻译组-旺仔翻译，并校对完成。

现将它发布出来分享给大家。

Executivesummary综述

略

1.Introduction（background）介绍（背景）

略2.Scope范围

Thisguidelineisapplicabletothemanufactureofthefinisheddosageformofchemicalandherbalmedicinalproductsforhumanuseintendedformarketingauthorisation.ItalsoappliestovariationsforauthorisedproductsincaseswherechangestothemanufacturingprocessaffectingtheMAareproposed.这份指南适用于为取得上市许可证的人用化学药品和植物药品制剂成品生产。

同时，它也适用于已经批准的产品在计划实施变更生产工艺影响MA的变更情况。

Theprinciplesdescribedareingeneralalsoapplicabletobiologicalmedicinalproducts.Whererelevant,theprinciplesofthisguidelinemayalsobeappliedtoradiopharmaceuticalsandtochemicalinvestigationalmedicinalproducts.陈述的原则基本上也适用于生物制品。

如有相关，这个指导原则也适用于放射性药品和化学试验药品。

3.Legalbasis法定基础

ThisguidelineshouldbereadinconjunctionwithDirective2001/83/ECArticle8.3（d）,asamendedwhereitisstatedthattheapplicationforamarketingauthorisationshallcontainadescriptionofthemanufacturingmethod.这个指南应该与2001/83/EC指令8.3（d）章（（d）Descriptionofthemanufacturingmethod.）一起阅读,在上市许可申请中应该包含一个生产方法的描述之处有所改进。

TherequirementsonthedescriptionofthemanufacturingmethodintheCTDModule3ofmarketingauthorisationdossieraredescribedinAnnex1,Part1（section3.2.2.3）tothisDirective.Furtherdetailsontheinformationtobeprovidedareoutlinedinthisguideline.在通用技术文件模块3上市许可申请文件关于生产方法的描述要求在这份指令的附件1第1部分（3.2.2.3节）有说明。

更多详细的信息在这份指南中有提供。

4.Manufacture生产

TheheadingsofthisguidelinefollowthestructureoftheCTDformatModule3,Section3.2.P.3Manufacture.这份指南的标题遵循CTD模块3下3.2.P.3节生产的结构。

OnlyproductspecificaspectsofmanufactureneedtobedescribedandincludedintheMAdossier;generalelementsofGoodManufacturingPractice（GMP）,（ref.3）shouldnotbeincluded.只有生产的产品特性方面的描述需要包括在MA的文档中，常规的GMP的要素不需要包括进去。

4.1.Manufacturer（s）生产商

Foreachstageofthemanufacturingprocess,includingpackaging,detailsshouldbegivenofalltheindividualsitesinvolved（includingthosefromthesamecompany）.生产工艺的每一步包括包装，所有的细节都需要考虑到每一个包括在内的单独的产地（包括来自同一家公司那些产地）。

Thename,addressandresponsibilityofeachmanufacturer,includingcontractors,shouldbeprovided.Thisappliesalsotoallqualitycontrolsites,includingon-goingstabilitytestingifdifferentfromthemanufacturingsite（s）.每一家生产商包括合同商的名称、地址和职责都需要提供。

这个适用于所有质量控制场所，包括正在进行的稳定性研究场所，如果与生产地址不同的话。

TheEUsiteresponsibleforbatchreleaseintheEUmarketshouldbespecified.要明确规定在欧盟市场上市产品由欧盟的公司负责批放行。

4.2.BatchFormula批处方

Thebatchformulafortheintendedbatchsizeshouldbestated.Incasearangeofbatchsizesisproposed,therangeshouldbestatedandthebatchformulashouldbeprovidedforatleastthelargestandsmallestbatchsizes.根据拟定批量的批处方应该说明。

如果拟定批量是一个范围，则这个范围应该说明，应提供至少最大批量和最小批量的批处方。

Anapplicationforarangeofbatchsizesshouldbeadequatelyjustifiedasnotadverselyimpactingthecriticalqualityattributes（CQAs）ofthefinishedproductinaccordancewiththeguidelineonprocessvalidation（ref.4）.对于批量为一个范围的申请应该根据工艺验证指南被充分评估以防对成品的关键质量属性（CQAs）造成不利影响（参见4）。

Ifthebulkproductisassembledintodifferentpresentationsorpacks,theproductionbatchsizeshouldbedefinedbythebulkbeforeanydivision.Whenthelengthofthesubsequentprocessesandassemblyisconsideredcritical（e.g.fillingtimeforasepticallymanufacturedproducts）,theworst-casescenarioofthedivisionpattern（e.g.inrespectoftotalfillingtime）shouldbeindicated.如果散装品被收集或包装成不同的形式，则生产批量应该根据分装之前的散装品来定义。

当随后的工艺和装配的时间长度被认为是关键参数（比如无菌产品的灌装时间），最坏情况的分配模式（比如关于总的灌装时间）应该要说明。

Thebatchsizeforaproducttobemarketedshouldnormallybecompatiblewithproductionscaleequipment.Itshouldbesufficientlylargetoberepresentativeofcommercialmanufacturingtoenabledemonstrationofastateofcontrol.Forexample,acommercialbatchsizeforsolidoraldosageformsshouldbeatleast100,000unitsunlessjustificationisprovided（e.g.orphanmedicinalproducts）（ref.4）.上市产品的批量通常应该与设备的生产能力相匹配。

它应该充分地最大限度地代表商业化生产，并经能够证明处于受控状态。

比如，一个口服固体制剂的商业生产批量至少在100,000个单位以上，除非提供正当理由（比如孤儿药品）（参见4）

Ifsub-batchesarepreparedandcombinedforsubsequentprocessing,thisshouldbejustifiedasthefinalbatchisrequiredtobehomogeneous,theirformulaeandthenumberofsub-batchesperintendedbatchsizeshouldbestated.Inaddition,ifabatchissub-dividedtowardstheendoftheprocesstoreflectequipmentprocessingcapability,thisshouldbeclearlyindicated（e.g.soliddosageformmanufacturewheresublotsarerequiredduetoequipmentcapacity）.Thenumberofsub-batchesperintendedbatchsizeshouldbestated.如果亚批制备后会在随后的工序中合并，这种情况应该以最终批来定批量，而且要求是均质的，他们的处方和亚批的数量在每一批预定的批量中要说明。

此外，如果一批在最后的工序分成亚批以适应设备的工艺能力，这种情况应明确（比如固体制剂生产中当亚批批量要适合于设备工艺能力）。

每批预定批量中亚批的数量应明确。

Incaseofcontinuousmanufacture,theinformationaboutbatchsizeintraditionaltermsmightnotberelevant;however,informationastohowabatchisdefinedshouldbeprovided（e.g.expressedintermsofaperiodoftimeoraquantityofproduct,andmaybeexpressedasranges）.当连续生产，这个传统意义上的批量信息似乎意义不大。

然而，如何定义一批的概念信息需要提供（比如批可以表达为一个时间段或者一定数量的产品，也可以定义为某个范围内的产品）

Thenames,quantitiesandreferencetothequalitystandardsofallingredientsusedinthecourseofthemanufactureshouldbestated.Ingredientswhichareremovedfromtheproductduringtheproductionprocess,suchasgranulationliquids,solventsandgasesshouldbeincludedbuttheirquantitiesmaybeexpressedasranges.在生产过程中用到的所有的成分的名称、数量和参考的质量标准需要说明。

在生产过程中从产品中挥发的成分，比如制粒溶液、溶剂和气体应该包括进来，但是他们的数量可以表示为一个范围。

Ingredientsthatareoptionallyused,suchasacidsandalkalisforpHadjustment,shouldalsobementioned.Formulaoveragesmustbeclearlyindicatedinquantitativetermsandjustifiedinthepharmaceuticaldevelopmentsectionofthedossier.Upperandloweracceptancelimitsfortheactualquantityofeachingredientmaybestatedinthebatchformula;however,theproposedacceptancelimitsshouldbejustified.Whenthequantityofanactiveingredienttobeusediscalculatedfromtheactualassayvalueofthebatchofthatactiveingredient（'factorisation'）,thisshouldbestatedandjustified.Ifanotheringredientisusedtokeepthetotalmassperbatchequaltothequantityprovidedforinthebatchmanufacturingformula,thisshouldalsobeindicated.选择性使用的成分，比如调节PH值的酸和碱，也应该要说明，处方的过量投料也应该在数量的条款中说明，并且在药品研发阶段文件中对此要进行评诂。

每一种成分的实际数量的最高和最低接收限度应在批处方中应明确。

而且，这个拟定可接受限度应该被评估。

当使用原料的数量是根据原料的实际含量计算出来的（因式分解），这种情况应明确说明和评估。

如何让其他的成分来保持与所提供批生产处方的每批总重量相平衡，这种情况也应明确。

4.3.DescriptionofManufacturingProcessandProcessControls生产工艺和过程控制

Generalaspects一般考虑

Anarrativedescriptionofthefullmanufacturingprocessshouldbeprovided,accompaniedbyaflowchartdescribingeachstepoftheprocessincludingin-processcontrolsandshowingateachstagewherematerialsentertheprocess.Incaseadesignspaceisproposed,thisshouldbeclearlyidentifiedanddescribed.应提供所有的生产工艺过程描述，同时有一个流程图描述每一步工艺过程，包括过程控制和在每一个工序显示物料从哪里进入该流程。

为了设计一个预计的结构流程，这个需要被清楚地确认和描述。

Themanufacturingprocessdescriptionshouldbeadequatelyjustifiedin3.2.P.2bydevelopmentdata,inparticularasregardsanyprocessoperatingconditionsorranges.Thedescriptionofamanufacturingprocesswithwideranges（widerthanwouldnormallybeacceptedasnormaloperatingranges）ordescribedonlybyanupperorlowerlimit,generallyrequiresamorethoroughdiscussionand/orscientificrationaleinthemanufacturingprocessdevelopmentsection.生产工艺描述在3.2.P.2研发数据中应该被充分的评估，特别是关于任何工艺操作条件和范围。

生产工艺中带有较大范围（比正常可接受操作范围更大）或者只有最高或最低的限度的描述，一般要求在生产工艺研究阶段做一个更加深入的讨论或者提供细致严谨的科学原理。

Fullscalemanufacturingprocessvalidationisnotrequestedatthetimeofapplicationforcertaintypesofproducts（ref.4）.Iftheresultofsuchfullscalestudyisnotavailableatthetimeofsubmission,itisexpectedthatprocessparameters'settingsidentifiedduringmanufacturingprocessdevelopmentarelaiddownintheprocessdescription.Intheeventthatanychangesarerequiredtotheregisteredprocessparametersasaresultoffullscaleprocessvalidationstudies,thesechangesshouldbeappliedforviapostapprovalvariation,inaccordancewiththevariationRegulation（ref.5,ref.6）.大生产批量的生产工艺验证在产品申报阶段是不要求的（参考4）。

如果这种大批量生产研究的结果不能在提交申请时获得，那么可以预计这个工艺参数设置确认是在生产工艺研究期间在工艺流程描述中设定的。

如果要变更注册工艺参数作为大生产工艺验证研究的结果，这些变更申请需要走批准后产品变更流程，按照变更管理要求执行（参考5、参考6）.

Wherespecificallyrelevantfortheproduct,anyrequiredenvironmentalconditionsduringmanufactureshouldbestatede.g.lowhumidityforaneffervescenttablet.当对产品有特定价值，在生产过程中任何环境条件的要求都要说明，比如易吸潮的片子需要低湿环境。

Dependingonthenatureoftheprocessandtheproduct（e.g.sterileproducts）,manufacturingdurationsofcriticalstepsandholdtimesshouldbestatedandjustified.根据工艺和产品的自然属性（比如无菌制剂），生产期间的关键步骤和存放时间需要明确和评估。

Thestepsatwhichprocesscontrols,intermediatetestsorfinalproductcontrolsareconductedshouldbeidentified.在过程控制的步骤如中间产品检测或者最后的产品控制需要指明并且要确认。

Considerationshouldbegivenin3.2.P.2towhatextenttheassuranceofqualityofthefinishedproductisfoundedonthemanufacturingprocessitself.Thesignificanceoftheprocessdescriptionandprocesscontrolsaspartoftheoverallcontrolstrategyshouldbeoutlinedbasedondevelopmentstudiesandevaluated.Indeed,everyfinishedproductmanufacturingprocessshouldhaveanassociatedcontrolstrategysuitableforitsintendedpurpose.Itisexpectedthatdifferentcontrolstrategiesmaybeutilisedincaserealtimereleasetesting（RTRT）（ref.7）isproposed,adesignspaceisclaimed（ref.1）,acontinuousmanufactureorastandardmanufactureisperformed.在3.2.P.2中提到关于要保证成品的质量到什么程度被发现在于生产工艺本身。

工艺流程的描述和过程控制作为整个控制策略的一部分应该基于研究开发和评估得出的，每一个成品的生产工艺都应该有一个相关的控制阶段以适应它预期目标。

料想不同的控制策略可能用于实时放行检测是可以推荐的（参考7），一个设计流程要求