菌城旧事三.docx
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菌城旧事三
菌城旧事（三）
和链霉菌有关的体力活
真菌和感染之间的关系很早就引起了人类的兴趣，但是细菌和细菌之间的争斗，直到十九世纪，才引起了科学家的注意。
路易斯·巴斯德和罗伯特·科赫均注意到某些梭菌能抑制炭疽杆菌的生长。
不过这样的发现，除了在故纸堆中让人偶尔心念一动，对抗菌药物的开发没能提供什么实质性的帮助。
青霉素和磺胺的前后出现，掀起了寻找抗菌药物的热潮，为科学家们指出了成功的方向，也激发了他们的热情。
在上个世纪中叶的短短几十年里，无数的科学家们投身于细菌学的研究中去。
在他们中间，拉特格斯大学（RutgersUniversity）的塞尔曼·阿布拉翰·瓦克斯曼（SelmanAbrahamWaksman，又一位诺贝尔奖得主）所领导的实验室，取得了最为辉煌的成就。
在他工作的四十年中，先后发现并合成了超过二十种抗生素（甚至抗生素这个概念都是他创造的）。
瓦克斯曼的成就不仅有数量，而且还有高度。
1943年10月19日，他的研究生艾伯特·沙茨（AlbertSchatz）成功的从灰链霉菌（Streptomycesgriseus）中，提炼出了链霉素。
链霉素是灰链霉菌自然合成分泌的化合物。
继青霉素之后，它是人类找到的第二种由微生物合成分泌的抗菌药物。
它的出现，帮助人类控制住了结核病和鼠疫，不过却将抗生素的研究，引入了一个不便直言的状态。
电镜下的结核分枝杆菌，细长稍有弯曲，繁殖的时候，它会呈现出分支状故而得名。
看着其貌不扬，老实憨厚，一旦进入人体，从骨骼到毛囊，从肌肉到大脑，结核菌几乎可以感染人体的任何部位。
和普通细菌的肽聚糖细胞壁相比，结核分枝杆菌的细胞壁非常特殊，其中脂类物质含量特别的丰富。
这层厚重的脂质“城墙”虽然在机械强度方面稍有逊色，且不利于它吸收各种营养物质——以至于生长缓慢，且营养要求颇高——但是对某些能杀死普通细菌的理化因素却有着很强的抵抗力：
离体结核分枝杆菌，在痰迹中能存活6-8个月，在空气中可保持将近两周的传染性，甚至在6%的硫酸或者是4%的氢氧化钠溶液中呆个半小时还有活性；人体内，几乎所有抗击细菌的防卫系统，都对它束手无策。
结核几乎贯穿人类的文明史，直至科技昌明的今天，每年仍约有800万新病例发生，至少有300万人死于结核杆菌的感染。
以至于在人类文化中，“结核”一度散发着某种很变态的死亡的美感。
结核分枝杆菌是一座固若金汤的堡垒，让绝大多数尝试攻城的家伙望而却步。
但是，链霉素没有选择青霉素那样直接攻击厚重“城墙”的策略，它找到了另外一种巧妙的方式。
“核糖体就会一边盯着订单（mRNA,也叫信使RNA,一种传递和表达核质信息的核酸），一边操作车床（tRNA，也叫转运RNA，一种转运合成原料的核酸）,兢兢业业地开始合成蛋白质”。
这段话生动地描述了细菌体内的“工业中心”热火朝天的劳动场景：
成千上万的核糖体，为满足细菌的生理要求，日以继夜地工作着。
链霉素瞄准的就是这些在铜墙铁壁内毫无防备的核糖体。
一旦进入结核杆菌的胞质，链霉素分子就能和核糖体的小亚基紧紧纠缠在一起，不仅阻止核糖体接近加工车床（tRNA），还能将已经“上机”的核糖体从车床边驱赶开，除此之外，它还影响核糖体正确识别“订单”（mRNA）的内容，造成加工出来的都是没用的废品，有时候链霉素还能阻挠核糖体释放已经合成好的蛋白质链……等等等等。
反正细菌的核糖体只要被链霉素缠上，就什么都干不了，统统瘫痪。
人与细菌的核糖体在结构上有很大的差异，所以链霉素能保证糟蹋细菌的时候，对人的核糖体秋毫无犯。
链霉素们并不惊天动地直接攻击结核菌的脂质“城墙”，它们悄悄地进村，打枪的不要，偷偷摸进细菌的内部进行攻击核糖体的恐怖活动。
核糖体们一个接一个地倒下，细菌失去了“工业中心”的支持，就像一个爆发了全面罢工的国家，迅速崩溃，唯有死路一条。
更深入的研究发现，链霉素还能影响细胞膜上的蛋白合成。
细胞膜是一个重要的功能场所（参见菌城旧事（上）），具有各种功能的蛋白质维持着细胞膜的稳定，一旦缺少这些蛋白质，细胞膜的稳定就遭到破坏。
这样，不仅会涌入更多的链霉素，细菌细胞内的重要功能营养物质也会向外泄露，最终加速细菌的死亡。
链霉素帮助人类第一次控制了结核病这个凶险的杀手，之后人们发现，它还能治疗鼠疫。
链霉素虽然抗菌范围狭窄，但是征服的都是让人谈虎色变的大家伙。
化学家们很快确定了链霉素的结构：
一个N-甲基葡萄糖胺通过链霉糖和一个链霉胍相结合的大分子。
人们按图索骥，接着开发了一大批和链霉素药理相同的抗菌药物，它们都具有类似的化学结构，因此统称为胺基糖苷类（aminoglycosides）。
从1888年开始，美国密苏里大学校园内，开辟出了一片长36米，宽16米的试验田——桑博试验田（sanbornfield）。
农业学者们在这块试验田上研究土地在种植农作物过程中生态系统所发生的长期变化规律。
这项研究号称是历史最悠久的几项科学研究之一。
在一百多年的时间里，从桑博试验田得出的观察结果，指导着美国不断修正自己的土地保护政策，为合理使用土地做出了卓越的贡献。
本杰明·达格尔（BenjaminDuggar）博士，就曾在这个试验田研究植物生理学。
早年丰富的科研经历，让他在植物生理，细菌以及真菌生理学方面，都有深厚的研究。
在进入美国氰胺公司（CyanamidCompany）之后，他受到寻找抗菌药物热潮影响，也投入到新药物开发研究中去。
青霉素以及链霉素的问世，解决了大量的感染问题。
但是当时仍然还有很多感染疾病让人们束手无策。
在青霉素的启发下，达格尔博士把目光投向了他曾研究过的土壤菌群。
他坚信，既然青霉素能有效控制感染，一定还有别的什么，具有同样的神效。
1945年，从一份来自桑博试验田的土壤样本中，他从金色链霉菌（Streptomycesaureofaciens）分离出一种金黄色的物质，经过测试，他发现这种物质能对抗包括梭菌，葡萄球菌以及链球菌在内的多种致病菌。
在此之前，他已经完成了多达3500次的样本筛选试验。
天道酬勤。
也许只是因为这种物质金黄色的色泽，也许是暗喻他为之付出的巨大努力，达格尔博士将分离出的这种抗菌药物，命名为金霉素（aureomycin）。
当金霉素投入到临床使用时，其广泛的抗菌谱、低毒高效性，证明这种药物的确像金子一样珍贵。
药学研究者循着达格尔博士的研究思路，从链霉菌属开发出一群同类药物。
经过化学分析，发现这一类药物都有一个类似的四环状结构，于是就用其中一种药物——四环素——作为它们族群的名字。
四环素分子模型
四环素和链霉素作用机理非常相似，尽管四环素进入细菌的方式较为曲折，可是一旦进入细胞，都是直奔细菌核糖体的小亚基而去，彻底破坏核糖体合成蛋白质的功能。
除此之外，四环素也能破坏细菌细胞膜的稳定性，让细菌死于细胞重要物质的泄露。
链霉菌
如果链霉素的问世证明了塞尔曼•阿布拉翰•瓦克斯曼以及他的研究生在药物研究这方面具有的天分，达格尔博士的成功，则是对坚毅这种品质价值的最生动演绎。
在他们的影响下，世界各地知名不知名的研究者意识到链霉菌很可能是一个抗菌药物的聚宝盆，纷纷挤进这个已经有点拥挤的领域，希望能从链霉菌属中找到新的抗菌药物。
1949年的一天，一个菲律宾科学家将一些泥土样本送给他的老板，艾理·利利（EliLilly）。
利利的研究小组很快从这个泥土样本中的红色链霉菌中提炼出了一种红色的物质。
大家都挺高兴，因为这个红色物质被证实也能抗菌。
既然是红色，那就叫红霉素吧。
大家本来以为，红霉素估计也是打细菌核糖体小亚基的主意。
不过让大家有点意外的是，红霉素和链霉素以及四环素的机理似乎有着很大的差别！
药学专家们研究红霉素药理特性的时候，细菌们很紧张，它们声称，如果又来一个欺负核糖体小亚基的家伙，它们就要不干了！
它们就要发飙了！
很快，研究结果出来了，药理学专家们宣布：
“细菌们，请你们放心！
我们代表党、代表政府，以我们的党性发誓，红霉素的确不是针对小亚基的！
”——细菌们喘了一口气，捂着核糖体的小手也放松了，叽叽喳喳议论纷纷：
“就是啊，总盯着一个目标往死里整，就是农民工也经不住了啊”——“红霉素针对的是核糖体的大亚基！
”……
红霉素能很顺利的穿过细胞膜，可逆性的结合在细菌核糖体的大亚基上，要么阻止核糖体的蛋白质合成活动，要么干脆破坏核糖体的整体结构。
反正还是通过破坏细菌核糖体实现杀灭细菌的目的。
和链霉素以及四环素一样，发现了红霉素后，（不知道是不是同一帮）人们又相继开发了一系列红霉素类药物，比如克拉霉素，阿奇霉素等。
这些药物的分子结构都包含两个糖分子和一个大环结构，这类药物就统称为大环内酯类抗生素（Macrolide）。
链霉素、四环素以及大环内酯类药物出现之后，越来越多的科学家参与到链霉菌的研究中，希望从它身上挤出新的抗菌药物，好像在人类的牛棚里，只有一头奶牛似的。
在征服细菌的道路上，虽然越来越拥挤，不过人们手拉着手，踩着链霉菌，蹦蹦跳跳，越走越宽敞，越走越欢喜，因为红霉素的问世，证明探索抗菌药物的工作已经变成了一个体力活——这其实是很多号称科学工作者的人喜欢干并且擅长干的工作。
也许链霉菌将当时的探索者们带入了一个欲语还休的境地，不可否认的是人类在征服细菌之城的战斗中变得越来越老练，越来越成熟。
如果说磺胺、青霉素只是人类无意间捡拾到的宝物，链霉素、四环素和红霉素则完全是我们努力探索的成果——从链霉菌的故事里，虽然也看到了非凡的创造力，但更泛滥的是一棍子捅到底的决心：
直到今天，还有人在努力地从链霉菌身上弄出新的药物。
喹诺酮，结束和开始
我们终于可以不谈链霉菌了。
说说疟疾，休息休息。
疟疾是疟原虫感染人后导致的疾病。
人类对此病的记载，至少有四千多年的历史，而人类感染疟疾，可能有一个更久远的开始。
欧洲人用麻疹、天花和流感从美洲换来了金鸡纳霜之后，疟疾在世界范围内的肆虐有所收敛，不过尽管如此，人类仍然饱受其苦。
对金鸡纳霜的研究跌跌撞撞持续了将近两百年，仍然没人弄清这种药物的原理。
1820年,法国化学家皮埃尔·约瑟夫·佩尔蒂埃（PierreJosephPelletier）和约瑟夫·布莱梅·卡旺图（JosephBienaiméCaventou）合作,终于从金鸡纳树皮中分离出抗疟成分奎宁。
又用了一百多年的时间，人们才弄清楚了奎宁的化学结构和特性，然后，几个美国人找到了人工合成奎宁的方法。
奎宁
这一系列学术上的成就，并没有给抗疟斗争的面貌带去多么大的改观。
当时工业生产成本依然居高不下，奎宁的生产只好基于金鸡纳树的种植。
第一次世界大战中，德国无法进口海外物资，只好自己研制奎宁的替代物。
终于，在1934年，德国拜耳制药公司找到了疗效更好的氯喹——一种代替奎宁抗击疟疾的特效药。
随后，世界上很多国家都开始了自己合成氯喹的研究工作，在这个过程中出现了大量无效的副产品。
Blah-blah-blah-氧代喹啉羧酸（7-chloro-1,4-dihydro-1-1ethyl-4oxoquinoline-3-carboxylicacid）就是其中之一。
控制疟疾的药物，通常靠的是影响疟疾原虫遗传物质的复制以及营养物质的摄入。
但是氧代喹啉羧酸在这方面的作用并不是特别的突出。
对于这个普通的副产品，大家都没有太多的注意。
氧代喹啉羧酸几乎就要这样沉没在无数实验记录文件中了。
就像曾经当做染料广泛使用的磺胺一样，当时谁也不知道，这个沉睡的药物有着一种奇妙的性能，不久，将从它衍生出一大类前途无量的抗菌药物，将抗生素研究从链霉菌的死胡同引入一个崭新的方向。
细菌的胞质是一个拥挤狭窄的空间。
在这个空间里，飘浮着记录了细菌所有历史，所有功能的物质，核质。
核质就是一团染色质，其核心物质就是反复回旋盘绕着的双股环状DNA分子.
DNA的化学结构虽然复杂，但是其形态却相对简单：
两条磷酸戊糖骨架中间，碱基用特殊的方式“书写”着遗传信息，就像一本书，一旦要读取这些遗传信息，打开戊糖骨架，一字一句的读取就可以了。
细菌的DNA，储存着它们几十亿年的历史，记录着所有的生理功能。
一个微米级的绿脓杆菌（Pseudomonasaeruginosa），其DNA含有的碱基对数，可超过6,300,000个，一旦完全展开，长度可超过两毫米。
所以它必须经过致密的盘绕，小小的细胞才能容纳得下。
DNA的两条磷酸戊糖骨架等距缠绕形成了一个双螺旋结构，其外形就像图中缠绕着的耳机线的局部。
请注意两根耳机线缠绕的方向。
当这两根耳机线继续缠绕，这对耳机线的缠绕密度就会加大。
如果读者手边也有这么一根耳机线，大可尝试一下。
在这种状态下，耳机线要么趋向回复到之前的状态，要么这对耳机线会整体发生新的缠绕。
请注意新的缠绕和原来的缠绕在方向上相反。
一旦发生第二次缠绕，原来不稳定的耳机线就能重新形成一个稳定状态。
这是因为第一次缠绕加剧时产生的某种“紧张”，会在第二次缠绕中得以释放。
两次缠绕方向相反，释放了“紧张”，却让DNA缠绕得更紧密了。
细菌的DNA，就是以这种方式一级级地螺旋缠绕，形成DNA超螺旋结构（supercoil），将一两毫米长的DNA，缩小到微米范围。
和耳机线一样，超螺旋的方向，和DNA磷酸戊糖骨架的旋转方向是相反的，这种情况在生物界普遍存在，叫做负超螺旋。
这种压缩DNA的方式，能最大限度地利用细菌胞质的狭小空间。
但是如果要从DNA中提取遗传信息——比如在分裂前复制DNA——则必须将戊糖骨架打开，因为只有这样才能读取DNA携带的遗传信息。
可是又不可能将DNA全部展开来——DNA太长了——所以细菌干脆需要哪一段DNA的信息，就打开那一段。
这是一个两全其美的方法，不过细菌的DNA是一个闭合的环状，就像图中我们看到的，当一部分DNA的戊糖骨架被打开，剩下部分的DNA的“紧张”度就会更甚。
于是，为了释放这种松解DNA时所伴随的“紧张”，余下的DNA超螺旋结构必须更进一步“反拧”,否则读取DNA的过程就无法继续，甚至都不能开始。
现实生活中的耳机线没有什么约束，形成螺旋时候可以四处翻滚，松解的时候也可以甩来甩去，但是这些对于细菌的DNA来说都是不可能的。
这些过程都要在一系列特殊功能的蛋白质——拓扑异构酶——的控制下安静有序地进行。
细菌的拓扑异构酶可分为两类四种，第一类的两种拓扑异构酶帮助实现DNA的松解；而DNA超螺旋结构的形成甚至加剧，则由第二类中的DNA回旋酶负责。
DNA回旋酶帮助绿链穿过红链
上图就是DNA回旋酶工作流程图。
这样，DNA不发生大幅翻转，也能形成更紧密的负超螺旋结构。
一旦这个流程中任何一个步骤出现问题，从DNA读取遗传信息的过程就会中断。
这样，细菌不仅不能复制DNA以完成分裂生殖，甚至不能读取DNA信息以指导菌城日常事务。
细菌失去了领导中枢，就只有死路一条。
而躺在文件堆里面的氧代喹啉羧酸，正是自然界中为数不多的能破坏DNA回旋酶功能的物质之一。
它一旦进入细菌胞质，就能找到正在工作的DNA回旋酶，当回旋酶刚刚切开DNA的时候，它就冲过去卡在DNA的断端之间，形成DNA-回旋酶-氧代喹啉羧酸复合物。
三者就这样不尴不尬的卡在一起，面面相觑，目瞪口呆。
当然，读取DNA信息的日常事务，也就此中断，细菌只好等待死亡。
当时的人们自然不知道这个秘密。
在人工合成氯喹的工作接近尾声时，科学家们针对那些“无用”副产品进行普查筛选，却意外的发现这个分子能控制家禽的球虫病。
那是一个抗菌药物发明竞赛的年代，这个蛛丝马迹很快引起了乔治·莱彻（Geodgelescher）的兴趣，不久，他就合成了氧代喹啉羧酸的类似药物萘啶酸（nalidixicacid）。
莱彻发现萘啶酸不仅对家禽球虫病有效，还能控制一些其他抗菌药效果不是很明显的革兰氏阴性杆菌。
1962年，医生们用这种药物尝试治疗尿路感染，取得了良好的效果。
大多数来自链霉菌的药物都不具有萘啶酸表现出来的药效，药理学家和细菌生物学家因此对萘啶酸充满了好奇。
随后的研究揭开了萘啶酸以及它的同类药物喹诺酮（Quinolone）破坏DNA回旋酶的秘密，为人们呈现了一种全新概念的抗菌机理。
之前一窝蜂扎在链霉菌身上的药理学家们找到了新目标，很快一系列喹诺酮类药物得以面世。
从1962年到今天，科学家们一直对喹诺酮类药物进行着改良，现在已经有多达五代喹诺酮药物投入了抗菌第一线，凭借它们特殊的抗菌机理，喹诺酮类药物以强效，广谱在抗菌药中独领风骚。
基于DNA的复杂生理特性和现代制药技术的迅猛发展，不少药理学家相信，喹诺酮类药物的抗菌能力以及安全性能，还有巨大的开发空间。
喹诺酮的出现，标志着制药科技告别了过去，进入了一个新的时代。
一方面，随着细菌生理学的发展和现代计算机辅助制药技术的出现，科学家们不再满足于在无数种化学物质中盲目地试探，根据细菌的生理特点有的放矢地设计新药的探索已经开始了。
另一方面，随着科学技术的发展，生物学家们意识到，这个原本属于细菌的世界里，几乎每一个物种，都有着自己的一套对抗细菌的方法。
细菌将这个世界打扮得多姿多彩，但是无数个克制细菌的秘密，也都隐藏其间。
于是，学者们放下了手里的力气活，暂时放过链霉菌这个可怜的家伙，将视线投入到了更广阔的自然界。
在人类和细菌的角力中，一个真正的新时代终于到来，这一次我们能走多远，谁也无法预料。
从细菌的阴影里走出来，看似只用了不到一个世纪。
其实为了实现这次飞跃，人类默默准备了几千年。
在上个世纪中叶，当人类被自己点燃的战火炙烤时，与细菌斗争的努力突然得到丰厚的回报，这一切看起来真像是巧合。
不过看看我们自己的历史，这一切似乎又是必然。
在奋力攻克细菌之城的战斗中，人类终于找到了自己独特的斗争模式。
这个拥挤的星球让进化树上相隔最遥远的两支以各自最拿手的方式紧紧缠斗在了一起。
我相信人类还会拿出更多更有效的手段，不过这场斗争永不会终结，因为残酷是世界的原色。
（来源：
科学松鼠会）
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