合成药物分离纯化技术2013-11-10.pptx

合成药物分离纯化技术2013-11-10.pptx

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合成药物分离纯化技术及应用,张福利研究员2013-11-10,分离纯化研讨会，苏州,分离纯化的重要性,化学药物的制备包括：

有机合成+分离纯化后处理的影响：

“资金支出和操作成本的的60%-80%都用于了分离”，Eckert,C.A.Chem.Eng.News2000,79

（1）,26.单质，化合物；混合物“分开都是钱，混在一起是废物”近几十年，无论有机合成还是分离纯化技术均取得突破性的进展,上海医药工业研究院王其灼先生与孔庆春先生有机合成+分离纯化相辅相成，相得益彰,提示,本文仅从应用角度交流心得分离前沿技术参考其他专家报告,目录,第一部分手性药物的拆分1.1动力学拆分1.2动态动力学拆分1.3优先结晶（Conglomerate）1.4相互拆分第二部分物以类聚2.1“物质是由原子组成的”2.2从水谈起2.3纳米第三部分各种分离技术及应用3.1分馏，共沸，升华3.2重结晶，打浆纯化3.3吸附分离，膜分离第四部分叠缩工艺（Telescopingprocess）,第一部分手性药物的拆分1.1动力学拆分,动力学拆分：

当外消旋混合物中的一种对映异构体比另一种反应更快时，就会发生动力学拆分现象。

理想状况是只有一种异构体反应而另一种不反应，结果得到50%原料+50%产物哈佛大学Prof.Jacobsen环氧氯丙烷水解拆分近乎此理想状况,环氧氯丙烷水解拆分,Salen-Co（III）:

N,N-bis-（Salicylaldehydoethylenediamine）,手性环氧氯丙烷用途L-肉碱（L-Carnitine）,Lonza公司采用全细胞生物催化工艺生产L-Carnitine但事实上成本比不过环氧氯丙烷水解法,阿托伐他汀钙（Atorvastatin）,洪华斌，蒋成君，中国医药工业杂志，2009，40（7）：

486,11,NealG.Anderson著，胡文浩，郜志农译，实用有机合成工艺研发手册，55页,12,美国施贵宝前资深专家NealG.Anderson,13,手性环氧氯丙烷其它用途,利伐沙班,利奈唑胺,利奈唑胺,路线以S-（+）环氧氯丙烷作为手性源，合成利奈唑胺，终产品对映异构体含量0.1%。

此路线与原路线相比，避免了使用丁基锂、叠氮化钠等危险试剂，及超低温等苛刻的反应条件，革除了Pd/C催化氢化。

路线具有自主知识产权，已申请中国专利和PCT专利。

化合物专利WO9507271（1993.9.9）！

原研路线,S-（+）环氧氯丙烷,新设计路线,15,1.1Jacobsen末端环氧水解,优点：

反应收率高，手性纯度好缺点：

浪费50%,1.2动态动力学拆分（dynamickineticresolution,DKR）,在动力学拆分同时，使底物在发生反应前进行快速差向异构化（epimerization）,从理论上讲，可以使外消旋混合物定量地转化为单一立体构型的产物“暗渡陈仓”,成功实例：

麻黄碱、伪麻黄碱,Pseudoephedrine,Ephedrine,成功实例：

麻黄碱合成,发明两项新技术:

（1）动态动力学拆分

（2）不对称还原已投入500吨/年工业生产,成功实例：

麻黄碱合成,原料成本200多元/公斤！

社会效益,维护草原生态，防止草原沙化滥采滥挖麻黄草是沙尘暴的重要成因之一,社会效益：

毒品管制,Pseudoephedrine,Ephedrine,24,周后元院士,1.3优先结晶（Conglomerate）,不需要任何拆分剂？

酒石酸铵钠（Pasteur）,酒石酸铵钠（SodiumAmmoniumTartrate）,1848年，巴斯德（Pasteur）从外消旋混合物中分离了（+）-/（-）-酒石酸铵钠的晶体借助放大镜，Pasteur用镊子把不同的晶体分开。

随后他又发现，这对不同形态晶体的溶液能旋转偏振光的平面：

一种溶液使偏振光向右旋转，另一种溶液使偏振光向左旋转。

老概念新用途Conglomerate,Conglomerate,原意：

砾岩，砾石在化学领域的含义：

能形成两个对映体低共熔混合物晶体的等摩尔机械混合物（racemicmixture）,词汇辨析,compound，mixture这两个名词均有“复合物”之意compound指由两种或两种以上的物质结合在一起，发生化学变化而成的复合物、化学物。

mixture指把多种东西混合在一起，组成的东西未起化学变化。

晶体外消旋体的三种类型,外消旋体（外消旋混合物，racemicmixture或conglomerate）真外消旋体（外消旋化合物，racemiccompound）假外消旋体（pseudoracemate）,31,Conglomerate,Racemiccompound,Pseudoracemate,Racemate,PhysicalmixtureofPureenantiomericcrystals,OnephasecrystallineAdditionalcompound,Solidsolution,审查二元相图是辨别外消旋体类型最简单的方法之一,2023/5/11,33,熔点二元相图（BinaryPhaseDiagram,缩写BPD）,Conglomerate外消旋混合物,Racemiccompound外消旋化合物,Pseudoracemate外消旋固体溶液,绘制方法：

1.配置不同比例的固体混合物2.加热至均相，降温，观察记录开始析晶温度和停止析晶温度。

3.绘制相图，对照基本相图经验：

熔点相差25度以上！

为什么关注conglomerate,Conglomerate具有自发拆分性质拆分可不使用手性试剂或对映选择性色谱柱Conglomerate占手性有机固体的5%10%即使一个特定外消旋体不以conglomerate结晶，它还有可能经过衍生化后转化为conglomerate；例如：

大多数氨基酸不是conglomerate，但其衍生物是。

丙氨酸、色氨酸、亮氨酸的苯磺酸盐是conglomerate；组氨酸的盐酸盐是conglomerate优先结晶只适用于是conglomerate的物质：

氯霉素,优先结晶法（氯霉素）,进一步的问题？

（+）-有机碱能否用（+）-有机酸拆分？

1.4相互拆分,作用机制：

抑制细菌细胞壁的早期合成，与细菌细胞壁的基质-肽聚糖合成的催化酶（磷酸烯醇丙酮酸转移酶）呈不可逆性结合，从而阻断了细菌细胞壁合成的第一步，导致细菌死亡。

主要用于敏感的革兰阴性菌引起的尿路、皮肤及软组织、肠道等部位感染。

磷霉素,磷霉素和-苯乙胺相互拆分,Fr1971,2066720;（CA1972,77:

34699q）王其灼著九秩回眸-科研集，p52,如磷霉素（phosphonomycin）和-苯乙胺就可以用相互拆分工艺，国内已用于生产,（R,R）（S,S）（R,S）（S,R）,1，R与R，S与S喜欢聚在一起2，（R,R）和（S,S）符合conglomerate的性质，可以诱导结晶一次性获得四个光学异构体！

琢磨其中的道理,我们可以把有机酸有机碱当成一个compound也可以把有机物结晶水或有机物结晶溶剂当成一个compound推论（假设）：

凡是能拆分开的手性化合物，当符合conglomerate的性质？

！

可以通过结晶手段提高光学纯度!

第二部分物以类聚的性质熵增，反熵增原理？

不对称放大？

（手性来源？

生命起源）物以类聚（铁矿石、钻石、稀土）拓展：

宇宙大爆炸理论（质子中子电子排列组合、元素的化合）恒星行星卫星地球，月亮大地，空气（氮气氧气二氧化碳），海洋二氧化硅矿石（铁稀土金刚石石油？

煤炭？

）五大洲，板块理论。

地震，温泉，地下河流生命碳手性氨基酸糖核苷酸,2.1“物质是由原子组成的”费曼物理学讲义-理查德费曼,所有的物体都是用原子（atoms）构成的Atoms原子，分子或其他构成物体的最小单位原子，不可分割的最小单位,2.2从水谈起,水是生命之源道家：

上善若水！

问题:

观察一瓶矿泉水，您看到什么？

想到什么？

一瓶矿泉水,水能保持一定的体积而并不散开，因为它的分子彼此吸引。

粒子为“粘在一起”的，它们彼此吸引着，这个被那个拉住等等，可以说，整个一群“胶合在一起，挤来挤去，互相碰撞”空气中有少量水分子，水中有各种气体分子压力，浮力,水？

动能和温度温度降低,费曼物理学,结冰，晶体，晶格能结晶热晶型，晶形堆密度结晶与溶解重结晶，溶解度理论（两种物质在溶剂中的行为各管各，饱和后才会析出）结晶与溶解达到平衡,海水结冰是咸还是淡？

海水中结冰？

结晶提纯产品纯度！

含盐量越来越大打浆纯化结晶溶剂，结晶水冷冻结冰除溶剂中水分,水,升温,沸腾,沸点：

液体的饱和蒸气压与外界压强相等时的温度液体的沸点跟外部压强有关。

当液体所受的压强增大时，它的沸点升高高原气压低（低气压、湿度大，人不舒服）在相同的大气压下，液体不同沸点亦不相同。

这是因为饱和汽压和液体种类有关液体中含有溶质后它的沸点要比纯净的液体高，这是由于存在溶质后，液体分子之间的引力增加了，液体不易汽化，饱和汽压也较小。

要使饱和汽压与大气压相同，必须提高沸点前提是溶质不挥发！

2.3纳米,化学反应实在分子层面进行选择性溶剂效应分离纯化也应从分子层面理解“纳米”概念,2.3纳米,1mol水，18克，18mL=18*10-6立方米6.021023个H2O分子1立方米=3*1028个水分子1nm=10-9米1立方米=1027立方纳米1立方纳米有30个水分子,2.3纳米,4A分子筛0.4nm，0.40.40.4=0.064立方纳米1立方纳米15.6小孔（1立方纳米有30个水分子，前述）水分子直径4A，实际3.2A分子筛除水药物分子数量巨大！

药物分子与靶点结合的选择性,第三部分各种分离技术及应用,3.1分馏，共沸，升华3.2重结晶，打浆纯化3.3吸附分离，膜分离,1，减压分馏去除杂质（美金刚）,1,3-二甲基金刚烷（蒸馏前粗品）,1,3-二甲基金刚烷（主馏分）,美金刚,三批试生产数据,#单个杂质0.1%,2，共沸,二元共沸，三元共沸（两分子甚至三分子合在一起）甲苯共沸带水,1）与水形成的二元共沸物（水沸点100）,2）常见有机溶剂间的共沸混合物,共沸,二元共沸，三元共沸（两分子甚至三分子合在一起）例如：

共沸除水（VB6）,维生素B6工艺改进,三元共沸：

-氨基丙酸与工业草酸、95%乙醇及盐酸（水）在恒沸剂苯的存在下，进行恒沸精馏同步酯化后，加入草酸二乙酯及粉状碳酸钠进行N-乙氧草酰化，收率可达88%。

-周后元院士论文集，p142,附：

几种无水酒精制备方法,1，含水乙醇加入乙二醇，分馏出乙醇后提高温度分出水，乙二醇重复使用。

2，分子筛除水：

选用4A分子筛，95%乙醇缓慢通过，得到无水酒精。

至不合格产品开始出来，夹套加热至150度，再抽真空去除水分。

分子筛可以循环使用。

丙酮中水也可以同法操作。

3，膜分离含水酒精中水，但膜较贵，14万元/平方米（后文另述）,3，升华,水杨酸的生产方法水杨酸钠由湿法盐酸中和析出干法通HCl气体升华改善品质，消除废水，效益颇大周后元，对医药工业的思索，周后元院士科研成果论文集,水蒸汽蒸馏,水蒸气蒸馏的基本原理：

根据道尔顿定律,相互不溶也不起化学作用的液体混合物的蒸汽总压,等于该温度下各组分饱和蒸气压（即分压）之和。

因此尽管各组分本身的沸点高于混合液的沸点,但当分压总和等于大气压时,液体混合物即开始沸腾并被蒸馏出来适用于有一定挥发度的液体、固体提纯！

3.2重结晶，打浆纯化,重结晶的原理和动力：

“物以类聚”打浆纯化：

部分溶解,特例：

区域熔融纯化,原理：

有杂质，熔点下降！

99.99%对二氯苯，mp53.199.95%对二甲苯，mp13.2镓Ga,镓Ga,金属镓是银白色稀有金属。

熔点29.78，沸点2403由于稳定固体的复杂结构，纯液体有显著的过冷的趋势，可以放在冰浴内几天不结晶。

质软、性脆。

高温时能与大多数金属作用。

由液态转化为固态时，膨胀率为3.1%，宜存放于塑料容器中。

3.3吸附分离，膜分离,新分离技术让科学技术得到跨越式发展,新分离技术让科学技术得到跨越式发展,硅胶层析薄板分析，薄板分离柱层析HPLC，制备型HPLC,GC分离柱+检测器获得诺贝尔奖,离子交换树脂,阳离子交换树脂阴离子交换树脂强酸性阳离子树脂:

这类树脂含有大量的强酸性基团，如磺酸基SO3H，容易在溶液中离解出H+，故呈强酸性。

树脂离解后，本体所含的负电基团，如SO3，能吸附结合溶液中的其他阳离子。

大孔吸附树脂,大孔吸附树脂度身定做合适药物孔径大小的树脂,半合抗（树脂分离）,离子交换树脂大孔吸附树脂复合树脂举例,2-A芬净（分离纯化）,一次大孔树脂分离纯化后：

纯度由58%提高到94%,二次大孔树脂分离纯化后：

产品纯度99.5%，单一杂质0.1%,膜分离,可能具有革命性变化的分离技术微滤、超滤、纳滤、反渗透、电渗析,酒精生产新法（膜分离）,采用膜分离：

根据酵母的不同，乙醇的浓度限制在6%-20%之间，如果发酵过程中乙醇不断被除去，给定的一批酵母就可以产生更多的乙醇，可以降低乙醇的成本而使之与汽油相比更有竞争力。

废物利用：

美国国家能源实验室，由酵单胞菌将农业废物和锯屑转化为乙醇，预计将使乙醇的价格从1.20美元/加仑降至0.70美元/加仑（折合人民币1.6元/公斤）膜分离含水酒精中水，但膜较贵，14万元/平方米（发展方向）,第四部分叠缩工艺（尤其后处理简化）,Telescope，望远镜Telescopic,套筒的；套管的；伸缩的Telescopingprocess叠缩工艺压缩的后处理综述2：

“叠缩工艺在制药工艺优化中的应用”,Telescopingprocess,将后处理动作分解步很多，需要很多设备需要合并，简化有大量工艺改进的机会,Telescopingprocess（Telescopedprocess）,叠缩工艺是科研人员有意识有计划的工艺优化，是工艺研发中常用的手段，即直接将未经纯化后处理的粗产物投入下一步反应，经过数步免除纯化过程后才经分离纯化而获取高纯度的产物。

叠缩工艺意味着将数步反应作为一个系统总体考虑，就是在工艺过程中避免不必要的纯化，删繁就简，经过一连串的简单操作得到预期产物,后处理可能包括：

淬灭调节PH沉淀副产物活性炭处理过滤（回收试剂并除去杂质）萃取置换溶剂浓缩研磨过滤去离子化蒸馏产物共沸清除最佳的后处理包括：

最少的步骤最少的反应釜最小的萃取次数最小的萃取用溶剂量（升温？

）,提示：

尽量追求简易中见精妙，而非过分简化的工艺。

最佳的后处理：

滤出产物。

Telescopingprocess（叠缩工艺）的研发策略,要恰到好处地实施叠缩工艺优化，重要的一点是要获取产物、原料以及副产物在不同溶剂中的溶解度数据，以及它们在重结晶、打浆、成盐、水洗、碱洗、酸洗中含量的变更有了这方面的实验数据，工艺的优化和改进就能做到事半功倍，多快好省Bristol-MyersSquibb的bottom-up的工艺研发策略：

平行结晶技术,叠缩工艺的研发策略,缬沙坦（Valsartan）,Dr.Reddys总收率为58%纯度为99.9%,卡托普利原工艺,卡托普利新工艺结晶水,谢美华,宁奇巯甲丙脯酸基中间体D-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-脯氨酸的制备方法，ZL89108856,申请日1989-11-24,叠缩工艺的一些规律,在下面几种情形下可考虑叠缩工艺：

1.反应进行得干净彻底，产物的产率及纯度很高，无需进一步分离纯化；2.产物为液体，纯化分离不易，且杂质副产物也多为液体；3.产物不稳定，如怕光、怕热、怕氧等，或容易降解；4.产物为固体，易纯化分离，且杂质副产物多为液体；5.杂质对下一步的影响在可控范围，或杂质的物理化学性质使其在后续反应中极易除去；6.产物或副产物物理化学性质尤其是溶解度差别很大，一般的过滤或吸附能将其一迅速分离出来；7.产物对酸或碱以及水的后处理极为敏感，容易分解；8.反应的产物或杂质是有机胺或有机羧酸，可通过成盐而避免不必要的分离纯化。

原始工艺向叠缩工艺的转化,1：

将单元反应做精做细，对毎步反应的杂质能有效控制；2：

对各步反应的中间体，主要杂质在不同溶剂中的溶解度进行深入认真的研究；3：

通过试剂的配比，可求液体试剂过量而追求固体反应物的最大转化；4：

利用结构中的酸碱基团，通过碱洗酸洗萃取和成盐等方式进行一般性处理；5：

选择合适的步骤进行叠缩工艺研究（一般为前面几步反应，离API尚远），并比较杂质档案，做到杂质可知可控可除6：

了解杂质对下游反应的影响，有否新杂质产生以及易除否7：

尽量采用单一溶剂，减少溶剂所带来的副反应和新杂质。

8：

利用各种中控手段（HPLC，GC，在线红外等）跟踪并控制反应进程，得出各种物质的总量和浓度，为后续反应各试剂的配比提供依据。

工艺改进的理念-回到简单,用最简单的办法、最小的代价达到目的“对于放大生产来说，简洁才是典雅的艺术。

”-NealG.Anderson,100,工艺改进理念,理想的化学工艺就应该简单到连仅有一条胳膊的操作员都能做到，简单到把反应物倒到一个浴缸里，然后就可以在排水管里收集纯的产品。

约翰康福思,技术集成,反应过程与分离过程集成分离过程与分离过程耦合、集成,小结,化学反应：

原子改变其组合关系，形成新的分子在分子层面进行分离纯化技术也是如此应从分子层面理解化学反应和分离纯化,谨以此文敬献周后元老师,谢谢！

张福利研究员13916607640,总结,液体分离：

蒸馏，膜分离，萃取固体分离：

结晶，硅胶、树脂分离结晶纯化产品由于形成晶格，效果好,联想,生病后服用药物药物分子数量巨大！

药物分子与靶点结合选择性？

毒性,固体状态结合牢固程度,费曼物理学,蒸馏，分馏减压分馏，分子蒸馏（短程蒸馏）案例见第三部分共沸：

二元共沸，三元共沸（两分子甚至三分子合在一起）,2.3纳米，肉眼可见晶体包含的分子数量庞大,18克水（6.021023个H2O分子）602,000,000,000,000,000,000,000地球60亿人6,000,000,00018ng（10-9克）水有100，000个地球人数的水分子,