已有国家标准化学药品研究技术指导原则.doc
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已有国家标准化学药品研究技术指导原则
（第二稿草稿）
二OO五年三月
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目录
一、前言………………………………………………………2
二、已有国家标准药品研究的基本原则…………………2
（一）安全、有效和质量可控原则………………………2
（二）等同性原则………………………………………3
（三）仿品种而不是仿标准原则…………………………5
三、质量控制研究……………………………………………7
（一）制备工艺研究………………………………………8
（二）结构确证研究……………………………………9
（三）制剂处方筛选及工艺研究…………………………10
（四）质量研究与质量标准………………………………13
（五）稳定性研究…………………………………………18
四、安全性、有效性研究……………………………………20
（一）口服给药制剂……………………………………22
（二）注射给药制剂……………………………………25
（三）局部给药制剂……………………………………27
五、参考文献………………………………………29
六、已有国家标准化学药品研究技术指导原则起草说明……30
七、著者………………………………………………35
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一、前言
根据《药品注册管理办法》（试行），已有国家标准药品的申请是指
境内注册申请人提出的生产国家食品药品监督管理局已经颁布正式标准的药品的注册申请。
我国已经颁布的化学药物研究技术指导原则，涵盖了已有国家标准
药品研究的一般性技术要求。
本指导原则在此基础上，结合我国已有国
家标准药品研制的现状，针对其不同于新药的特点，较为系统地提出了
已有国家标准药品研究过程中有关安全性、有效性和质量控制研究的一
般性原则，并重点阐述了在已有国家标准药品研制中相关技术要求之间
的内在联系及其科学内涵，旨在指导注册申请人在研制已有国家标准药
品时，能够科学、合理地运用已有的化学药物研究技术指导原则，达到
研究的系统性、科学性要求。
本指导原则适用于已有国家标准药品申请中的化学药品。
在已有国
家标准药品研发和评价中，需要在本原则指导下，以科学性为根本，对
具体问题作具体分析。
二、已有国家标准药品研究的基本原则
在已有国家标准药品的研究中应注意遵循如下原则，以保证研究的
科学性。
（一）安全、有效和质量可控原则
无论创新药还是已有国家标准药品，对其安全性、有效性和质量可
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控性的要求是一致的，研发的根本原则都是要围绕安全、有效和质量可
控进行充分的研究。
而已有国家标准药品的研究有别于创新药之处在于，
可以利用已上市产品的可获得资料，因此有可能减少相应部分的研究工
作。
如果研制的已有国家标准药品与已上市产品的药学基础相同，即原
料药的合成路线、工艺条件以及所用原材料、试剂和溶剂的来源、规格
等均一致；制剂的处方工艺相同，包括其中所用原料药、辅料的来源、
规格等一致；并经验证研制产品与已上市产品质量一致、生物等效，则
研制产品可以桥接已上市产品的安全性、有效性以及质量控制信息。
对
于原料药合成工艺、制剂处方工艺等与已上市产品不完全一致的情况，
由于其中的一些差异可能导致药品安全性、有效性以及质量控制方面的
不同，应通过必要的研究工作对产品质量以及安全性、有效性进行验证
之后，才能采用已上市产品的安全性、有效性以及质量控制信息。
在进行已有国家标准药品的研制中，首先应通过系统的质量控制研
究验证现有的国家药品标准是否适用于研制的产品，必要时应针对研制
品种的自身特点，拟定个性化的注册标准以更好地控制产品质量；在有
效性方面，应证明研制产品与已上市产品生物等效；同时，在有关安全
性的质量指标上，研制产品应不低于已上市产品，对于研制产品与已上
市产品之间存在的药学方面的差异需要分析和/或验证是否会带来新的
安全性问题。
（二）等同性原则
已上市产品的安全性、有效性已经得验证，其安全性、有效性与质
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量控制指标之间的联系也较为明晰。
因此，已上市产品是研制已有国家
标准药品的重要参考。
在研究思路上，首先要求证研制产品与已上市产
品在质量上的“一致性”或“等同性”，在此基础上再进行必要的安全性
和有效性的研究和验证。
如果研制的产品在原料药制备工艺、制剂的处方工艺等方面均与已
上市产品一致、各项质量指标特别是有关产品安全性和有效性的质量指
标均达到已上市产品的质量要求，可以提示研制产品与已上市产品“质
量一致”。
如果研制产品的原料药合成工艺、制剂处方工艺等与已上市产品不
完全一致，但存在的差异不至于导致产品质量发生明显的改变，同时也
不会导致安全性、有效性的不同，仅可能导致质量控制项目及其限度等
的改变，可以提示研制产品与已上市产品“质量等同”。
在已有国家药品标准品种的研发中，研制产品与已上市产品质量
“一致”或者“等同”是前提，基于这一前提可以预测研制产品与已上
市产品在临床治疗学上的一致性，口服固体制剂等一般可以用人体生物
等效性试验进行验证，注射剂等一般可以免除临床验证；如果难以判断
研制产品与已上市产品质量“一致”或者“等同”，需要审慎分析对药
品安全性和有效性的影响，必要时应进行全面的安全性和有效性的研究，
证明研制产品的安全性不低于已上市产品、疗效与已上市产品相当。
对比研究是证明研制产品和已上市产品质量“一致性”或“等同性”
的重要研究方法。
对于产品质量“一致性”或“等同性”的判断要基于
对质量控制研究各个方面的系统地、综合地比较和评价，而不是基于部
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分质量指标的简单对比。
在安全性、有效性验证中，一般也需要采用对比研究的方法。
不仅
在生物等效性试验中需要采用已上市产品作为参比制剂；安全性研究中
有时也需要和已上市产品进行对比，例如，在局部给药毒性试验中采用
已上市产品作为对照药，可以帮助分析出现的阳性结果。
由于研制产品的安全性、有效性和质量可控性信息主要来源于已上
市产品，对比研究中参比制剂的选择需要慎重，选用产品质量较好、研
究基础和临床应用基础较为可靠的已上市产品作为参比制剂对于保证研
制产品的安全、有效和质量可控具有重要意义。
基于已上市产品研究基
础和临床应用基础有所不同，在选择参比制剂时一般遵循以下原则：
如
原发厂家生产的制剂已在我国上市，一般首选原发厂产品作为参比制剂；
如不能获得原发厂产品，可以考虑选用研究基础较好、临床应用较为广
泛的非原发厂产品作为参比制剂；也可以对不同厂家生产的同品种产品
进行质量对比，优选质量较好的产品作为参比制剂。
（三）仿品种而不是仿标准原则
已有国家标准药品的研究目标是要达到与已上市产品临床治疗学上
的一致性，即研制产品的疗效与已上市产品相当、安全性不低于已上市
产品。
不同生产单位实现这一目标的药学基础可能不同，即可能会采用
不同的原料药制备工艺、制剂的处方工艺，这可能导致产品质量控制方
法的不同。
因此，在已有国家标准药品的研究中，不能机械地套用已有
的国家标准，需要遵循“仿品种而不是仿标准原则”，即在已有国家标准
药品的研制中，在达到研制产品与已上市产品临床治疗学一致的前提下，
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针对具体品种可以采取不同的质量标准控制产品质量。
国家药品标准中收载的已上市产品的质量控制的项目、检测方法和
限度等信息可以作为已有国家标准药品质量控制研究的基础。
但是研究
时应注意如下诸方面的问题，以根据研制产品自身特点有针对性地进行
质量控制研究，必要时在现有的国家标准基础上自行拟定注册标准。
其一，研制产品和已上市同品种在原料药的制备工艺、制剂的处方
工艺等方面可能不完全一致，因此在质量控制的项目、检测方法和限度
等方面，已有的国家药品标准可能不完全适用于所研制的产品。
其二，药品质量的控制需要过程控制和终点控制相互结合。
由于不
同生产单位在药品生产过程中，对产品质量的过程控制方法不同，因此
可能需要调整药品质量标准的项目设置、检测方法和限度等。
其三，部分国家药品标准，比如中国药典等，主要是针对同一品种
不同生产企业产品的质量控制共性问题，未能兼顾各个产品的个性。
对
于所研制产品中与安全性、有效性密切相关的个性化质量控制项目在国
家药品标准中可能未做规定。
其四，我国目前有多种形式的国家药品标准，由于历史原因，其中
部分国家药品标准存在项目不全、检测方法的灵敏度和准确度等较差、
限度设置不合理等问题。
同时随着检测技术的发展，一些国家标准中的
检测方法需要更新。
需要注意“仿品种而不是仿标准”原则中对于国家标准的修订完善
仅指改变质量控制方法，不能因此而根本改变产品质量，也不能引起药
品有效性的改变或者导致新的安全性问题。
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三、质量控制研究
《化学药物质量控制研究技术指导原则》中所论述的质量控制研究
的基本规律、质量控制研究的基本原则、质量控制研究评价的基本原则
不仅适用于新药，也适用于已有国家标准的药品。
为全面把握药品的质量特征，保证药品的安全性、有效性和质量可
控性，无论新药还是已有国家标准的药品均需进行全面的质量控制研究。
化学药物质量控制研究的基本内容包括原料药的制备工艺研究、原料药
的结构确证、剂型的选择和处方工艺的研究、质量研究和质量标准的建
立与修订、稳定性研究、包材的选择研究，其直接结果是获得药物的可
工业化生产的生产工艺和能有效控制上市药物质量的质量标准。
在研制已有国家标准药品的品种时，如果原料药的制备工艺、制剂
处方工艺与已上市产品一致，理论上二者的物质基础一致，则质量控制
研究的内容可以适当简化，重点关注研制产品与已上市产品的各项质量
指标是否相当，并针对研制产品质量控制的需要，分析是否需要在国家
药品标准的基础上自行拟定注册标准。
如果原料药的制备工艺、制剂处方工艺等与已上市产品不一致，可
能导致影响产品安全性、有效性的物质基础不一致，包括原料药的有关
物质、残留溶剂的种类和水平不同，晶型、结晶水/结晶溶剂不同，辅料
的种类和用量不同等等。
在这种情况下，对于产品质量“等同性”的判
断，需要基于对质量控制研究各个方面的系统地、综合地比较和评价，
即需要参考新药的要求进行全面、系统的质量控制研究。
主要研究内容
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包括原料药制备工艺研究、结构确证研究、制剂处方工艺研究、质量研
究和稳定性研究等。
（一）原料药制备工艺研究
《化学药物原料药制备研究的技术指导原则》所论述的原料药制备
工艺研究的一般规律适用于研制已有国家标准的原料药。
如果研制产品与已上市产品的制备工艺一致，制备工艺研究中应提
供已上市产品的详细制备工艺及其出处。
需要注意研制产品与已上市产
品的过程控制方法、起始原料和试剂、溶剂的来源及质量等是否一致，
如不一致，应结合质量研究包括杂质分析、稳定性研究等分析对终产品
（原料药）质量的影响。
如果研制产品与已上市产品的制备工艺不一致，应参照《化学药物
原料药制备研究的技术指导原则》的要求进行全面的工艺研究。
同时，
由于已有国家标准的原料药一般可直接申请生产，在制备工艺研究中还
需要注意以下方面：
1、工艺路线及工艺条件选择依据
工艺路线及工艺条件不同可能导致原料药中的有关物质、残留溶剂
的种类和水平不同，因此对于已有国家标准的原料药，选择工艺路线除
从收率、成本、“三废”处理、起始原料是否易得、是否适合大生产等方
面进行分析外，还需要结合杂质的分析等综合考虑。
2、溶剂选用原则
制备工艺中一般避免使用第一类溶剂，控制使用第二类溶剂。
对于
已有国家标准的原料药，如果工艺中使用了第一类溶剂，需要提供充分
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的研究资料或文献资料以说明第一类溶剂在工艺中使用的不可替代性。
原料药中的有机溶剂残留量应符合《化学药物有机溶剂残留量研究
的技术指导原则》的规定。
3、工艺的优化和放大
在原料药的工艺研究中，工艺的优化与中试放大是原料药从实验室
过渡到工业生产不可缺少的环节，是该工艺能否工业化的关键，同时对
评价工艺路线的可行性、稳定性具有重要意义。
已有国家标准的原料药在申报生产时，应提供达到中试以上规模的
工艺研究资料，以反映工艺优化研究和放大试验的基本情况。
在药学研
究的其他方面包括结构确证、质量研究、稳定性研究等也需要采用中试
以上规模生产的样品进行。
（二）结构确证研究
《化学药物原料药结构确证研究的技术指导原则》所论述的原料药
结构确证的一般规律、研究内容及研究方法适用于已有国家标准的原料
药。
结构确证主要研究内容包括对骨架结构、构型、结晶水/结晶溶剂、
晶型的确证。
在有合法来源的对照品时，已有国家标准原料药的结构确证一般可
以适当简化。
进行结构确证研究时应根据化合物的结构特点、拟解决的
结构问题，合理选择测试方法。
骨架结构：
一般可进行红外光谱、核磁共振氢谱和碳谱、质谱等的
对比测试，具有紫外吸收的化合物可增加紫外光谱等。
构型：
可以通过理化性质、比旋度、手性HPLC对比分析等，结合骨
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架结构研究提供的信息进行构型的确证。
晶型：
可以进行熔点、红外光谱、粉末X－射线衍射、热分析等对
比测试。
结晶水/结晶溶剂：
可以进行元素分析、干燥失重和水分检查、红外
光谱、热分析等对比测试。
使用已上市原料药作为对照品，可以作为骨架结构、构型、结晶水/
结晶溶剂、晶型确证的依据。
其他来源的对照品仅限于作为骨架结构、
构型确证的依据。
对于无法得到对照品的化合物，可以参照《化学药物原料药结构确
证研究的技术指导原则》中的有关要求进行研究。
（三）制剂处方筛选及工艺研究
《化学药物制剂研究的技术指导原则》所论述的制剂处方筛选、制
备工艺研究的一般原则适用于已有国家标准的制剂。
《药品注册管理办法》（试行）规定已有国家药品标准制剂的研发
企业应具备规模化生产能力，因此制剂处方和工艺研究应达到工业化生
产规模。
质量研究、稳定性研究等均需采用中试以上规模样品进行。
除遵循《化学药物制剂研究的技术指导原则》的一般要求外，在已
有国家标准制剂的研究中还需要注意以下方面：
1、处方研究
1.1处方前研究
对于已有国家标准的制剂，处方前研究应注重于了解已上市产品的
处方组成情况，为研制产品与已上市产品的处方一致性提供直接依据。
一些已上市产品的处方包括辅料的种类和用量，可能收载于PDR
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（Physician’sDeskReference，医师案头手册）、产品专利、药品说
明书及标签、国家药品标准以及其他文献资料中。
如果能够获得已上市
产品的处方，应提供已上市产品的详细处方组成及其来源，在对该处方
进行合理性分析后作为处方设计的依据。
如果无法获得已上市产品的处方，应按《化学药物制剂研究的技术
指导原则》要求进行详细的处方前研究，包括对原料药的理化性质和生
物学特性、辅料的相关性质进行全面了解；也可对已上市产品进行处方
分析研究，通过对已上市产品处方中使用的辅料种类和用量的初步分析，
为研制产品的处方设计提供依据。
需要注意的是，研制已有国家药品标准的制剂通常采用外购原料药，
来源众多，质量存在差异，因此在选择原料药时，除其质量要符合国家
标准要求外，还需观察具体项目的检测数据，择优选用；在辅料的选用
方面，除非有证据显示已上市产品处方中使用了某些特殊辅料，否则通
常优先选取安全性有保障的常规辅料，辅料的级别应符合给药途径的要
求。
1.2处方筛选
如果有证据显示研制产品处方组成与已上市产品完全一致，包括所
用辅料的规格也均一致，可以免除处方筛选过程。
对于无法证明研制产品处方与已上市产品一致的，可参考《药物制
剂研究的技术指导原则》进行处方筛选，尤应注意针对不同剂型选择重
点筛选指标。
1.2.1口服给药制剂
对于口服固体制剂，由于辅料对活性成分的体外溶出/体内释放的影
响有可能导致药品安全性、有效性的差异，因此溶出度/释放度检查是重
要筛选指标之一。
根据溶出/释放曲线一致性和溶出均一性情况可以初步
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提示研制产品和已上市产品的体内释放行为的一致性，减少或避免生物
等效性试验中不等效性的风险。
一般建议采用3种以上常用溶出介质（例
如水、0.1mol/L盐酸和pH3-8的缓冲液）按药典常规方法进行溶出/释放
曲线的对比，如果国家药品标准中收载有溶出度/释放度检查方法，其中
还应包括国家药品标准中收载的检查方法。
1.2.2注射给药制剂
与注射制剂安全性相关的指标例如有关物质、pH值、渗透压、溶液
的澄清度与颜色等均是处方筛选的重要指标。
1.2.3局部给药制剂
应结合使用部位、剂型特点等进行判断，确定合理筛选指标。
例如
眼用制剂，由于用药部位的特殊性，有关物质、pH值、粘度检查等均是
重要的筛选指标；透皮给药系统，透过皮肤的能力是保证有效性的前提，
与已上市产品进行体外释放度以及透皮试验等对比考察是处方筛选的重
要工作。
2、制剂工艺研究
2.1工艺前研究
对于已有国家标准的制剂，工艺前研究应注重于了解已上市产品的
制剂工艺情况，为研制产品与已上市产品的制剂工艺一致性提供直接依
据。
如果能够获得已上市产品的制剂工艺，应提供已上市产品的详细的
工艺过程及其来源，在对该工艺进行合理性分析后作为制剂工艺选择依
据。
如果无法获得上市产品的制剂工艺，则应按《药物制剂研究的技术
指导原则》要求，进行详细的工艺前研究。
2.2工艺研究
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如果有证据显示制剂工艺与已上市产品完全一致，可以免除制剂工
艺研究过程。
对于无法证明制剂工艺与已上市产品一致的，可参考《药物制剂研
究的技术指导原则》，结合剂型、原料药和辅料特点确定工艺，并进行详
细的制剂工艺研究。
在确定工艺参数时，评价指标除常规指标外，重点指标的选择与处
方筛选部分基本一致。
（四）质量研究与质量标准
已有国家标准药品的质量研究以及质量标准的制定，应遵循《化学
药物质量标准制订的规范化过程研究的技术指导原则》、《化学药物质量
控制分析方法验证的技术指导原则》、《化学药物杂质研究的技术指导原
则》和《化学药物有机溶剂残留量研究的技术指导原则》等的一般要求。
在研究内容上，已有国家标准药品和新药是一致的，但在研究方法上，
如能获得已上市产品作为参比，通常可采用对比研究的方法。
如果无法
获得已上市产品，则应按照新药的技术要求进行全面和系统的研究。
1、质量研究
1.1质量研究项目的选择
已有国家标准药品的质量研究考察项目在全面性的要求上和新药一
致。
应依据国家标准中收载的检验项目确定研究内容，并分析国家标准
中收载项目的全面性，必要时根据产品的特点适当增加标准中未予收载
的项目。
研究项目选择的原则应遵循《化学药物质量标准制订的规范化
过程研究的技术指导原则》。
1.2质量研究方法的选择及方法学验证
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对于国家药品标准中收载的项目，首先应考虑选用标准中收载的检
测方法。
方法学研究偏重于验证国家标准中的检测方法和条件是否适用，
对已确定的检测方法和检测条件的各控制参数（如柱子/板的种类、型号、
流动相/展开剂组成、流速、检测方法、检测器种类、检测波长等）一般
无需做进一步筛选研究。
对于含量、溶出度、释放度等定量测定，重点
考察方法的专属性、准确度；对于原料药的有关物质检查，重点通过采
用合成中间体、粗品等考察方法的专属性；对于制剂的有关物质检查，
重点通过破坏试验等考察方法的专属性。
方法学研究结果若提示方法适用，则可沿用国家标准中的方法；若
提示方法不适用，则需要建立新的检测方法，并进行相应的方法学验证。
对于国家药品标准中未收载的项目或者已收载项目新建检测方法，
检测方法建立和方法学验证的原则与新药一致，技术要求可参考化学药
物质量控制研究相关指导原则。
1.3质量对比研究
质量对比研究是判断研制产品与已上市产品质量“一致性”或“等
同性”的重要方法，同时，通过质量对比研究，可以全面了解产品的质
量特征，为所研制产品注册标准的建立提供依据。
质量对比研究不能局限于采用三批研制样品与一批已上市对照样品
按照国家药品标准进行简单的质量对比“检验”，质量对比研究的核心在
于“对比的研究”，而不是“对比的检验”。
质量对比研究在已有国家标
准药品研发中具有多方面的作用，例如：
（1）产品质量验证：
通过质量对比研究可以分析研制产品与已上市
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产品在有关安全性、有效性的一些重要指标上的一致性，为预测二者临
床治疗学上的一致性提供依据。
对于有关物质检查，由于原料药制备工艺、制剂处方工艺的不同，
研制产品的杂质种类和已上市产品可能不同，此时可以按照《化学药物
杂质研究技术指导原则》的一般要求进行对比研究，分析研制产品和已
上市产品中杂质的种类和含量情况。
如果研制产品中杂质的含量超出了
国家标准规定，或者研制产品中含有已上市产品中未含有的新杂质，则
需要分析杂质的安全性并提供有关数据，必要时应进行相关的安全性试
验；如果国家标准中未规定杂质的限度，研制产品的杂质含量不能明显
高于已上市的同品种的杂质实测值，杂质种类也不得更多，否则也需要
分析杂质的安全性并提供有关数据，必要时应进行相关的安全性试验。
对口服固体制剂特别是主药属难溶性药物的口服固体制剂，通过进
行体外溶出/释放曲线的比较，可以提示研制产品和已上市产品的体外溶
出特性是否一致，从而减少出现生物不等效的可能性。
（２）检测方法验证：
如研究发现国家药品标准中一些检测方法不
适用于研制产品，为进一步验证是检测方法存在问题，还是研制产品自
身存在质量问题，可以采用已上市产品进行对比研究。
（３）为制订注册标准提供依据：
一些国家药品标准中检测项目不
够全面或者根据研制产品的自身特点需要增加一些检测项目时，通过建
立方法并和已上市产品进行质量对比，有助于对研制产品质量的了解。
同时，由于没有充分的安全性和有效性研究资料作为依据，这些项目的
限度往往难以确定。
通过对已上市产品进行检测，可以帮助确定部分项
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目的限度。
同样，由于一些国家药品标准无法获得，通过对研制产品和已上市
产品进行全面的质量对比研究，可以为研制产品注册标准的建立提供检
测方法、项目设置和限度方面的依据。
2、质量标准的制定
质量标准的制定应遵循《化学药物质量标准制订的规范化过程研究
的技术指导原则》等的要求。
质量标准的制订过程中，首先要基于对质量控制研究的综合分析和
评价，分析判断研制产品是否可以执行国家药品标准。
若国家药品标准
不适用于研制产品，则需要根据质量控制研究的相关结果，按照《化学
药物质量标准制订的规范化过程研究的技术指导原则》等论述的一般原
则，建立研制产品的注册标准。
研制产品的拟定注册标准和国家药品标准相比可以在项目设置、检
测方法以及限度方面有所不同：
（1）项目设置：
根据产品特点和质量控制的需要，其标准可以增加
检测项目。
例如，原料药合成中如使用到一类有机溶剂，应将其残留量
检查订入标准；原料药国家标准中未收入有关物质的，一般应增订入标
准；静脉注射制剂，如国家标准中未收入细菌内毒素检查或热原检查的，
一般应增订；难溶性药物制成的口服固体制剂，应考虑将溶出度检查增
订入标准等。
在提供充分依据的情况下，也可以减少检测项目。
例如，
由于合成中使用溶剂的不同，可删除工艺中未使用溶剂的残留量检查项。
（2）检测方法：
经研究发现国家标准中收载方法不适用于研制产品
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时，或者经研究证明新建方法较国家标准中收载的方法在检测专属性、
灵敏度、准确性、稳定性、耐用性等方面有明显提高，更有利于控
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