1176药物毒理学在线作业答案.docx
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1176药物毒理学在线作业答案
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哌醋甲酯可引起肝细胞的
E.广泛性坏死
灶状坏死炎症带状坏死
理化或生物物质对机体产生的任何有毒作用指
毒素有毒毒物
毒性
肾上腺皮质激素对肺的毒性作用可导致
肺栓塞肺癌肺炎肺纤维化
氟烷可导致
类系统性红斑狼疮免疫性溶血免疫性肝炎荨麻疹
“氧化性”药物非那西汀可引起
贫血
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氧化性溶血
白血病
短期用药后常见的肝毒性是
肝癌
r
肝硬化
脂肪变性&
肝炎
药物对肝脏毒性作用的主要靶点是
r
肝细胞&
库普弗细胞
r仁
内皮细胞
星行细胞
药物对肝脏毒性作用的最初靶位是
P
区带2
仁rr
区带1
区带3吃
中央静脉
研究药物过敏性最理想的动物是
仁
豚鼠w
小鼠
1J
家兔
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典型的自身免疫综合征是
药物对肾脏最常见的毒性反应是
急性肾小球肾炎
慢性肾功能衰竭
慢性肾小球肾炎
甲基多巴免疫系统的靶位是
红细胞
白细胞和血小板
厂
白细胞
肾脏毒性最大的氨基苷类抗生素是
r
过敏性肺炎
肺纤维化
p
r
红斑狼疮样肺炎2
间质性肺炎
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肝脏毒性的早期事件为
内质网肿胀
仁
线粒体形态改变W
P
C
质膜起泡
溶酶体增多
碳酸锂可使甲状腺激素的释放
不变
减少
厂
2.
增加或不变
氯丙嗪对垂体的毒性作用可导致生长素分泌
减少不变增加减少或不变
毒物最有效的排泄器官是
肺脏肾脏
「肝脏
乙醇对肝脏的毒性作用主要可引起
P
厂
C.大泡性脂肪肝V
肝炎
r
肝硬化
肝癌
有机磷酸酯类对神经系统的毒性作用主要损害
仁
髓鞘
神经元B.CD.
P
神经递质
r
轴索&
氯丙嗪对垂体的毒性作用可导致催乳素分泌
增加&
仁
减少
仁
不变
P
增加或不变
链脲佐菌素可导致
rr
糖尿病“
睾丸萎缩
0
甲状腺增生
0
肾上腺萎缩
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有机磷酸酯类对神经系统的毒性作用可导致
P
能量需求障碍
厂
r
返死式神经病歹
神经元损害
神经递质释放减少
对乙酰氨基酚引起肝坏死，仅特征性地损害
区带2
r
中央静脉
仁
区带1
厂
区带3歹
使用对乙酰氨基酚3年以上，可导致不可逆的
慢性肾功能衰竭
仁rr
镇痛剂肾病疋
肾间质性肾炎
急性肾小球肾炎
气体产生毒性作用的吸收部位是
仁r
皮下
肺泡9
r
皮肤
胃肠道
糖皮质激素对肾上腺的毒性作用导致肾上腺
嗜铬细胞瘤
2.
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2&
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增生
G坏死
对乙酰氨基酚产生肾毒性的原因主要通过
Y-氨基丁酸转移酶
谷胱甘肽S-转移酶
碱性磷酸酶
青霉素的毒性作用主要是通过
F.W型变态反应
I型变态反应
H型变态反应
皿型变态反应
双氯苯二氯乙烷对肾上腺的毒性作用导致肾上腺
P
B.坏死
r
嗜铬细胞瘤
萎缩9
增生
多柔比星对神经系统的毒性作用可导致
P
返死式神经病
厂
髓鞘水肿
仁
神经元损害
游离胆红素过高可导致新生儿、早产儿
°肝性脑病
「核黄疸&
°脑炎
「癫痫
胺碘酮对神经系统的毒性作用可导致
神经元损害
髓鞘水肿V7
轴索变性和脱髓鞘
返死式神经病
肝细胞被损伤后，溶酶体数量和体积常会
‘增加9°不变
‘减少
°可能增加可能减少
肾脏毒性最小的氨基苷类抗生素是
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D.庆大霉素
奈替米星
新霉素
链霉素
甲巯咪唑可使甲状腺激素的释放
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增加
G减少歹
‘增加或不变
苯巴比妥对肺的毒性作用可导致
「肺炎
°肺癌9
◎肺栓塞
「肺纤维化
通常仅直接考虑药物毒性的结果，为药物安全性评价和其他常规需要提供毒理
厂
临床毒理学
产生氧化溶血毒性药物的共性是产生
使用雄激素类药物可导致睾丸
坏死
球蛋白
白蛋白
增生
4.厂萎缩"’
41、治疗指数
参考答案：
通常将药物实验动物的LD50和半数有效量ED50的比值称为治疗指数，用以表示药物的安全性。
42、全身毒性
参考答案：
药物被吸收进入循环分布于全身产生效应。
43、安全药理学
参考答案：
研究药物治疗范围内或治疗范围以上剂量时，潜在不期望出现的对生理功能的不良反应。
44、化学源性低氧症
参考答案：
由于药物等化学物质的各种机制，使得血液循环供应外周组织供氧不足。
45、特殊毒性试验
参考答案：
药物有一些毒性反应，常常只在经过较长的潜伏期以后或在特殊的条件下，才会暴露出来，
其发生率较低，但造成的后果常较严重而难以弥补，这就是致癌性、生殖毒性（致畸性）、
致突变性与依赖性，这几种毒性的试验通常被称为特殊毒性试验
46、致畸性
参考答案：
指胚胎在器官发生期给予某种药物后，引起的永久性结构或功能畸形，称为致畸性。
47、毒素
参考答案：
一般指天然存在的毒性物质。
48、毒性反应
参考答案：
指在剂量过大或药物在体内蓄积过多时，对用药者靶组织发生的危害性反应。
49、毒代动力学
参考答案：
它是运用药代动力学的原理和研究方法，探讨药物毒性作用发生和发展规律的一门新兴学科。
通过动物体内、外和人体外的研究方法，在毒理学研究中根据产生毒性作用的剂量，获得药物的基本药代动力学参数，定性定量地研究实验动物体内药物吸收、分布、代谢和排泄
随时间的动态变化规律与特点。
50、量效关系
参考答案：
药物的毒性效应在一定的范围内成比例，称为量效关系。
51、急性毒性试验
参考答案：
指机体一日内一次或多次接触药物产生毒性反应，甚至引起死亡。
52、毒物参考答案：
指人工制造的毒性物质，广义上可包括药物。
53、局部毒性作用参考答案：
药物仅在首次接触的局部产生毒性效应。
54、最大无作用剂量参考答案：
也称为未观察到作用剂量,亦称为未观察到损害作用剂量，指外源化学物在一定时间内按一定方式或途径与机体接触后，根据目前认识水平，用最灵敏的试验方法和观察指标，未能观察到对机体造成任何损害作用或使机体出现异常反应的最高剂量。
55、半数致死量参考答案：
指能引起50%的动物或实验标本产生死亡的浓度或剂量。
56、毒性参考答案：
指理化或生物物质对机体产生的任何有毒作用。
57、有毒参考答案：
指具有产生一种未预料到或有害于健康作用的特征。
58、一般毒理学参考答案：
是对主要药效学作用以外进行的广泛的药理学研究，包括次要药效学和安全药理学。
59、药物毒理学参考答案：
是一门关于研究药物对机体有害作用的科学。
60、从药物毒理学角度论述药物对血红蛋白的影响。
参考答案：
答：
（1）碳氧血红蛋白的形成一氧化碳经呼吸道进入人体后，与Hb结合成碳氧血红蛋白，
CO与Hb的亲和力要比02与Hb的亲和力大300倍；而且在碳氧血红蛋白存在时，又能阻碍氧合血红蛋白的离解，加深组织缺氧。
高浓度的CO还可与还原型细胞色素氧化酶的二价铁
结合，使细胞呼吸受到抑制，所以CO对全身组织均有毒性作用，可导致贫血性组织缺氧。
（2）高铁血红蛋白的形成Hb中的铁离子可发生化学氧化，失去一个电子从二价变为三价，结果血红素的颜色从绿棕色变为黑色，这种带三价铁的Hb称为高铁血红蛋白（MetHb）。
Hb
分子中一个或多个血红素被氧化后，将影响该分子内其它氧血红素释放氧的能力，即降低血氧容量又将氧结合曲线左移。
因此，高铁血红蛋白血症可能是导致另一种贫血性组织缺氧的原因。
（3）硫血红蛋白的形成硫血红蛋白是一种异常的血色素，在下列三种情况下出现的异常
色素：
正常人摄入能产生少量MetHb的氧化性药物，如非那西丁，氯酸盐以及萘等；先天性
缺乏G6PD勺人，摄入某些药物或化学物质，如伯氨喹、磺胺以及亚甲蓝等；体内存在异常Hb（如HbM或H）o可以断定，这三种情况不可能是通过同一机理产生硫血红蛋白的。
红细胞中硫血红蛋白是不可逆的，但实际上它在体内的浓度从没有达到危及生命的程度。
这可能
是自我限制的原因，通过红细胞生成作用，使损伤的红细胞被新生成的红细胞所代替。
（4）海因茨体溶血性贫血海因茨体（Heinzbody）是红细胸中一种含有变性Hb（可能是
硫血红蛋白）的黑色、高折光性的颗粒，位于细胞膜上或膜内附近，通过共价键（可能是二硫化物共价键）与红细胞膜的内表面相连接。
结果使细胞形状和渗透压发生改变，导致提前被脾脏的吞噬细胞或出现渗透性过高以及血管内溶血现象。
硫血蛋白、海因茨体的形成以及溶血反应表示经细胞中存在持续的氧化压力，一般这三征出现之前会有瞬时MetHb血症的出
现。
除了苯胺、硝基苯以及它们的同系物能在许多生物体内产生海因茨体外，苯酚、1,2－
丙二醇、维生素C亚硫酸盐、重铬酸盐、砷化三氢、锑化三氢、萘、苯肼、氯酸盐等非含氮化合物也能产生海因茨体。
61、试述药物对肝损伤的类型。
参考答案：
62、试述药物毒代动力学考虑的一般原则。
参考答案：
答：
（1）药物毒代动力学与药代动力学研究一样，要求建立专属性好，灵敏度高的血药浓度
测定。
因此，测定方法的建立和确证应照药代动力学有关技术要求进行。
（2）用临床和动物毒性研究的相同给药途径和药物剂型，以便比较不同种属动物的药物全身暴露程度与毒性之间的关系。
应设计大、中、小三种剂量组。
对所用剂量出现非线性动力学时，应注意分析剂量，暴露与毒性之间的关系。
（3）应有适宜的动物数。
（4）测定目标物可以是原形药物也可以是活性代谢物。
当一种药物代谢成数种活性代谢物时，而且又是毒性活性代谢物明显影响组织或靶组织反应时，应主要测定代谢物的浓度。
（5）暴露主要以血浆或血清或全血中药物或代谢物AUC表示，全身暴露反映药物浓度和体内药物驻留时间。
（6）研究开始前，必须弄清药物的纯度，熟悉它的毒性和毒理作用特点及有关的理化特征，
如物理状态、溶点、沸点、pH、溶解特性和生物化学的稳定性等。
63、试述新药安全性评价的局限性。
参考答案：
64、试述常见具有肾脏毒性的药物。
参考答案：
65、如何正确理解药物和毒物的辩证关系?
参考答案：
答：
（1）从药品是一种特殊的商品来看待药物毒理学的意义，涉及药品的特殊性药品与人类的关系较为密切，使上市新药在临床剂量下无毒或毒性很小，对保证患者的安全有重大意义。
（2）从经济学角度考虑药物毒理学研究的意义如果新产品开发早期的药物毒理学研究不
能揭示和预测新化合物的潜在危害，则会对新产品的进一步开发研究带来不良影响甚至是严重的后果。
例如：
抗病毒化合物阿尿苷（flaluriane,FLAu）
观点一：
在获得一定的药理及毒理学动物实验资料后，便尽早地过渡到临床，将动物实验与各期临床研究穿插起来进行。
这样动物实验和临床研究可以相互支持，彼此印证，给新药研究者提供决策依据。
观点二：
在待选新药确定之前，广泛地开展化合物的毒理学筛选。
它的依据是一个药物的毒性特征，可能来源于该药物中某一特定的部分，通过筛选，可以找到一定的规律，即毒性作用的构效关系的比较，有助于通过化学手段在不改变药物的治疗作用的同时，去除药物的毒性作用。
66、试述肾脏易受外源性化学物质损害的原因。
参考答案：
答：
（1）肾脏的血流十分丰富，在体内循环的任何药物或毒物都会很快、并且以较高的量到达肾脏。
肾脏每分钟的血流量占心输出量的1/4，流经肾小球的血浆约有1/3被滤过。
（2）经肾小球滤过的药物，在肾小管中被浓缩．因此某种药物在血浆中的浓度是无毒的．随着在尿中浓缩之后，在肾脏就可能变成有毒，从而引起肾损害，
（3）某些原来可溶性的药物或毒物，随着PH值的改变，可在变酸的小管中沉淀并阻塞正常尿流。
磺胺结晶在肾小管内的沉淀过程就是典型的例子；
（4）多数物质经肾脏内的代谢毒性下降．但也有些物质在肾脏代谢后活化使毒性反而增加。
如某些低分子的脂肪族氯代烃；对乙酰氨基酚在肾脏中可能被代谢转化，经脱乙酰反应形成对氨基酚，大量对乙酰氨基酚进入机体时，可引起肾脏坏死。
（5）药物对肾脏除了可造成直接损害外，还可造成间接的损害。
如去甲肾上腺素，用药剂量过大或时间过久，可因肾血管强烈收缩，肾血流量严重减少，导致急性肾功能衰竭，出现少尿、无尿和能实质损伤。
67、试述新药急性毒性试验的目的和意义。
参考答案：
答：
（1）了解新药急性毒性的强弱:
新药研究早期主要用治疗指数来衡量候选化合物的安全性，治疗指数至少大于10，才有进一步作其它新药临床前研究的价值。
（2）为长期毒性和特殊毒性试验的剂量设置提供依据：
一般而言，长期毒性和特殊毒性试验的高剂量，都是根据急性毒性资料为依据而设置的。
由于长期毒性试验剂量设计中，有价值的是最低无毒剂量，因此参考急性毒性试验动物出现中毒症状的缓急、持续时间的长短作全面考虑很有价值。
（3）获取新药毒性反应信息：
在新药临床前急性毒性试验中获得尽可能多的毒理学信息，如毒性反应症状、靶器官致死原因等，就可以为该药物进一步安全性和临床上尽早识别和处理人体不良反应提供参考。
（4）其它：
新药研制过程中，工艺路线尚未定型时，对产品除了理化性质分析外，还可通过
LD50值的比较，观察生物效应的显著差异，以明确试验产品的质量。
此外，复方制剂新药研究时，用以判断配伍后与单药应用的毒性大小。
68、试述药物毒理学研究目的。
参考答案：
答：
（1）了解药物的毒性反应药物是用于防病治病，但它有很强的两重性，即药物一方面
可以给人们带来福音，造福于人类。
另一方面，或多或少地会对用药的人产生一定的有害作用（harmful-effect）这种有害作用有赖于药物毒理学工作者加以分析阐述。
（2）确定药物毒作用的靶组织或靶器官（targetorgan）进而确定药物毒性作用的机制毒
性机制的研究是药物毒理学研究的一个中心环节，它即对已发现的毒性作用的性质加以认识，同时，也可指导进一步的毒性研究工作，为临床上的安全用药提供一定的安全保证。
（3）确定毒性作用的剂量范围换言之就是确定治疗的安全剂量。
学习毒理学的人都应牢
记16世纪瑞士毒理学家Paracelsus（约1493－1541）的那句明言：
“Whatistherethatisnotpoison?
”Allthingsarepoisonandnothingiswithoutpoison,solelythedosedeterminesthatisnotapoison.”
（4）了解药物的毒性作用是否具有可变性一个药物的毒性是否可逆，在停药或采取某些
治疗后被毒性作用所损害的正常的生理功能是否可以恢复也是至关重要的问题之一，在新药的开发中也是决定一个药物命运的重要依据之一。
（5）研究解毒药及药物中毒后的解救措施对这方面知识的了解是基于前述的毒性作用及
其机制的基础之上的，同时也有赖于现代医药学知识的综合应用，是现代药物毒理学研究中的一个较高层次的研究领域。
（6）通过对动物实验的重复给药，为阐明药物的毒性作用及疗效机制提供线索
（7）为生命科学提供资料例如，由于药物对基因的毒性作用导致出现染色体或基因核型
的改变，由此带来细胞分化上的变异（致癌）或组织，胚胎发育的异常（致畸）对其中因果关系的研究无疑将丰富分子生物学、遗传学的知识。
（8）开发新药
69、试述新药临床前安全性评价的内容。
参考答案：
答：
新药临床前安全性评价的内容分为两大类，—是一般毒性试验，二是特殊毒性试验。
所谓特殊毒性试验，是指以观察和测定新药能否会引起某种或某些特定的毒性反应为目的而设计的毒性试验，即此类毒件试验观测的毒性指标是明确的。
广义的特殊毒性试验包含的面比较广。
如遗传毒性试验、生殖毒性试验、依赖性毒性试验、过敏性试验、局部刺激性试验、免疫毒性试验、光敏试验、眼毒试验、耳毒试验及致癌试验等，而狭义的特殊毒性主要是指遗传毒性、生殖毒性和致癌性，即
般常说的“三致”试验。
所谓一般毒性试验，是指那些不以观察和测定某种特定的毒性反应为目的而设计的毒性试验，这意味着观测的毒性指标具有广谱性和不确定性的特点、包括生理学、血液学、血液生化及病理形态学等多方面的综合性指标。
如用不同种属的动物及不同给药途径进行的急性毒性试验、反复多次给药的长期毒性试验。
一般药理学试验，是观察新药在一定的剂量条件下，除了主要药效学以外的对机体各系统的影响，国外称为安全性药理试验，理所当然的属于安全性研究的内容，我们国家的新药审评办法，对一般药理试验的要求比较简单，仅要求观察药物对神经、心血管及呼吸系统的影响，而且各系统的试验观察指标也很有限。
另外，除了一般常用的口服、肌内注射、皮下注射、静脉注射途径外，新开发的结药途径及其剂型，其安全性试验的内容，陈了一般性的要求外，尚应根据其具体特点设计能说明问题的毒性试验。
70、试述微生物回复突变试验在药物毒理学研究中的应用。
参考答案：
答：
这是一种利用微生物来观察药物可能引起基因突变的方法。
某种可能引起致突变的药物与微生物接触，则可引起细胞内基因的突变，就会导致这种微生物在形态和生理上的相应变化，造成菌落形态、颜色和合成某种氨基酸功能的改变。
这种发生了突变的微生物称突变型，原来的微生物称野生型。
利用这种差别就可将未发生突变的野生型微生物与突变型微生物区别开来。
如果一种药物可使野生型微生物发生突变成为突变型，或者使突变型发生回复突变
成为野生型，都有助于确定该种药物是否具有致突变的毒性作用。
微生物回复突变试验目前做得最多的是艾姆斯（Ames）试验，该方法是由美国加州大学伯克利分校生化教授Ames1972年首创。
目前公认Ames试验作为筛选可能有致突变作用的化学药物，是一种可靠的方法。
我国新药审批方法中亦推荐Ames试验为致突变的首选方法。
Ames试验法是利用组氨酸缺陷型的鼠伤寒沙门氏菌突变株为测试指示菌，观察其在某药物作用下回复突变为野生型的一种测试用方法。
组氨酸缺陷型的鼠伤寒沙门氏菌在缺乏组氨酸的培养基上不能生长，但在加有致突变原的培养基上培养，则可使突变型产生回复突变成为野生型，即恢复合成组氨酸的能力，于是就能在缺乏组氨酸的培养基上生长成为菌落，通过计数菌落出现的数目就可以估算药物诱变性的强弱。
检测系统中还包括大鼠的肝微粒体酶（S9）体外代谢活化系统，使药物在体外受到与体内类
似的氧化活化作用，故可测试出间接诱变原。
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