第五章注射剂与眼用制剂Word文档下载推荐.docx
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动脉注射（intra-arterial）：
四、注射剂的质量要求
1.无菌：
不含任何活的微生物
2.无热原：
静脉及脊椎腔注射剂，应热原检查合格
3.澄明度：
不得有肉眼可见的混浊或异物
4.安全性：
毒性、刺激性动物试验
5.渗透压：
应与血浆渗透压接近
6.pH:
应与血液（pH7.4）接近，pH=4～9
7.稳定性：
物理与化学和生物学的稳定性
8.降压物质：
应符合规定，如复方氨基酸输液
第二节注射剂的溶剂与附加剂
一、注射用水：
药典规定注射用水指蒸馏水或去离子水再经蒸馏而制得的水。
制药用水：
包括以下三种
1.纯化水：
原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法等制得不含任何附加剂的药用水，用作普通药物制剂的溶剂，洗瓶
2.注射用水：
经蒸馏制得的无热原水，用作配制注射剂的溶剂，应于制备后12小时内使用。
3.灭菌注射用水:
注射用水经灭菌制得，用做注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂
（一）注射用水的质量要求
1.蒸馏水检查：
酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、CO2、重金属等
2.热原检查：
（二）热原（pyrogens）：
热原是微生物的代谢产物，注射后引起人体特殊致热反应。
1、组成：
微生物细胞壁外层内毒素＝磷脂+脂多糖+蛋白质
2、性质：
耐热性；
滤过性；
水溶性；
不挥发性；
对强酸、碱、氧化剂，超声波敏感
3、污染途径：
溶剂；
原料；
用具；
制备过程
4、消除方法：
高温法：
250℃加热30分钟以上；
酸碱法：
用重铬酸钾硫酸清洁液或稀氢氧化钠处理；
吸附法：
活性炭0.1～0.5％，白陶土与活性炭合用；
离子交换法
凝胶过滤法
反渗透法：
三醋酸纤维膜或聚酰胺膜
超滤法：
超滤薄膜过滤
5、热原检查法
（1）家兔发热试验法：
药典法定方法。
家兔对热原的反应表现及敏感度与人相似。
将供试品由静脉注入家兔体内，在规定时间内观察家兔体温升高情况，超过规定限度，即认为有热原反应。
国产ZRY-1型智能热原仪，可用于热原检查。
（2）细菌内毒素检查法：
鲎试验法：
利用鲎的变形细胞溶解物与细菌内毒素产生凝集反应。
鲎细胞中含有一种凝固酶原和一种凝固蛋白原，凝固酶原经内毒素激活而转化为具有活性的凝固酶，可使凝固蛋白原转变为凝固蛋白而形成凝胶。
操作简单、灵敏度高，但对革兰阴性菌以外的内毒素不够灵敏，不能代替家兔法。
二、注射用油
常用油：
芝麻油、大豆油、茶油
质量要求：
气味：
无异臭、无酸败味；
色泽：
不得深于黄色6号标准比色液；
澄明：
在10℃时应保持澄明；
酸值：
游离脂肪酸－－酸败程度
碘值：
不饱和键－－易氧化程度
皂化值：
游离脂肪酸＋结合成酯的脂肪酸总量－－油种类、纯度
过氧化物：
氧化产生
三、其他注射用溶剂
1.乙醇：
<
50%,肌肉、静脉注射（氢化可的松），超过10％，肌内注射有疼痛感
2.甘油：
粘度、刺激性较大，混合使用，1～50％（普鲁卡因）
3.丙二醇：
溶解范围较广，10～60％，肌内、静脉（苯妥英那）
4.聚乙二醇:
PEG300,400，1～50％（塞替哌）
5.苯甲酸苄酯：
二巯丙醇
6.二甲基乙酰胺（DMA）：
氯霉素
7.油酸乙酯：
可被组织迅速吸收，常用于激素类药物
四、注射剂的附加剂
除药物和溶剂外，所加的其他物质统称为附加剂
pH调节剂、抗氧剂、抑菌剂、局部止痛剂、渗透压调节剂
（一）pH调节剂
一般注射液pH宜在3～10之间，大量静脉注射液要求pH4～9之间。
常用pH调节剂：
盐酸、氢氧化钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠与磷酸二氢钠等
（二）抗氧剂
作用：
防止药物氧化变质，提高注射剂的稳定性。
常用抗氧剂：
0.1%～0.2%焦亚硫酸钠（适用于偏酸性药液）、0.1%～0.2%亚硫酸氢钠（偏酸性药液）、0.1%硫代硫酸钠（偏碱性药液）等。
（三）抑菌剂
采用低温灭菌、滤过除菌、无菌操作法制备，及多剂量注射液，应加入抑菌剂。
注射量超过5ml的注射液，添加抑菌剂须审慎选择。
静脉或椎管注射用的注射液，不得加入抑菌剂。
常用抑菌剂：
0.5%苯酚、0.3%甲酚、0.5%三氯叔丁醇等
（四）局部止痛剂
疼痛原因：
药物本身具有刺激性，或pH和渗透压不合适，注射时对组织产生刺激而引起
常用局部止痛剂：
1%～2%苯甲醇、0.3%～0.5%三氯叔丁醇、0.5%～2%盐酸普鲁卡因、0.25%利多卡因等。
（五）表面活性剂
作为增溶剂、润湿剂、乳化剂
常用：
聚山梨酯类（常用聚山梨酯80）、聚氧乙烯蓖麻油、泊洛沙姆188、卵磷脂等
（六）助悬剂
混悬型注射剂的稳定剂
常用助悬剂：
甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠等。
（七）渗透压调节剂
避免溶血或刺激性
0.9％的氯化钠、5％葡萄糖溶液与血浆的渗透压相等，为等渗溶液
常用渗透压调节剂：
氯化钠、葡萄糖、磷酸盐和枸橼酸盐等
常用渗透压调节方法：
1.冰点降低数据法
血浆的冰点为－0.52℃
调节药物溶液等渗，应加入渗透压调节剂的量可由下式计算：
W＝（0.52-a）/b
W:
每100ml溶液中需加入量（g）；
a:
药物溶液测得的冰点降低值（℃）；
b:
1％渗透压调节剂的冰点降低值（℃）
例：
配制100m1的2％盐酸普鲁卡因溶液，需加多少克氯化钠可成为等渗溶液？
解：
实验测得2％盐酸普鲁卡因溶液冰点下降0.24℃，即a=0.24℃。
1％氯化钠冰点下降为0.58℃，即b=0.58℃。
将a和b带入上式，得：
W＝（0.52-0.24）/0.58＝0.48g
即需加入0.48g氯化钠，可使100m1的2％盐酸普鲁卡因溶液成为等渗溶液。
2．氯化钠等渗当量法
氯化钠等渗当量（E）：
与1g药物呈等渗效应的氯化钠的量。
查出药物的氯化钠等渗当量，按下式可计算渗透压调节剂的用量：
X＝0.009V－EW
X：
配成体积为V的等渗溶液需加入的氯化钠量（g）；
V：
欲配制溶液的体积（ml）；
E：
1g药物的氯化钠等渗当量（可由表查得或测定）
W：
配制用药物的重量（g）
配制2％盐酸普鲁卡因注射液150ml，需加多少克氯化钠可成为等渗溶液？
实验测得盐酸普鲁卡因的E＝0.21，配制2％盐酸普鲁卡因注射液150ml需要药物W＝3g，代入上式得：
X＝0.009×
150－0.21×
3＝0.72g
即配制2％盐酸普鲁卡因注射液150m1，需加入氯化钠0.72g可调整为等渗溶液
3．溶质分子浓度法
根据Vant－Hoff’s定律，可用下式计算渗透压：
P＝CRT
P：
渗透压（kPa）
C：
溶质的浓度（mol/L）
R：
气体常数＝8.314
T：
热力学温度（K）
正常人血浆的渗透压平均约749.805kPa，体温37℃
计算得出：
0.29mol/L的任何非电解质溶液与血浆（或泪液）的渗透压相等
4．等渗溶液与等张溶液
等渗溶液：
与血浆渗透压相等的溶液。
是从溶液的依数性考虑，属物理化学概念。
溶血：
红细胞在低渗溶液中，水分子穿过细胞膜进入胞内，使红细胞破裂的现象。
药物如盐酸普鲁卡因、丙二醇、尿素、甘油等的等渗溶液，有不同程度的溶血。
等张溶液：
是指渗透压与红细胞膜张力相等的溶液。
等张溶液中既不会发生红细胞体积改变，也不会发生溶血，是个生物学概念。
上述药物加入适量的渗透压调节剂，可得等张溶液
肌内注射可耐受渗透压：
0.45-2.7%氯化钠溶液
第三节注射剂的单元操作
一、注射用水的制备
方法：
蒸馏法、反渗透法，多种组合工艺
（一）蒸馏法
蒸馏法是制备注射用水的最经典的方法，应用广泛，也是我国药典法定的制备注射用水的方法。
供制备注射用水的原水为一次蒸馏水或去离子水。
1、蒸馏水器
①塔式蒸馏水器：
蒸发锅、隔沫装置、冷凝器
效率低、耗能高，已少用
②多效蒸馏水器各种蒸馏器以垂直或水平串接而成。
是制备注射用水的重要设备。
特点：
耗能低、产量高、质量优，有自动控制系统。
③汽压式蒸馏水器：
又称热压式蒸馏水器，主要由自动进水器、热交换器、加热室、蒸发室、冷凝器及蒸气压缩机等组成。
同多效蒸馏水器，但电能消耗较大，国内已有生产
2、注射用水的收集和保存
接收蒸馏水时，初馏液应弃去一部分，经检查合格后，方可收集，收集时应防止空气中灰尘及其他污物落入，最好采用带有无菌过滤装置的密闭收集系统。
注射用水应在80℃以上或灭菌后密封保存。
3、注射用水的检查
在生产过程中，一般检查氯化物、重金属、pH、铵盐。
热原一般定期检查。
可配合比电阻检查，简单快速，使用方便
（二）反渗透法（reverseosmosis）
原理：
在盐溶液上施加一个大于渗透压压力，盐溶液中的水将向纯水一侧渗透。
常用膜：
醋酸纤维素膜、聚酰胺膜
可排除有机物微粒、胶体物质、微生物、病毒、热原
一级反渗透装置可除去一价离子90％～95％，二价离子98％～99％，并能除去微生物、病毒。
二级反渗透装置能较彻底地除去氯离子。
相对分子质量大于300的有机物几乎能完全除尽
（三）原水处理
（1）离子交换法
利用离子交换树脂
732型苯乙烯强酸性阳离子交换树脂：
RSO3-H+或RSO3-Na+，磺酸基
717型阴离子交换树脂：
RN+（CH3）3OH-或RN+（CH3）3Cl-,季胺基团
混合树脂：
水质控制：
用电导仪测定电阻，比电阻>
100万Ω.cm
化学纯度高、设备简单、节约能源，成本低
去热原作用不及蒸馏法
（2）电渗析法
在电场作用下离子定向迁移，透过具有不同选择性的离子交换膜，而达到去盐的目的。
得到水的比电阻为5～10万Ω.cm。
（3）反渗透法
二、注射液的过滤
（一）过滤的机理及影响因素
1．过滤的机理
（1）表面过滤
大于滤器孔隙的微粒被截留在过滤介质的表面，过滤介质起筛网作用，称为表面过滤或筛过滤。
如滤纸和微孔滤膜的过滤作用。
（2）深层过滤
颗粒被截留在滤器的深层，如砂滤棒、垂熔玻璃漏斗等深层滤器，深层滤器所截留的颗粒往往小于介质空隙的平均大小。
例如砂滤棒最大孔径为2.5μm，但能除去直径1μm的细菌。
深层过滤的机理：
①过滤介质表面存在范德华力或静电引力，颗粒被吸附于孔隙内部；
②滤器具有不规则的多孔结构，孔隙错综迂回，小的微生物被截留而不易通过。
③颗粒沉积在滤过介质的孔隙上而形成“架桥现象”
2．影响过滤的因素
药液过滤一定时间后，由于架桥作用而形成致密滤层，液体由间隙滤过。
将滤层中的间隙假定为均匀的毛细管束，那么液体的流动可用泊稷叶（poiseuille’s）公式表示：
V=pπr4t/（8ηl）
V为液体滤过容量，P为滤过压力差，r为毛细管半径，l为滤层厚度，η为滤液粘度，t为滤过时间
滤过的影响因素：
①操作压力:
压力越大则滤速越快，加压或减压滤过。
②滤液的粘度:
粘度越小，滤过速度越快，趁热滤过；
③毛细管半径:
毛细管越细，阻力越大，不易滤过；
④滤层厚度（毛细管长度）:
滤速与毛细管长度成反比，故沉积滤饼的量越多，阻力越大，滤速越慢.可进行预过滤，减少滤层厚度
（二）过滤器
根据过滤介质分类：
砂滤棒、垂熔玻璃滤器、板框过滤器
粗滤常用过滤介质：
滤纸、棉、绸布、尼龙布、涤纶布
精滤：
垂熔玻璃、砂滤棒、石棉板、微孔滤膜、微孔滤芯
1、砂滤棒：
对药液吸附性强，滤速快，适用于大生产粗滤
硅藻土滤棒（苏州）：
成分SiO2Al2O3，质地松散
适用：
粘度高、浓度大的液体过滤
多孔素瓷滤棒（唐山）：
白陶土烧结而成，质地致密
低粘度液体过滤
2、垂熔玻璃过滤器：
硬质玻璃细粉烧结而成，有漏斗、滤球、滤棒
适用于精滤或膜滤前的预滤
i）化学稳定性强，强碱和氢氟酸除外，对药液pH无影响
ii）无渣脱离现象，对药物无吸附作用
iii）易清洗，可热压灭菌
价格昂贵，质脆易破裂，后处理较麻烦
3、微孔滤膜过滤器
微孔滤膜由高分子材料制成，孔径0.25～14um
滤膜：
醋酸纤维素膜、硝酸纤维素膜、醋酸与硝酸纤维混合酯膜、聚酰胺膜、聚四氟乙烯膜、耐溶剂专用微孔膜、聚偏氟乙烯膜、聚碳酸酯膜
i）孔径小而均匀，截留能力强；
ii）质地轻而薄，阻力小、滤速快；
iii）吸附性小，不滞留药液；
iv）用后弃去，不会产生交叉污染
易堵塞，有些滤膜稳定性不理想
过滤器：
密封性要好、支撑板能够耐受灭菌和压力
微孔滤膜性能测定：
孔径大小、分布、流速
孔径大小测定：
气泡点压力法
气泡点压力：
是滤膜孔径额定值的函数，是推动空气通过被液体饱和的膜滤器所需的压力。
使气泡冒出的最小压力称为气泡点。
P－气泡点压力；
σ－液体表面张力；
θ－液固间接触角；
d－微孔直径；
k－微孔形状校正系数
4、板框压滤器:
滤板、滤框、滤布
过滤面积大、截留固体多，经济耐用，滤材可任意选择，适用于大生产；
清洁麻烦
5、钛滤器：
是新发展的滤器，用钛粉末烧结而成
耐热耐腐蚀，滤速快，不易破碎，用来代替砂滤棒或垂熔玻璃滤器，可用于预滤
（三）过滤装置
粗滤与精滤相结合
过滤装置：
高位静压滤过装置、减压滤过装置和加压滤过装置等。
1．高位静压滤过装置
压力稳定、质量好，滤速较慢。
适用于小量生产或在楼上配液通过管道到楼下滤过灌封。
2．减压滤过装置
用真空泵抽真空形成的负压进行滤过，适用于各种滤器。
压力不稳定，操作不当易使滤层松动，影响质量。
一般可先经滤棒和垂熔滤球预滤，再经膜滤器精滤，整个系统在密闭状态，药液不易污染。
进入滤过系统中的空气必须经过滤过。
3．加压滤过装置
借离心泵或齿轮泵加压，使药液通过滤器进行过滤。
压力大而稳定，滤速快，并可使全部装置处于正压，密闭性好，空气中杂质、微生物等不易进入滤过系统，药液可反复连续滤过，滤过质量好，适用于大量生产。
注射液先经砂滤棒与滤球预滤后，再经微孔滤膜精滤
第四节注射剂的制备
一、注射剂的容器和处理方法
（一）容器种类
硬质中性玻璃（或含钡、含锆）制成的安瓿
其他式样容器（如青霉素小瓶、输液瓶等）
无毒聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯等塑料制成的容器
单剂量的一次性的注射器
安瓿玻璃的组成
硬质中性玻璃：
。
硼硅酸盐玻璃。
化学稳定性好，玻璃浸提出来的成分少，适用于盛装中性或弱酸性的注射液，如各种输液、注射用水、葡萄糖注射液等
含钡玻璃：
耐碱性能较好，适用于盛装碱性较强的注射液，如磺胺嘧啶钠注射液。
但脆性较大、熔点较高，熔封困难。
含锆玻璃：
含有氧化锆的硬质中性玻璃，具有更高的化学及热稳定性，耐酸、耐碱性强，不易受药液的浸蚀，应用广泛。
如乳酸钙、葡萄糖酸钙、碘化钠、水杨酸纳、磺胺嘧啶钠、酒石酸锑钾等注射液多采用含钡玻璃安瓿
（二）安瓿质量要求
1.无色透明：
以便澄明度、杂质、变质检查
2.热膨胀系数低：
防冷爆破裂
3.足够的物理强度：
耐受热压灭菌
4.化学稳定：
不改变溶液pH
5.熔点较低：
易封熔
6.不得有气泡、麻点、沙粒
（三）安瓿的检查：
物理检查：
外观、尺寸、内应力、折断力
化学检查：
耐酸性、耐碱性检查和中性检查
装药试验：
（四）安瓿切割与圆口：
切割要求：
颈口应整齐、无缺口、裂口、双线，且长短符合要求
大生产时一般采用安瓿自动割圆机
（五）安瓿的洗涤：
先蒸煮，再洗涤
安瓿圆口后灌注蒸馏水或去离子水，质量较差的安瓿须用0.5％醋酸或0.1％盐酸水溶液灌注，100℃加热30分钟。
使灰尘和附着的砂粒等杂质落入水中，使玻璃表面的硅酸盐水解，除去微量游离碱和金属离子，提高安瓿的化学稳定性。
安瓿常用的洗涤方法：
甩水洗涤法（适用5ml以下的安瓿）
加压喷射气水洗涤法（适用于大安瓿与曲颈安瓿的洗涤，生产采用）
（六）安瓿的干燥与灭菌
烘箱中120～140℃干燥。
盛装无菌操作或低温灭菌溶液的安瓿则须180℃干热灭菌1.5小时。
大量生产多采用隧道式红外线烘箱：
由红外线发射器与安瓿自动传送装置两部分组成。
隧道内平均温度在200℃左右，具有高效、节能、质量好的特点。
一般小安瓿在其中十几分钟即可烘干。
二、注射液的配制与滤过
（一）配制
1.原辅料的质量要求与投料计算
必须符合《中国药典》2005年版所规定的各项杂质检查与含量限度。
附加剂和活性炭等应用“注射用”规格
2.配制用具
夹层配液锅装配搅拌器，可通蒸汽加热，也可通冷水冷却。
容器材料：
中性硬质玻璃、搪瓷、耐酸耐碱陶瓷、不锈钢及无毒聚乙烯、聚氯乙烯塑料等。
铝质材料不宜使用。
可加入少量洗液或75％乙醇放置，以免长菌，用时再清洗。
橡皮管道可置蒸馏水内蒸煮搓洗后，用注射用水反复抽洗
3.配制方法：
稀配法：
将原料药加入所需溶剂中，一次配成所需的浓度。
适用于质量好的原料
浓配法：
将全部原料药加入部分溶剂中，配成浓溶液，加热过滤，必要时也可冷藏后过滤，然后稀释至所需浓度。
适用于质量较差的原料，采用浓配法溶解度小的杂质在浓配时可以滤过除去。
配制用注射用水：
必须新鲜，注射用水生产后必须在12小时内使用。
（二）滤过
常用的滤过器：
垂熔玻璃滤器、微孔滤膜滤器、砂滤棒、板框式压滤器
注射剂生产中的滤过，一般采用粗滤与精滤相结合的方法，
砂滤棒：
多用于粗滤
垂熔玻璃滤器：
常用于注射液的精滤或膜滤器前的预滤注射剂生产
微孔滤膜过滤器：
串联在常规滤器后作为末端精滤用
高位静压滤过装置、减压滤过装置和加压滤过装置
三、注射液的灌封
灌封：
即灌装和封口。
灌封室是注射剂制备的关键地区，必须严格控制环境洁净度。
灌装：
灌注针头及药液不得碰到安瓿瓶口，灌注量应比标示量稍多，以弥补瓶壁粘附及用药时针头吸留的损失。
安瓿封口：
要求严密、不漏气，顶端圆整光滑、无尖头、泡头、瘪头和焦头。
封口方法：
拉封与顶封。
灌封操作：
手工灌封、机械灌封
（一）手工灌封
安瓿灌注器：
竖式和横式两种，主要由两个单相活塞串联组成
封口：
拉封法
（二）机械灌封
大量生产多采用安瓿自动灌封机。
安瓿自动灌封机：
由空安瓿加瓶斗、进瓶转盘、传动齿板、装量控制器、灌液针头、火焰熔封灯头、拉丝钳等组成。
灌注药液：
①移动齿板送安瓿；
②灌注针头下降；
③灌注药液入安瓿；
④灌注针头上升后安瓿离开，同时灌注器吸入药液
灌装药液后的安瓿被传送齿板传送到熔封灯处加热，拉丝钳将瓶口熔化玻璃向上拉断熔封。
最后传动齿板将熔封安瓿传送至出瓶斗
（三）通气
易氧化药物溶液在灌注时，需向安瓿中通入惰性气体，以取代安瓿中的空气。
常用的惰性气体：
氮气和二氧化碳。
1～2ml安瓿：
先灌注药液，后通气；
5ml以上安瓿：
先通气，再灌注药液，最后再通气，尽可能排尽安瓿内的残余空气
四、注射液的灭菌和检漏
（一）注射液的灭菌
熔封后的安瓿应立即进行灭菌，一般注射剂从配液到灭菌不应超过12小时。
灭菌方法与灭菌时间应根据药物的性质来选择，既要保证灭菌效果，又要保证注射剂的稳定性，必要时可采取几种灭菌方法联合使用。
避菌条件较好时：
1～5ml安瓿多用流通蒸气灭菌100℃、30分钟，10～20ml安瓿100℃、45分钟。
对热稳定产品：
可以热压灭菌。
（二）检漏
对安瓿进行漏气检查。
检漏方法：
可将灭菌后的安瓿趁热浸入有色溶液中（0.05%曙红、亚甲蓝或有荧光的色素），冷却时，由于漏气安瓿内部压力降低，有色溶液可由孔隙进入，使药液染色而被检出。
减压着色法，将安瓿置于密闭容器中，抽气后再放人有色溶液及空气，由于漏气安瓿中的空气被抽出，空气压力便将有色溶液压入漏气安瓿而被检出。
常用设备：
灭菌检漏两用灭菌器。
五、注射剂的质量检查
（一）澄明度检查
黑色背景，20W照明荧光灯光源下，目测检视
澄明度检测仪
（二）热原检查
家兔法，热原测试仪
鲎试验法
（三）无菌检查
（四）降压物质检查:
生物制品要求,实验动物猫
六、注射剂的印字和包装
注射剂举例
维生素C注射液（VitaminCinjection）
【处方】维生素C104g
碳酸氢钠49.0g
EDTA-2Na0.05g
亚硫酸氢钠2.0g
注射用水加到1000ml
【制法】在配制容器中，加配制量80％的新鲜注射用水，通二氧化碳饱和，然后加维生素C溶解，分次缓缓加入碳酸氢钠，搅拌使完全溶解。
加入预先配制好的依地酸二钠溶液和亚硫酸氢钠溶液，搅拌均匀，调药液pH至6.0～6.2，然后加入用二氧化碳饱和的新鲜注射用水至全量，用垂熔玻璃漏斗和膜滤器滤过，溶液中通二氧化碳，并在二氧化碳或氮气流下灌封，最后以100℃流通蒸汽灭菌15分钟。
【注解】①维生素C的水溶液与空气接触，自动氧化而失去疗效，生产上采取充填惰性气体、调节药液pH、加抗氧剂及金属络合剂等多种措施。
②维生素C分子中有烯二醇式结构，显强
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