新英格兰杂志发表的五大取栓阳性试验Word格式.doc

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在颅内前循环近端动脉闭塞引起的急性缺血性卒中患者中，发病后6小时内的动脉内治疗是有效且安全的。

【正文】

发病后4.5h内应用rt-PA静脉溶栓是目前唯一证实对急性缺血性卒中患者的再灌注有效的治疗手段。

但是该治疗方法存在时间窗窄、禁忌证多（如近期手术，凝血异常，颅内出血史）等诸多局限性。

此外，静脉溶栓对占前循环卒中患者的1/3颅内大动脉近端闭塞开通效果差。

仅1/3颈内动脉远端闭塞的患者接受静脉溶栓后能够早期开通，未开通者预后较差。

因此，动脉内治疗成为重要的潜在治疗选择之一。

动脉内治疗可分为局部释放溶栓药物进行的动脉溶栓和采用机械装置进行的取栓。

尽管早期的随进临床研究和之后的系统评价显示尿激酶的动脉溶栓能够获益，但这些结果不能直接应用于现在的治疗决策，因为研究的对照组未进行静脉溶栓，而机械取栓以及很大程度上取代了局部应用的溶栓药物而成为了新的一线治疗方法。

近期随机对照临床研究的阴性结果增加了人们对血管内治疗效果的不确定性。

很多针对这些研究的设计和实施的问题被提出，包括开始动脉内治疗时间相对晚、术前没有通过血管影像学检查确定近端动脉的闭塞以及第三代取栓装置的技术应用受限等。

在本研究中，我们评价了是否起病6h内进行的动脉内治疗加常规治疗比单独常规治疗对前循环大动脉闭塞患者更有效。

研究设计

MRCLEAN是一项实用的多中心三期临床研究，采用随机治疗分组，开放治疗标签及终点事件盲法评估。

动脉内治疗（动脉溶栓、机械取栓或同时）加常规治疗（可包括静脉溶栓）与常规治疗（对照组）在血管影像学确诊的前循环颅内大动脉闭塞导致的急性缺血性卒中患者中进行比较。

研究方案通过了中心伦理委员会和各参与中心研究董事会的审核。

所有的患者或他们的法定代表人在随机前提供了书面知情同意。

执行委员会成员和各中心的研究者共同设计了该研究，进行了数据的收集、分析，撰写了草稿并进行了投稿。

作者对数据的准确和完整以及本报道与研究方案的一致性负责。

研究的投资者没有参加研究设计、实施及稿件的撰写。

患者和参与中心

本研究在荷兰的16家医学中心实施。

患者为由前循环颅内大动脉闭塞引起的急性缺血性卒中的年龄大于18岁（无年龄上限）者。

症状发生后6h内能够开始动脉内治疗。

患者存在颈内动脉颅内段、大脑中动脉（M1/M2）或大脑前动脉（A1/A2）的闭塞，动脉闭塞由CTA/MRA/DSA证实，NIHSS评分≥2分。

是否纳入合并颅外段颈动脉闭塞或夹层的患者由治疗医生决定。

详细的入组和排除标准在研究方案中已列出。

我们没有保留接受入组筛选的患者资料。

随机化

随机的过程是基于网络的，采用排列区组随机。

我们根据医学中心、是否采用静脉溶栓、计划治疗方法（机械取栓或其他）和卒中严重程度（NIHSS评分≤14或>

14）进行分层随机。

介入治疗

动脉内治疗包括微导管置入闭塞部位释放溶栓药物的动脉溶栓，机械取栓或联合应用。

动脉内治疗的方法选择取决于介入医生的判断。

本研究中可使用rt-PA或尿激酶进行动脉溶栓，最大剂量rt-PA90mg，尿激酶1,200,000IU。

若患者已接受了静脉溶栓，则最大剂量rt-PA-为30mg，尿激酶为400,000IU。

机械治疗可以采用拉栓、抽吸、损毁或应用可回收取栓支架。

只有美国FDA批准且指导委员会通过的装置可以在本研究中应用。

每个团队有1例以上成员完成过至少5例相应操作。

结局及安全性测量

主要结局指标是90天mRS评分。

mRS评分是一项从0分（无症状）到6分（死亡）的7级评价量表。

小于等于2分表明功能独立。

次要结局指标包括24小时、5-7天或出院时的NIHSS，

90天的日常生活能力评价Barthel评分和健康相关生活质量的EQ-5D得分。

我们分析了事先设定的mRS二分类方法：

0~1比2~6，0~2比3~6，0~3比4~6。

影像结局包括24小时CTA或MRA显示的动脉再通情况，和5~7天平扫CT的ASPECT得分。

安全性指标包括出血、缺血性卒中进展、其他血管供血区的新发缺血卒中和死亡。

如果神经功能缺损恶化，则需进行神经影像学检查。

症状性颅内出血定义为神经功能缺损症状恶化（NIHSS与基线比增加超过4分）及影像学证实颅内出血。

当地的医生知晓治疗分组，通过网络数据库、传真或电子邮件报告严重的不良事件。

临床和影像学评估

所有患者在基线、24小时、5~7天或出院时（5天内出院的话）接受临床评价（包括NIHSS评分）。

一个经验丰富的研究者在治疗分组盲法的情况下对患者进行90天电话随访。

这次随访提供了mRS评价的资料，评价者同样对治疗分组不知晓。

影像委员会评价基线平时CT进行ASPECTS评分，基线血管影像明确闭塞部位，24小时的CTA或MRA评价血管再通。

血管再通被分为完全或不完全，并采用改良的AOL评分进行详细评价。

5天后随访的CT扫描用于评价是否存在颅内出血。

所有的评价都由不知晓治疗分组者盲法进行。

随访CT上的最终梗死体积由自动的、明确的算法进行评价。

一个独立的中心实验室采用改良的TICI评分来评价DSA造影结果。

数据分析

所有的分析均基于治疗意向性的原则。

主要有效性指标是mRS评分更好功能预后的校正风险比，该比值通过多因素logistic回归分析进行评估。

预先设定的预后因子用校正的logistic回归法求得比值比（oddratio，OD），代表治疗组比对照组mRS评分更低的可能。

校正的和未校正的风险比均报道了95%CI来提示统计的精确性。

二分类结局通过logistic回归进行分析，以校正和未校正的风险比和95%CI来报道。

所有的P值均未双侧检验。

治疗效果通过预先设定的亚组进行分析，包括NIHSS评分（2~15，16~19，或≥20），年龄（≥80岁或<

80岁），颈内动脉末端闭塞（是或否），合并颅外颈动脉闭塞（是或否），发病到随机的时间（≤120分或>

120分）和ASPECTS评分（0~4，5~7或8~10）。

亚组间治疗效果的统计学差异采用相互作用项进行检验。

未进行多项检验的校正。

所有的分析都采用Stata/SE统计分析软件13.1版。

假设存在10%的交叉率，我们计算得到500例的样本量（每组250例）能够以82%的效力，在0.05的差异水平上验证出介入组mRS0~3分患者的比例较对照组高出10%。

随机化和基线特征

从2012年12月到2014年3月，共有502例患者在16家荷兰医学中心接受随机。

其中2例患者在被随机到对照组后立即退出，该2例患者不能纳入治疗意向性分析。

500例研究参与者平均年龄65岁（范围，23~96岁），292（58.4%）例为男性。

结局不良的危险因素、卒中的临床危险因素和随机前的治疗在两组中平均分布。

治疗分组和交叉

总共有233例患者（46.6%）随机到介入组，267例（53.4%）随机到对照组。

一例对照组的患者接受了动脉内治疗。

17例随机到介入治疗组的患者没有开启动脉内治疗。

介入治疗细节

介入治疗组的233例患者中有196例（84.1%）真正接受了动脉内治疗（采用或不采用机械取栓）。

其中88例（37.8%）在全麻下进行，30例（12.9%）同时进行了颈内动脉颈段的血管再通。

有195例进行了机械取栓（83.7%），190例（81.5%）应用了可回收取栓支架，另外5例（2.1%）应用了其他取栓装置。

其中24例（10.3%）同时接受了动脉内溶栓治疗，仅1例（0.4%）患者单独应用了动脉溶栓治疗。

37例（15.9%）未接受动脉内治疗。

主要结局

主要结局（90天mRS评分）的数据是完整的。

介入治疗组结局指标的分布更好，校正的比值比1.67（95%CI，1.21~2.30）。

介入治疗组结局治疗优于对照组的趋势在所有mRS分类方法中均一致。

独立活动（mRS0-2分）比例的绝对值，治疗组比对照组（32.6%vs.19.1%）高13.5%（95%CI，5.9~21.2），比值比为2.16（95%CI，1.39~3.38）

次要结局指标

所有临床及影像学次要结局指标均为治疗组更佳。

治疗组5~7天NIHSS评分较对照组低2.9（95%CI，1.5~4.3）。

有394例患者具备通过CTA评估的24小时血管再通数据。

24小时血管开通率治疗组（141/187[75.4%]）比对照组（68/207[32.9%]）更高。

500例患者中有298例有梗死体积数据，治疗组梗死体积较对照组更小（差异19ml，95%CI，3~34）。

介入治疗组有196例（58.7%）达到良好再灌注（TICI2b~3）。

安全性

90天随访期间内严重不良事件的发生两组间无显著性差异（P=0.31）。

然而，介入治疗组在90天内有13例（5.6%）出现非治疗血管供血区域的新发缺血性卒中临床表现，而对照组仅1例（0.4%）。

7天，30天及90天死亡率无显著性差异。

介入治疗组操作相关并发症包括栓塞20/233（8.6%），夹层4/233（1.7%），血管穿孔2/233（0.9%）。

亚组分析

亚组分析显示各个亚组结局无显著性差异。

治疗效果在所有预先设定的亚组中均一致，包括基于年龄、NIHSS评分和ASPECTS评分。

ASPCETS评分0~4亚组的治疗效果点估计值与整体一致，但是CI更宽（校正OR值，1.09；

95%CI，0.14~8.46）。

讨论

我们的结果显示前循环大动脉闭塞导致的急性缺血性卒中患者的功能恢复能够从起病6小时内的动脉内治疗中获益。

该治疗能够使3个月功能独立有临床显著的增加而不增加死亡率。

我们的研究结果与近期阴性的随机对照临床研究明显不同。

MRCLEAN中两组均有近90%患者接受静脉溶栓，与IMSIII研究的队列组成相似。

该研究也对比了静脉溶栓加动脉内治疗与单独静脉溶栓。

然而，IMSIII要求在静脉溶栓开始40分钟内完成随机化和入组，该要求可能导致纳入更多的静脉溶栓有效患者，而MRCLEAN从静脉溶栓开始到随机化的时间显著长于IMSIII。

动脉内治疗可能不能改变不存在近端动脉闭塞的缺血性卒中的转归。

不同于IMSIII和SYNTHESISExpansion研究，MRCLEAN：

要求影像证实的大动脉闭塞。

当IMSIII研究在设计时，由于CTA检查受限，47%的患者不明确是否存在大动脉闭塞。

本研究结果得益于可回收取栓支架的广泛应用（82%），已有研究结果表明该装置在血管重建和临床结局方面均优于一代的Merci取栓装置。

既往研究被认为有很多合适的患者可能未入组。

比如IMSIII研究MRRESCUE研究极低的入组速度（1~2例/年）。

与之相反，荷兰所有能够提供动脉治疗的卒中中心都参加了研究，从2013年开始，保险公司的报销要求参加临床研究。

我们的研究存在一些局限性。

第一，随机化轻度不均衡，对照组较治疗组纳入了更多的患者。

这种不均衡是区组大小和多种分层的结果。

第二，本研究再灌注率（mTICI2b或3，58.7%）比既往报道（≥80%）低。

然而，IMSIII研究的改良TICI2b-3比例仅23%~44%。

最近的2个可回收支架研究再灌注率分别为61%和86%，但其终点事件为改良TICI分级2a~3和TIMI分级2~3。

当缺少侧位DSA影像时，TICI分级2a和2b或3级之间是很难区分的。

MRCLEAN中有15例患者缺少侧位DSA，该15例患者评了TICI2a，可能导致再灌注率的低估。

第三，尽管本研究得到了阳性结果，介入治疗组仍有9%患者发生了DSA显示的新血管区域栓塞事件，30例患者（13%）同时进行了颈动脉颅外段开通治疗，解读本实验结果时应考虑这些问题。

第四，对照组90天mRS评分0~2分的比例相对较低。

可能是由于入组标准太宽泛，纳入了部分静脉溶栓禁忌证的患者，80岁甚至90岁以上者，以及颅外ICA闭塞或夹层的患者，这些患者预后相对更差。

优点是本研究结果更具有普遍性。

最后，尽管结局指标是盲法评估的，但患者知道自己的分组情况，这可能会影响他们对自己状况的评估。

但是90天的mRS评分是由研究者盲法评价的，结果与盲法评价的影像学也一致。

总之，发病6小时内的动脉内治疗对前循环颅内动脉近端闭塞导致的急性缺血性卒中患者是安全有效的。

（二）基于灌注成像方法筛选患者的缺血性脑卒中的血管内治疗（EXTEND-IA）

缺血性脑卒中血管内治疗各项试验产生了各种结果。

我们开展这项研究是为了证实，是否更好的影像标准，更先进的装置，更早期的开通能够改善预后。

我们入组了起病4.5小时之内并接受每公斤体重0.9mg阿替普酶（rt-PA）的患者，并将其随机分组至使用SolitaireFR（FlowRestoration）的血管内治疗组或进rt-PA组。

所有患者都有颈内动脉或大脑中动脉闭塞，并且CT灌注成像提示有可挽救的脑组织及小于70ml的梗死核心。

首要终点是24小时的再灌注以及早期神经功能改善（NIHSS评分下降不少于8分）。

次要终点包括90天的评价功能的改良Rankin评分（mRS）。

这项试验在入组了70例患者（每组30例）后，因为明显获益被提前终止。

血管内治疗组的缺血区域24小时再灌注率高于单独rt-PA组（中位数，100%vs.37%；

P<

0.001）。

血管内治疗在起病后中位数时间210分钟时启动，增加了3天时的神经功能改善（80%vs.37%，P=0.002），同时也提高了患者90天神经功能独立的概率（mRS评分≤2，71%vs.40%，P=0.01）。

死亡率和症状性颅内出血概率没有显著差异。

对于近端大血管闭塞并且CT灌注提示有可挽救脑组织的缺血性脑卒中患者，早期使用SolitaireFR取栓支架进行机械取栓，较单独rt-PA治疗能够提高灌注，促进早期神经功能恢复，并且改善功能预后。

荷兰急性缺血性脑卒中血管内治疗多中心随机化临床研究（MulticenterRandomized

ClinicalTrialofEndovascularTreatmentforAcuteIschemicStrokeintheNetherlands，MRCLEAN）[1]的结果显示，标准内科治疗基础上的血管内治疗缺血性脑卒中的患者能够降低其死亡率。

MRCLEAN后的多项研究得到了关于血管内机械取栓中立的结论[2-4]。

卒中介入治疗管理-3研究（InterventionalManagementofStroke3，IMS-3）是这些研究中最大的一项，研究者比较每公斤体重0.9mgrt-PA静脉溶栓治疗与rt-PA（多为0.6mg/Kg）紧随血管内治疗的桥接治疗。

IMS-3试验在入组了656例患者后因为无效性被终止[2]。

造成中性结果的潜在原因包括：

相对较低的血管开通率，再灌注之前时间的延误，缺乏更先进筛选患者的影像手段以确保其存在闭塞的大血管和可挽救的脑组织。

既往试验都没有显示出需要对安全性担忧，血管内治疗组和单独rt-PA组的症状行颅内出血概率都是6%。

最近取栓装置的进步显著提高了再通的有效性[5-7]。

CT灌注成像可以显示出不可逆脑损伤的梗死核心，以及可以挽救但是血流低灌注的缺血半暗带[8-11]。

此外，现在在多中心临床研究可以迅速开展高端的，完全自动化的标准体积处理的CT灌注成像[12，13]。

在延长时间进行溶栓治疗急性神经功能缺损-血管内治疗研究中（ExtendingtheTimeforThrombolysisinEmergencyNeurologicalDeficits-Intra-Arterial，EXTEND-IA），想要证明起病4.5小时内，有血管闭塞和可挽救脑组织的双重目标的前循环缺血性脑卒中患者，如果在静脉rt-PA静脉溶栓后尽早行SolitaireFR的机械取栓，是否能够提高灌注率改善神经功能预后。

MRCLEAN试验结果的公布促使我们研究的数据与安全监理回顾分析了我们的数据，后来因为有效性提前终止。

试验设计和监管

EXTEND-IA是一项由研究者发起的，多中心前瞻性随机开放性，但终点盲法评估的研究，该研究入组了起病4.5小时之内，并接受了静脉内rt-PA溶栓的缺血性脑卒中患者。

试验中所使用的具体方法已经发表[14]。

试验设计在NEJM的全文中可见。

这项试验的设计，分析和数据收集由试验开展处的执行委员会成员的研究者完成。

第一作者书写初稿。

所有研究者都保证所提供数据的精确度和完整性，以及试验设计报道的保真性。

Covidien公司提供SolitaireFR取栓装置以及非限制性经济补助，但是该公司除阅读试验设计以确保试验装置在使用范围内意外，并不参与试验设计和开展。

入组患者

我们计划在澳大利亚和新西兰的14家中心入组100例患者。

入组条件为起病4.5小时之内，并且接受了静脉rt-PA溶栓的前循环缺血性卒中患者，还需有CTA上可见的颈内动脉或大脑中动脉M1段/M2段血管闭塞。

此外，由全自动软件（RAPID，非盈利研究版，斯坦福大学）[12，13]处理的CT灌注成像用来判断是否有可挽救的脑组织。

达到最大值的时间多余6秒是区别有梗死风险的脑组织和低灌注脑组织方法[15]。

如果脑组织血流少于正常组织的30%则认为是损伤不可逆的脑组织（梗死核心）。

血管内治疗需在起病6小时内开始（完成穿刺），并在8小时内完成。

没有年龄，或基于NIHSS评分的症状严重程度的限制。

然而患者此次卒中前需为神经功能独立，即mRS评分（范围是完全正常的0分到死亡的6分）低于2分。

这项研究由每个分中心的伦理委员会审核通过。

患者入组前需本人或法定代理人签署知情同意书。

治疗方法

所有患者接受剂量为每公斤体重0.9mg的rt-PA的标准治疗。

患者会根据血管闭塞部位分层：

颈内动脉，大脑中动脉的M1段或M2段，然后通过集中的网站将患者按照1：

1的比例随机分组至rt-PA加血管内治疗组或单独rt-PA组。

血管内治疗过程中选择清醒镇静麻醉还是全身麻醉，则由神经介入医生自己决定。

血管闭塞必为通过数字减影血管造影进一步确认。

如果没有责任血管需要进行取栓，则治疗终止。

SolitaireFR可回收支架先在颅内闭塞血管处释放，随后在负压吸引条件下取出。

在手术结束时进行血管造影，并根据TICI分级（无血流的0分，正常血流3分）评定血流恢复程度，以及是否新的血管栓塞。

治疗结果

共同作为首要终点的是再灌注（定义为24小时影像比原始影像低灌注区百分比下降）和早期神经功能改善（定义为3天的NIHSS评分下降超过8分，或为0/1分）。

次要终点90天mRS评分，任何原因所致死亡，以及症状性颅内出血，包括任何有临床症状的蛛网膜下腔出血，以及脑实质血肿2型（PH-2），36小时内NIHSS评分增加4分的颅内出血。

统计学分析

在MRCLEAN试验结果发表以后，本试验入组在2014年10月31日暂停入组，数据和安全监管委员会开始分析已经入组70例患者的数据。

在ITT原则的患者中，根据预先设定的Haybittle-Peto停止界限实施Holm’s减缓程序，所以共同首要终点的一个z值多于3.29，另一个z值高于3。

数据和完全监管委员后在分析出这个结果后，因为有效性终止了试验。

在调整了基线血管分层后，我们用vanElteren检验分析血管内治疗组和单独rt-PA组之间再灌注率的中位数。

在调整年龄和基线NIHSS评分差异后，我们利用logistic回归分析两组间早期神经功能恢复之间的差异。

患者人口学

从2012年8月至2014年10月，10个中心（9个在澳大利亚，1个在新西兰）共有70例患者随机化（35例血管内治疗组，35例仅rt-PA组）。

约有25%符合血管闭塞入组条件的人，基于灌注相标准被排除在外。

血管内治疗组的35例中有4例（11%）在血管造影前，大部分血栓已经溶解。

血管内治疗组的其他4例患者最终也没有进行机械取栓，因为治疗主要临床症状出现了缓解或恶化，或者在颈内动脉末端放置支架以获得治疗路径后远端血流达到了TICI2b级，或者在SolitaireFR治疗前因为微导管操作导致血管再通。

有效性

血管内治疗组在共同首要终点中都较单独rt-PA组有明显的优势。

血管内治疗血管内治疗与单独rt-PA组相比提高了24小时的再灌注率（89%vs.34%，P<

0.001）并且将不伴症状性颅内出血的再灌注率提高到90%以上。

因rt-PA组3例患者因临床状态差导致数据丢失而进行的敏感性分析，同样显示血管内治疗组的100%再灌注率仍有十分显著的提高。

血管内治疗组3天早期神经功能恢复更明显（P=0.002），并且提高了90天改良Rankin代表的神经功能预后（OR值2.0；

95%CI1.2-3.8；

P=0.006）。

我们得出，与单独rt-PA治疗相比，2.8个患者接受血管内治疗能使神经功能评分改善1分。

血管内治疗组90天神经功能独立（mRS评分≤分）概率较高（71%vs.40%，P=0.01）；

我们还得出，与单独rt-PA治疗相比，每3.2例患者接受血管内治疗就能获得一个神经功能独立。

血管内治疗组卒中后90天内在家生活天数（与住在医院或其他医疗机构相对）的中位数是64天，明显多于单独rt-PA组（P=0.001）。

临床和影像终点，以及目标组分析都得出了一致的结论。

受累血管支配区域脑组织再灌注率在90%以上的患者，比再灌注率90%以下的患者得到了更高的90天mRS评分（OR4.5；

95%CI，2.2~9.0；

0.001），且预后极好率更高（≤1分；

58%vs.11%；

单独rt-PA组有两例患者发生症状性颅内出血（均死亡），而在血管内治疗组没有患者发生。

但是在血管内治疗组有两例患者出现了没有明显临床症状脑实质内血肿；

有1例患者在SolitaireFR释放前，因导丝穿破血管造成了出血。

两例患者均存活，90天mRS评分为3分和4分。

血管内治疗组的35例患者中有2例发生了其他新发血管栓