XDRGNB诊治共识v41.docx
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XDRGNB诊治共识v41
广泛耐药革兰阴性菌感染诊治专家共识
一、前言
细菌耐药性已成为影响人类健康的主要威胁之一[1]。
广泛耐药（extensivelydrugresistant,XDR）是指除1、2类抗菌药敏感外，细菌对几乎所有抗菌药耐药的现象。
XDR主要发生于革兰阴性杆菌（下面简称为XDR-GNB），常见细菌有：
肠杆菌科细菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌及嗜麦芽窄食单胞菌。
碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌（CRE，主要为肺炎克雷伯菌）对绝大多数其他抗菌药耐药，故CRE基本等同于XDR肠杆菌科细菌。
XDR细菌感染尚缺乏有效的治疗药物，缺乏大系列的临床研究资料，抗菌药单药（包括老药多粘菌素及新药替加环素）治疗的疗效往往不能令人满意，多需要联合用药。
因为XDR感染多发生于有严重基础疾病、免疫缺陷及/或长期反复使用广谱抗菌药患者，临床预后差，因此已成为当前细菌感染领域最为棘手的问题。
经国内感染相关临床专家、微生物专家及临床药理学专家的反复讨论，形成本共识，以提高我国XDR细菌感染的临床诊治水平。
二、MDR、XDR、PDR的定义
2012年由欧洲与美国疾病控制与预防中心发起，欧美多国专家参与制定了一个MDR、XDR及PDR的专家共识[2]，目前国内外多参照此专家共识对细菌耐药进行定义。
此共识指的耐药是获得性耐药，不包括天然耐药（如铜绿假单胞菌及嗜麦芽窄食单胞菌对头孢噻肟为天然耐药）。
耐药的定义如下：
多重耐药（multidrug-resistant,MDR）：
对在抗菌谱范围内的三类或三类以上抗菌药物不敏感（包括耐药和中介）。
在推荐进行药敏测定的每类抗菌药中，至少1种不敏感，即认为此类抗菌药耐药。
广泛耐药（extensivelydrug-resistant,XDR）：
除1~2类抗菌药（主要指多粘菌素和替加环素）外，几乎对所有类别抗菌药物不敏感（抗菌药类别耐药的确定同MDR）。
全耐药（pandrug-resisitant,PDR）：
对目前临床应用的所有类别抗菌药物中的所有品种均不敏感。
由于不同时期、不同国家使用的抗菌药品种不同，PDR、XDR的概念是动态变化的，如在替加环素上市后，有些原先对所有抗菌药耐药的PDR鲍曼不动杆菌菌株对替加环素敏感，则变为XDR。
三、耐药菌的表型测定
临床微生物实验室采用纸片扩散法、琼脂稀释法、微量肉汤稀释法或各种商品化检测系统，对临床分离菌进行药物敏感性表型检测，从而判定菌株是否为MDR、XDR及PDR菌株。
以鲍曼不动杆菌为例，如菌株仅对替加环素及/或多粘菌素敏感，而对表1中所有其它类别抗菌药物中，每类至少一种不敏感，即可判定为XDR[3]。
对于XDR菌株，尽可能测定抗菌药对细菌的MIC值或纸片法测量抑菌圈直径，以作为联合抗菌药物选择及剂量确定的依据。
各类细菌药敏试验的抗菌药品种及药敏结果判定折点通常遵循美国临床与实验室标准研究所（CLSI）[4]、欧洲抗菌药物敏感性试验委员会（EUCAST）[5]或美国食品药物管理局（FDA）的指南。
各类常见XDR革兰阴性菌所应检测抗菌药物种类见表1
表1.XDR革兰阴性菌检测抗菌药物种类
抗菌药物种类
抗菌药物
肠杆菌科细菌
铜绿假单胞菌
鲍曼不动杆菌
嗜麦芽窄食单胞菌
青霉素类
氨苄西林
√
β-内酰胺+β-内酰胺酶抑制剂类
阿莫西林-克拉维酸
√
氨苄西林-舒巴坦
√
头孢哌酮-舒巴坦
√
√
替卡西林-克拉维酸
哌拉西林-他唑巴坦
三、四代头孢菌素
头孢噻肟或头孢曲松
√
√
头孢他啶
√
√
头孢吡肟
单环内酰胺类
氨曲南
√
√
头霉素类
头孢西丁
√
头孢美唑
碳青霉烯类
厄他培南
√
亚胺培南
√
√
美罗培南
氨基糖苷类
庆大霉素
√
√
√
阿米卡星
氟喹诺酮类
环丙沙星
√
√
√
左氧氟沙星
√
磺胺类
甲氧苄啶-磺胺甲噁唑
√
√
√
氯霉素类
氯霉素
√
√
多粘菌素类
多粘菌素E（粘菌素）
√
√
√
多粘菌素B
四环素类
多西环素
√
√
米诺环素
√
甘酰氨环素类
替加环素
√
√
√
其他
磷霉素
√
√
细菌的某些特殊耐药机制对于是否为XDR菌株有一定的预测作用，例如产生碳青霉烯酶是碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌的主要机制。
目前，碳青霉烯酶检测方法主要为表型检测及分子生物学检测两类。
表型检测方法主要包括改良Hodge试验、抑制剂法、双纸片协同法等。
表型检测方法具有操作简单、经济实用等优点，并且易于常规开展，但受细菌生长时间的限制，不能快速报告结果，而且不能提供具体酶型及相关信息。
基于PCR测序检测碳青霉烯酶基因是目前公认的检测“金标准”。
此外，利用商品化微阵列芯片或MALDI-TOF质谱也可检测碳青霉烯酶。
四、XDR-GNB的耐药机制
肠杆菌科细菌XDR表型主要由产碳青霉烯酶导致[6][[7]][8][9][10]，菌株可同时具有或不具有超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）[7][8]、AmpCβ-内酰胺酶、外排泵[9]、膜孔道蛋白突变[10]等耐药机制。
我国肠杆菌科细菌产生碳青霉烯酶的常见类型为A类KPC酶（KPC-2），尚有金属酶IMP及VIM，NDM-1偶见。
鲍曼不动杆菌耐药机制也非常复杂，通常同时具有多种耐药机制，包括产生多种β-内酰胺酶、膜通透性降低和外排泵表达升高[11]，其XDR表型主要由碳青霉烯酶导致。
我国临床菌株研究发现，鲍曼不动杆菌产生的碳青霉烯酶主要包括OXA类酶、金属酶（IMP、VIM和NDM）和AmblerA类酶（KPC和GES）[12]，加上外排泵（AdeABC）表达升高。
铜绿假单胞菌广泛耐药通常由多种耐药机制共同作用导致[13][14]，包括产生多种β-内酰胺酶（尤其是碳青霉烯酶）、外排泵高表达、靶位改变和外膜蛋白改变，生物膜的形成对抗菌药物的体内敏感性也有重要影响。
我国铜绿假单胞菌对碳青霉烯类的耐药机制主要是膜孔蛋白（OprD2）缺失，加上外排泵（Mex-Opr）高表达及产生金属酶（IMP，VIM，NDM等）。
嗜麦芽窄食单胞菌对多类抗菌药如碳青霉烯类药物天然耐药，此外还具有多种染色体、质粒、转座子、整合子介导的获得性耐药机制，包括产生多种β-内酰胺酶、多重耐药外排泵、与磺胺类耐药相关的I类整合子及ISCR 元件、多重耐药葡萄糖磷酸变位酶（SpgM）、外膜通透性降低、与喹诺酮类相关的SmQnr决定簇、DNA旋转酶基因突变等[15][16]。
五、XDR-GNB的流行病学
CHINET细菌耐药性监测网数据显示，我国XDR-GNB菌株主要存在于鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌及铜绿假单胞菌。
CHINET2011年数据显示，PDR鲍曼不动杆菌（检测药物不包括替加环素及多粘菌素）的检出率为21.7%；XDR肺炎克雷伯菌的检出率为2.3%，较2010年有降低；XDR铜绿假单胞菌的检出率为1.8%[17]。
CHINET2012年数据显示[18]，肺炎克雷伯菌碳青酶烯类耐药检出率为10.7%；鲍曼不动杆菌对亚胺培南的耐药率为56.7%。
值得注意的是，近年来碳青酶烯类耐药变形杆菌的检出率从2010年的4.1%显著上升至2012年的17.5%。
中国卫生部全国细菌耐药监测网（Mohnarin）2011-2012年数据显示，鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌对亚胺培南的耐药率分别为63%和29%[19]。
监测还发现，XDR-GNB在部分医院中有相对集中的趋势，XDR肺炎克雷伯菌主要分布于ICU、烧伤科病房或神经外科病房；XDR鲍曼不动杆菌主要分布于ICU或烧伤病房[18]。
这些数据提示一些XDR-GNB在部分医院的某些病区中，尤其是ICU、烧伤科病房和神经外科病房等可能存在耐药克隆的传播，应引起高度重视。
SENTRY监测2007~2009年对美国30个中心、欧洲10个中心和拉丁美洲43个中心的研究数据显示，大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类的耐药率分别为0.3%和5.3%[20]。
SENTRY2008~2010数据显示，美罗培南不敏感克雷伯菌属的检出率分别为巴西11.1%、阿根廷8.2%、智利5%和墨西哥0.8%[21]。
欧洲抗菌药物耐药监测网（EARS-Net）2012年数据显示，革兰阴性菌对碳青霉烯类耐药率在欧洲不同国家中有显著差异，大肠埃希菌为0%（绝大多数欧洲国家）~2.6%（保加利亚），肺炎克雷伯菌0%（7个欧洲国家）~60.5%（希腊），鲍曼不动杆菌0%（挪威）~87.8%（意大利），铜绿假单胞菌3.2%（马尔它）~51.2%（罗马尼亚）[22]。
六、XDR-GNB感染的危险因素及临床特征
导致革兰阴性杆菌广泛耐药的危险因素主要是长期的抗菌药物暴露，尤其是使用超广谱抗菌药物[23]。
部分地区动物饲料中添加头孢菌素类等抗菌药物，增加动物体内定植菌尤其是肠杆菌科细菌的耐药性，易引起耐药菌的传播流行，故动物饲料中添加抗菌药亦可被视为产生XDR-GNB的危险因素之一[24]。
（一）XDR肠杆菌科细菌感染
最常见的XDR肠杆菌科细菌为肺炎克雷伯菌，其次为大肠埃希菌等。
引起的常见感染为肺部感染、尿路感染、血流感染及皮肤软组织感染等。
出现XDR肠杆菌科细菌感染的危险因素包括：
病人原发病情危重、以往抗菌药的使用、入住ICU、实质脏器或血液移植、外科手术及导管、引流管留置等。
XDR肠杆菌科细菌可较长时间寄殖于肠道（达数月），导致耐药菌在院内的传播，有部分携带菌可造成临床感染[25]。
（二）XDR不动杆菌属感染
XDR不动杆菌属感染最常见于医院获得性肺炎，主要发生在ICU病房有机械通气的患者，国内近期的一项HAP流调显示，不动杆菌属为HAP的最常见病原菌，其中对碳青霉烯类耐药为76.8%[26]。
痰培养检出不动杆菌属细菌需鉴别感染与寄殖。
鲍曼不动杆菌血流感染常继发于肺及腹腔感染，以及留置导管感染等。
血培养鲍曼不动杆菌生长时应及时寻找原发感染灶及可能的迁徙病灶。
鲍曼不动杆菌的皮肤软组织感染多发生于有糖尿病等基础疾病、手术或外伤等患者，外伤并有水接触史者多见。
XDR鲍曼不动杆菌中枢神经系统感染，除来源于手术等侵入性操作，有研究提示呼吸道，尤其是呼吸机亦是重要传播途径[27]。
XDR鲍曼不动杆菌感染的危险因素包括：
全身麻醉、入住ICU、以往住院病史及前期多种抗菌药物的使用[27]。
（三）XDR铜绿假单胞菌感染
铜绿假单胞菌引起的常见感染为肺部感染、血流感染、皮肤软组织感染、腹腔感染及尿路感染等。
XDR铜绿假单胞菌感染的易感因素包括：
COPD、感染前住院时间长、机械通气、病情危重（APACHEII评分>16分）、不合理的单药抗菌药物使用等[28][29]。
有研究指示氟喹诺酮类药物的使用是产生XDR铜绿假单胞菌感染的独立危险因素[29]。
（四）XDR嗜麦芽窄食单胞菌感染
2004年台湾一家医院分离到17株对所有抗菌药耐药的PDR嗜麦芽窄食单胞菌，替加环素、SMZco及左氧氟沙星的MIC范围分别为4~32、8~32及16~64mg/L。
7株为感染（6例肺炎，1例胆管感染），10株为寄殖株。
12株耐药菌在分离到PDR之前曾分离到非PDR菌株，提示耐药性是通过抗菌药的治疗筛选出来的。
PDR株感染病例的死亡率高于寄殖株（86％vs10％）。
[30]。
嗜麦芽窄食单胞菌的感染危险因素包括长期入住ICU病房，机械辅助通气时间>7天，气管切开，以及广谱抗菌药物的使用（如碳青霉烯类、广谱头孢菌素和氟喹诺酮类）。
嗜麦芽窄食单胞菌对碳青霉烯类固有耐药，且使用该类药物可促进细菌生长加重感染[31]。
而前期氟喹诺酮类、哌拉西林-他唑巴坦、碳青酶烯类等药物的使用增加细菌对氟喹诺酮类和SMZ-TMP等药物的耐药性；严重的基础疾病亦被认为是XDR嗜麦芽窄食单胞菌的危险因素之一[32]。
七、XDR-GNB感染的抗菌治疗
（一）XDR-GNB感染的抗菌治疗原则
①临床标本中分离到XDR-GNB，特别是XDR鲍曼不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌时，首先应区分是感染还是定植。
②尽量根据药敏结果选择敏感抗菌药；在所有药物均不敏感时，选择中介或有一定抑菌圈或最低抑菌浓度（MIC值）较接近敏感（或中介）折点的抗菌药，大剂量联合治疗。
③联合用药，XDR-GNB感染常需联合使用抗菌药。
④根据PK/PD原理设定给药方案，如增加给药剂量、延长某些抗菌药的滴注时间。
⑤肝肾功能异常者、老年人，抗菌药物的剂量应作适当调整。
尽可能消除感染的危险因素，积极处理原发疾病。
（二）XDR-GNB感染的抗菌药物选择
XDR-GNB细菌感染可选择抗菌药少，就体外敏感性而言，替加环素及多粘菌素的敏感率相对较高，但临床研究提示此2个药物单用的临床治疗失败率较高，应尽量避免单药应用。
XDR-GNB感染往往需要联合抗菌治疗，两个或三个抗菌药联合，见表2。
表2.治疗XDR-GNB感染的抗菌药联合用药选择
两药联合
三药联合
XDR肠杆菌科细菌[25]
替加环素为基础的联合：
替加环素+氨基糖苷类a
替加环素+碳青霉烯类b
替加环素+磷霉素
替加环素+多粘菌素
多粘菌素为基础的联合：
多粘菌素+碳青霉烯类b
多粘菌素+替加环素
多粘菌素+磷霉素
其他联合：
磷霉素+氨基糖苷类a
（头孢他啶或头孢吡肟）+阿莫西林克拉维酸
氨曲南+氨基糖苷类a
替加环素+多粘菌素+碳青霉烯类b
XDR鲍曼不动杆菌[3]
舒巴坦或其合剂为基础的联合：
（头孢哌酮舒巴坦或氨苄西林舒巴坦）+替加环素
（头孢哌酮舒巴坦或氨苄西林舒巴坦）+多西环素
舒巴坦+碳青霉烯类b
替加环素为基础的联合：
替加环素+（头孢哌酮舒巴坦或氨苄西林舒巴坦）
替加环素+碳青霉烯类b
替加环素+多粘菌素
多粘菌素为基础的联合：
多粘菌素+碳青霉烯类b
多粘菌素+替加环素
头孢哌酮舒巴坦+替加环素+碳青霉烯类b
头孢哌酮舒巴坦+多西环素+碳青霉烯类b
亚胺培南+利福平+（多粘菌素或妥布霉素）
XDR铜绿假单胞菌c[41][42]
多粘菌素为基础的联合：
多黏菌素+抗PAβ内酰胺类d
多粘菌素+环丙沙星
多粘菌素+磷霉素
多粘菌素+利福平
抗PAβ内酰胺类为基础的联合：
抗PAβ内酰胺类d+氨基糖苷类a
抗PAβ内酰胺类d+环丙沙星
抗PAβ内酰胺类d+磷霉素
环丙沙星为基础的联合：
环丙沙星+抗PAβ内酰胺类d
环丙沙星+氨基糖苷类a
双β内酰胺类联合：
（头孢他啶或氨曲南）+哌拉西林
他唑巴坦
头孢他啶+头孢哌酮舒巴坦
氨曲南+头孢他啶
多粘菌素+抗PAβ内酰胺类d+环丙沙星
多粘菌素+抗PAβ内酰胺类d+磷霉素
多粘菌素静滴+碳青霉烯类+多粘菌素雾化吸入
氨曲南+头孢他啶+阿米卡星
XDR嗜麦芽窄食单胞菌e[36][37][44]
以SMZco为基础的联合：
SMZco+（替卡西林克拉维酸或头孢哌酮/舒巴坦）
SMZco+氟喹诺酮类f
SMZco+米诺环素
SMZco+头孢他啶
SMZco+多粘菌素
以喹诺酮类为基础的联合:
氟喹诺酮类f+SMZco
氟喹诺酮类f+（替卡西林克拉维酸或头孢哌酮舒巴坦）
氟喹诺酮类f+头孢他啶
以多粘菌素为基础的联合：
多粘菌素+替卡西林克拉维酸
多粘菌素+SMZco
a氨基糖苷类包括阿米卡星、异帕米星等。
b碳青霉烯类包括美罗培南、亚胺培南等。
c多为MDR或XDR铜绿假单胞菌的体外研究结果或临床病例报道，联合方案的临床资料少。
d抗PAβ内酰胺类：
即抗铜绿假单胞菌β内酰胺类，包括碳青霉烯类（美罗培南、亚胺培南）、头孢他啶、氨曲南、哌拉西林他唑巴坦、头孢哌酮舒巴坦。
e多为MDR嗜麦芽窄食单胞菌的体外研究结果或临床个例报道，联合方案的临床资料很少。
f氟喹诺酮类包括环丙沙星、左氧氟沙星和莫西沙星。
（三）治疗XDR-GNB感染的常用抗菌药物
1.替加环素（tigecycline）：
为首个甘氨酰环素类抗菌药物。
对CRE、XDRAB等仍具抗菌活性，2011年全球分离的3000株肺炎克雷伯菌属细菌对其敏感率为99%，产ESBL及碳青霉烯类耐药菌株对其敏感率与非产ESBL及碳青霉烯类敏感株相仿；1377株不动杆菌属对其敏感率为97％（敏感判断标准MIC≤2mg/L），对CRAB的敏感率为90％；嗜麦芽窄食单胞菌对其敏感率为92%[33]。
近期各地报告的鲍曼不动杆菌对其敏感性差异大[34]，需根据药敏情况选用。
该药对铜绿假单胞菌无抗菌活性。
由于其组织分布广泛，血药浓度低，不适合单药治疗血流感染，对于XDR菌株引起的感染常需与其他抗菌药物联用。
替加环素在2012年在我国上市以来，临床主要用于XDR鲍曼不动杆菌、肠杆菌科细菌所致的呼吸道、皮肤软组织及腹腔等感染，常与头孢哌酮/舒巴坦、碳青霉烯类、氨基糖苷类等联合应用，国际上常与多粘菌素联合[35]。
虽然嗜麦芽窄食单胞菌对其敏感性高，且对SMZco耐药菌株具体外抗菌活性，替加环素可作为嗜麦芽窄食单胞菌感染的联合治疗药物，但治疗该菌感染的临床资料尚不多[36][37]。
常用给药方案为首剂100mg，之后50mgq12h静脉滴注。
初步研究提示，增加替加环素的给药剂量提高其治疗医院获得性肺炎的疗效，但有待于进一步的临床资料积累[38]。
主要不良反应为胃肠道反应。
2.多粘菌素类：
分为多粘菌素B及多粘菌素E（colistin，粘菌素）。
多粘菌素对各类临床高度耐药革兰阴性菌具良好体外抗菌活性，与碳青霉烯类、喹诺酮类、哌拉西林/他唑巴坦、替加环素、多西环素等抗菌药联合多表现为协同抗菌作用[39-42]。
嗜麦芽窄食单胞菌对其敏感率为68%~79%[36][43]，多重耐药菌株对其敏感性仅为37.5%[44]。
多粘菌素主要用于各类XDR革兰阴性菌的治疗。
该类药物存在明显异质性耐药[45]，对鲍曼不动杆菌的防突变浓度（MPC）高[46]，常需联合应用其他抗菌药物，不推荐单独应用；该类药物的肾毒性及神经系统不良反应发生率高，对于老年人、肾功能下降等患者特别需要注意肾功能的监测。
国际上推荐的剂量为多粘菌素E每天2.5mg/kg~5mg/kg（按基质计），分2~4次静滴[47]。
剂量换算为多粘菌素E基质15mg相当于多粘菌素E甲磺酸盐冻干粉40mg相当于多粘菌素E活性成分50万U。
多粘菌素E每日剂量不超过600万U（欧洲）或800万U（美国）。
多粘菌素E50~75mg溶于3~4ml生理盐水中每天2次雾化吸入，用于XDR耐药菌肺部感染的治疗。
多粘菌素常与碳青霉烯类、替加环素、磷霉素等合用[45]。
3.舒巴坦及含舒巴坦的合剂：
因β内酰胺酶抑制剂舒巴坦对不动杆菌属具抗菌作用，故舒巴坦合剂对不动杆菌具良好的抗菌活性，国际上常使用氨苄西林/舒巴坦，但氨苄西林/舒巴坦敏感率低于头孢哌酮/舒巴坦，国内多使用头孢哌酮/舒巴坦治疗多重耐药鲍曼不动杆菌感染。
通常舒巴坦的推荐剂量的上限为4.0g/天，对MDRAB及XDRAB感染国际上推荐剂量可增加至6.0g/天[47]，甚至8.0g/天。
肾功能减退患者，需调整给药剂量。
1）舒巴坦：
与其他抗菌药物如碳青霉烯类合用[48]治疗XDRAB引起的感染，国际上推荐剂量为6.0g/天。
2）头孢哌酮/舒巴坦：
2012年CHINET监测数据显示，不动杆菌属对头孢哌酮/舒巴坦的耐药率33％。
常用剂量为3.0g（头孢哌酮2.0g＋舒巴坦1.0g）q8h或q6h，静脉滴注。
治疗XDRAB感染常与替加环素、米诺环素[49][50]、碳青霉烯类或氨基糖苷类等药物联合用药。
4.碳青霉烯类：
近年来鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类抗生素耐药率上升迅速，我国的耐药率约60％；肺炎克雷伯菌对其耐药率约10%。
通常碳青霉烯类不用于XDR革兰阴性菌感染的治疗，但对于MIC≤16mg/L的耐药菌，碳青霉烯类与其他抗菌药如多粘菌素联合体外多具协同作用[51]；多个临床研究提示碳青霉烯类与其他抗菌药如多粘菌素的联合方案治疗CRE的疗效优于单药或其他联合方案[25]。
有研究提示碳青霉烯类可用于MIC≤8mg/L的碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌感染，需大剂量（如美罗培南2gq8h）给药、延长静脉滴注时间至2~3h[52]。
常用的品种美罗培南及亚胺培南，常与多粘菌素类、替加环素、磷霉素、利福平等联合应用[51][53]。
PK/PD研究显示，对于一些敏感性下降的菌株（MIC4~16mg/L），延长碳青霉烯类抗生素的静脉滴注时间如每次静滴时间延长至3h，可使血药浓度高于MIC的时间（T>MIC）延长，部分感染病例有效，但目前尚缺乏大规模临床研究。
5.氨基糖苷类：
有研究提示氨基糖苷类治疗碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌感染（80%为血流感染）取得较好的疗效[25]，这类药物多与其他抗菌药物联合治疗XDR肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌及鲍曼不动杆菌感染[41][42][54]。
国外推荐阿米卡星或异帕米星每天15mg/kg，国内多低于此剂量，对于严重感染且肾功能正常者，推荐0.8g每天1次或分2次给药。
用药期间应监测肾功能及尿常规。
6.磷霉素：
产碳青霉烯酶肠杆菌科细菌对磷霉素的敏感率为95%，对产金属酶者敏感率为83%[55]。
国内CRE菌株对磷霉素的敏感率为40~50%。
磷霉素可与多粘菌素、替加环素、碳青霉烯类、氨基糖苷类联合治疗XDR-GNB感染[56]。
给药剂量为8gq8h或6gq6h静脉滴注。
临床资料尚有限。
7.四环素类抗菌药物：
米诺环素对鲍曼不动杆菌具良好抗菌活性，2012年CHINET监测耐药率为42％；嗜麦芽窄食单胞菌对其耐药率低，为4%[18]。
米诺环素为少数几个推荐作为治疗嗜麦芽窄食单胞菌感染的抗菌药之一，美国FDA批准米诺环素注射剂用于鲍曼不动杆菌的治疗，给药方案为米诺环素100mgq12h静脉滴注，但临床资料不多。
国内目前无米诺环素注射剂，可使用口服片剂或多西环素注射剂（剂量同米诺环素）与其他抗菌药联合治疗XDRAB及嗜麦芽窄食单胞菌感染。
8.喹诺酮类：
对铜绿假单胞菌及嗜麦芽窄食单胞菌较好抗菌活性，对后者的作用新喹诺酮类抗菌药物如左氧氟沙星、莫西沙星的抗菌活性优于环丙沙星。
2005-2012年CHINET数据显示嗜麦芽窄食单胞菌对左氧氟沙星的耐药率为10.0%~16.4%，2012年铜绿假单胞菌对环丙沙星的耐药率为18%[18]。
喹诺酮类与β内酰胺类、氨基糖苷类、多粘菌素等联合用于XDR铜绿假单胞菌[57]、嗜麦芽窄食单胞菌感染的治疗。
环丙沙星成人每日常用量为0.5~1.5g，分2~3次口服；静脉用成人每日常用量为0.4~1.2g，分2~3次给药；左氧氟沙星成人常用量为每次0.5g或0.75g，每日一次静滴或口服；莫西沙星成人400mg，每日1次静脉滴注。
9.复方磺胺甲噁唑（SMZco）：
SMZco对嗜麦芽窄食单胞菌具较好抗菌活性，国内外报道耐药率均低于10%[18][36][43]；对多重耐药菌的敏感率为87%，与米诺环素、头孢他啶等联合对MDR菌株显示良好的体外抗菌活性[44]。
SMZco为治疗该菌感染的首选药物。
SMZco对少数XDR-AB及CRE菌株也具抗菌活性，可用于联合用药。
10.其他：
利福平对鲍曼不动杆菌具一定抗菌活性，可与碳青霉烯类联合用于XDR鲍曼不动杆菌感染的治疗[58]。
少数XDR-GNB包括产NDM-1肠杆菌科细菌对氨曲南敏感[59]，可用于联合治疗。
八、XDR-GNB医院感染防控
XDR-GNB是医院获得性感染的重要病原菌，主要通过接触传播。
XDR-GNB感染增多是抗菌药物选择压力、耐药基因水平传播和耐药克隆菌株传播共同作用的结果。
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