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NCCN解读

2011版NCCN胃癌指南更新解读

NCCN即美国国家综合癌症网络（NationalComprehensiveCancerNetwork），是由美国最顶尖的21家美国癌症中心组成的学术联盟。

该组织通过文献回顾、专家共识等对常见恶性肿瘤的诊断、治疗进展每年进行更新，“为医生和患者提供当前最佳的治疗建议，改善和提高肿瘤治疗水平”。

2006年NCCN首次与中国肿瘤专家合作，推出NCCN中国版。

新近2011年第一版NCCN胃癌指南推出，笔者以本文作一解读，以飨读者。

2011年第一版指南的修订较为广泛，调整内容包括检查及分期、病理学分析和HER2检测、内窥镜分期和治疗、围手术期辅助治疗、支持治疗原则以及随访等。

值得注意的是，本次修订着重强调新版TNM分期的采用，增加了内窥镜、病理学分析、HER2检测和曲妥珠单抗的使用

强调采用新版TNM分期

胃癌的合理分期对综合治疗方案的选择、疗效及预后判断均具有重要意义。

自1977年第1版发布以来，TNM分期一直是胃癌临床分期的主要方法之一。

自2010年起，美国癌症联合会（AJCC）及国际抗癌联盟（UICC）的第7版TNM分期标准颁布实施，与2002年第6版TNM分期相比，新版分期系统对肿瘤浸润、淋巴结转移等判定进行了比较大的调整，主要内容包括如下及表。

TNM分期：

（1）将原T1N1（3~6）M0/T2bN0M0由ⅠB期改为ⅡA期；

（2）将原T2aN1（1~2）M0由Ⅱ期改为ⅡA期，原T2bN1（3~6）M0由Ⅱ期改为ⅢA期，原Ⅱ期的其余情况则调整为ⅡB期；（3）将原T2bN2M0/T3N1（3~6）M0由ⅢA期改为ⅢB期；（4）原ⅢB期调整为ⅢC期；（5）原Ⅳ期中M0的情况按照T、N的变化分别调整为ⅡB、ⅢA、ⅢB及ⅢC期，新Ⅳ期仅包括M1。

新版分期发布后，有不少学者从不同角度进行验证。

Qiu等对1000例胃癌患者进行回顾性分析，发现第七版NCCN分期在预测5年生存率方面较第六版没有优势。

Ahn等对9998例胃癌患者，使用两种分期标准，第七版分期中每一期5年生存率都存在统计学差异；进一步对比T2和T3、N1和N2的病例，发现5年生存率均存在统计学差异；在第六版中处于同一期的病例，采用第七版重新分期，也发现存在5年生存率的差异。

我们认为第七版分期对于胃癌分期和预后判断更加细化、准确。

但相应治疗策略的调整尚需进一步探讨。

毋庸置疑，本次分期的更新更加体现了个体化治疗的趋势。

在第七版分期中，对于食管和胃食管结合部腺癌的分期也进行了修订：

根据肿瘤侵犯深度（T），淋巴结情况（N），远处转移（M）和肿瘤分化级别（G）进行综合分期。

T分期

（1）Tis由旧版的上皮内癌修改为重度非典型增生或上皮内癌。

（2）T4，即肿瘤侵犯临近结构，细分为T4a和T4b。

T4a指肿瘤侵犯临近结构，可以切除，例如侵犯胸膜、心包或纵隔。

T4b指肿瘤侵犯临近结构，无法切除，例如侵犯主动脉、椎体或气管。

N分期区域淋巴结定义为颈部淋巴结到腹部淋巴结之间的食管周围淋巴结。

N0为无淋巴结转移，N1为1~2枚淋巴结转移，N2为3~6枚淋巴结转移，N3为≥7枚淋巴结转移。

M分期M0定义为无远处转移，M1定义为远处转移。

组织学级别G1为高分化，G2为中分化，G3为低分化，G4为未分化。

分期0期（TisN0M0G1），ⅠA期（T1N0M0G1~2），ⅠB期（T1N0M0G1~2，T2N0M0G1~2），ⅡA期（T2N0M0G3），ⅡB期（T3N0M0，T1~2N1M0），ⅢA期（T1~2N2M0，T3N2M0，T4aN0M0），ⅢB期（T3N2M0），ⅢC期（T4aN1~2M0，T4bM0，N3M0），Ⅳ期（M1）。

值得注意的是，第七版分期中胃食管结合部腺癌的分期放在食管癌部分，显然会引起较大争议。

东西方胃食管结合部腺癌的差异及亚型分布不同，病因也有较大差异，值得进一步研究。

食管鳞癌的分期引入了分化程度（G），提示对肿瘤生物学特性的关注及今后肿瘤分期的趋势将会朝向分子分型的趋势发展。

增加了内窥镜的内容，中国尚不宜过于积极开展

在2011年第一版NCCN指南中，强调了内窥镜在胃癌的诊断、分期、治疗和复查中的重要作用。

在诊断方面，内窥镜可以确定肿瘤的位置和大小，使用内窥镜钳取活检送病理来明确诊断。

对于早期胃癌，内镜下黏膜切除术（EMR）和内镜黏膜下切除术（ESD）是一种有效、创伤小、恢复快的治疗方式，现在已经成为治疗早期胃癌的选择之一。

超声内镜可以确定肿瘤的侵犯深度（T），发现胃周肿大淋巴结（N），是治疗前分期的重要检查方法。

通过超声内镜下细针穿刺活检还可以确定有无淋巴结转移。

对于早期胃癌，超声内镜是确定能否实施EMR或者ESD手术的必要检查。

对于出血、梗阻的肿瘤患者，可以使用内镜金属支架置入术、经皮内镜胃造瘘术等治疗方案，已经占据了与传统外科手术治疗同等重要的位置。

内窥镜在胃癌治疗后的随访中也有重要作用，通过定期内窥镜检查，可以及时发现胃黏膜的异常改变，发现肿瘤复发，同时使用超声内镜，可以大大提高其敏感性。

虽然在2011年第一版指南中推荐内窥镜进行分期和治疗，但是我国目前早期胃癌比例很低（不到20%）；超声内镜以及超声内镜下穿刺活检在我国也没有广泛开展。

考虑到目前我国胃癌发展现状，中国专家并不推荐过于积极的内窥镜分期和治疗。

首增病理学检查和HER2检测

在2011年第一版NCCN指南中，首次提出了病理学检查、报告的规范形式、放化疗治疗效果的评估方法和HER2检测的方法和相关的判定标准。

本指南中增加的新内容，将在下文中进行详述

手术切除标本的病理报告格式

内镜下黏膜切除标本病理标本报告应包括大体类型、组织学类型、分化程度、侵犯深度、血管侵犯、肿瘤边缘情况等。

指南中还特别指出肠型肿瘤HER2阳性表达率较高，因此区分肠型和弥漫型肿瘤对于治疗是有指导意义的。

但是，Lauren分型比较主观，没有明确的定义，且在亚洲并未广泛采用。

所以，Lauren分型的确定存在一定困难。

胃切除标本（未行术前放化疗）病理报告包括EMR切除标本的内容，还要包括肿瘤中心与胃食管交界部的关系，肿瘤是否跨越胃食管交界部，切除淋巴结和阳性淋巴结数目，强调切除淋巴结个数不少于15枚，以免产生分期偏倚。

指南中提到要区分位于近端胃和跨越胃食管交界部的肿瘤，目的是两种肿瘤需采用不同标准进行分期。

胃切除标本（已行放化疗）病理报告除应包括上述内容，尚应包含放化疗效果的评估。

如果放化疗以后肉眼未见明确肿瘤存在，必须充分、多点取材确定肿瘤位置。

治疗效果评估

在本版指南中，首次提出了评估放化疗治疗效果的标准。

指南推荐采用一种在直肠癌中广泛使用的判定方法，并指出较大的非细胞性粘液池的出现，不应当认为是肿瘤残存的表现。

具体评估方法是：

肿瘤退化级别（TRG）分为0~4级。

0级是完全反应，未见肿瘤细胞；2级是中度反应，单个细胞或小团肿瘤细胞残留；3级是微小反应，残余肿瘤部分纤维化；4级是弱反应，大量肿瘤细胞残留，对治疗没有反应或反应微弱。

HER2检测方法和判定

在本版指南中，建议不能切除的局部进展期胃癌、复发或转移性胃或胃食管结合部腺癌，考虑使用曲妥珠单抗治疗，具体检测标准和判定方法采用ToGA试验中的采用方法。

ToGA试验共有3807例进展期胃癌或者胃食管结合部癌患者进入筛查，其中HER2阳性患者584例，实验组采用曲妥珠单抗联合化疗治疗（5-FU、顺铂、卡培他滨），对照组仅用化疗治疗。

初步结果显示试验组患者的中位生存期从11.1个月延长至13.5个月（P=0.0048，95%CI0.60~0.91）。

进一步对比研究发现，对于HER2免疫组化为（+++）/（++）的患者，曲妥珠单抗治疗效果更好。

因此，本指南中推荐采用免疫组化的检测方法来检测HER2表达情况。

具体判定标准:

对于手术切除标本，0为无反应或10%细胞胞膜染色微弱，（++）为>10%肿瘤细胞胞膜完整（基底膜侧）弱到中度染色，（+++）为>10%肿瘤细胞胞膜完整（基底膜侧）中到强度染色；对于活检标本，0为在任何细胞中均无反应，（+）为细胞团微弱染色，（++）为细胞团完全（基底膜侧）弱到中度染色，（+++）为细胞团全（基底膜侧）强度染色。

判定标准为0和（+）判定为阴性，（+++）判定为阳性，（++）需要加做FISH，才最终确定HER2的表达情况。

胃癌检查方面新版指南推荐用超声胃镜判断新辅助化疗的效果。

对于早期胃癌患者，在进行ESD或EMR手术之前，必须行超声胃镜来判定肿瘤侵犯深度和淋巴结情况。

不建议将PET/CT作为常规检查手段，但是对于怀疑有远处转移又无明确影像学证据的病例，可行PET/CT检查。

而对于有远处转移的胃癌患者，ToGA试验证实应该行HER2检测并接受曲妥珠单抗治疗。

因此，我们也推荐有远处转移的病例应行HER2检测。

幽门螺杆菌（Hp）的处理方面本版指南删除了关于幽门螺杆菌检测的内容。

但是在我国，中华医学会消化病分会Hp学组于2001~2004年在全国进行了一项涉及全国19个省市39个中心的大规模Hp流行病学调查，我国Hp的现症感染率范围42%~64%，平均为55%，但存在很大地域差异。

感染率最低的地区是广东省，为42%，Hp感染率最高地区是西藏喇嘛为90%。

Hp与远端胃癌的发病率存在较强相关性，与近端胃癌也有一定的关联，因此，有必要引起从事胃癌诊治人员足够的重视。

术前新辅助治疗领域以紫杉醇联合放疗的术前放化疗推荐用于无法切除或无法耐受手术的患者。

回顾以往的研究，美国RTOG9904研究术前以紫杉醇和5-FU联合放疗治疗，病理完全缓解（PCR）率可达26%，D2手术切除率和R0切除率分别为50%和77%，其治疗安全性也得到肯定。

近期Stahl等进行Ⅲ期临床试验，对比术前化疗和术前放化疗治疗效果的差别。

研究显示，对于食管或胃食管结合部腺癌，术前放化疗组比单纯术前化疗组PCR率更高（15.6%vs.2.0%），放化疗组的3年生存率也有优势（47.4%vs.27.7%，P=0.07）。

但是目前对于术前放化疗的意见还不一致。

术后辅助治疗领域2011年NCCN指南增加了术前未行新辅助治疗的情况下，术后辅助治疗的治疗指南。

并指出进展期胃癌（T2以上或N+），术后可以行紫杉醇联合放疗的治疗方案（Ⅰ级证据）。

对于术前未行新辅助治疗的病例，指南中没有推荐使用ECF方案进行辅助化疗；而术前接受过治疗的病例，本指南建议可以使用ECF或改良方案进行辅助治疗（Ⅰ级证据）。

亚洲国家学者主张进展期胃癌行根治性胃癌术后应行S-1单药化疗。

日本ACTS-GC研究结果显示，亚洲患者接受D2胃癌根治术后，联合S-1辅助化疗，可以有效延长生存期，3年生存率从单纯手术组的70.1%可以提高到80.1%。

最新随访数据显示，S-1单药辅助化疗可以提高胃癌术后患者5年生存率。

外科治疗领域腹腔镜探查的作用受到重视。

本版指南中建议T3或淋巴结阳性的肿瘤患者考虑行腹腔镜探查确定分期，并同时行腹腔冲洗。

如果发现腹腔冲洗液细胞学检查阳性，则分期为M1，提示预后较差。

但是，目前腹腔镜探查费用较高，在我国开展腹腔镜探查的中心也不多。

因此，进展期胃癌常规腹腔镜探查存在一定困难。

腹腔镜探查的同时规范腹腔冲洗的方式也有待于进一步确定。

对于局部转移和广泛转移是否采用同样的冲洗方式，冲洗液进行细胞学检查还是有其他标志物，这些都需要进一步的研究来规范腹腔冲洗的方式。

姑息治疗后再分期方面对于无法手术或者不能耐受手术的病例接受姑息治疗后，需要进行重新分期，我们认为除了常规行胸片、腹部CT和血液学检查以外，还建议行超声内镜，女性患者需行盆腔超声；如果怀疑有M1，行PET/CT检查。

放疗领域NCCN指南增加了调强放疗的治疗方式，调强放疗的使用可以在保证靶病灶接受足够放疗剂量的基础上，尽量避免其他组织器官的损伤。

但是，必须要慎重设计放疗计划，才能达到预期的治疗效果。

综合治疗领域本版指南提出食管和胃食管结合部腺癌、鳞癌和胃癌的化疗方案可以通用。

但是这一观点我们并不完全同意。

考虑到胃食管结合部腺癌和鳞癌存在许多不同点，我们并不认为两种肿瘤可以使用通用的化疗方案。

另外，卡铂在胃癌治疗中的作用也缺乏有力的证据证实。

因此对于胃癌综合治疗的最佳方案，我们还需要进一步的试验和研究。

最佳支持治疗领域其目的是预防和减轻患者的病痛，并使患者尽可能获得最佳的生活质量，对于胃癌患者来说，合理的干预措施可能延长其生存期，因此已成为胃癌治疗中非常重要的组成部分。

本版指南在吸收相关研究的最新进展的基础上新增“胃癌最佳支持治疗原则”，从而对指南中提及的最佳支持治疗给出了具体的推荐。

出血的处理本版指南尤其强调了多学科联合的综合支持治疗的重要性。

而对于梗阻的患者，内窥镜下放置自扩性金属支架（SEMS）被置于与传统外科手术治疗同等重要的位置，一项系统性回顾分析表明对于预期寿命较短的患者SEMS可获得更有利的结果，而胃空肠吻合则更适于预期生存期较长的患者。

2011NCCN肾癌指南解读

NCCN指南是建立在循证医学基础上的应用最广泛、最权威的肿瘤学临床诊治指南之一。

肾癌诊治领域近年来进展迅速，NCCN肾癌临床实践指南也不断推出新的版本，以跟进最新的前沿进展。

本文对最新的2011年第2版NCCN肾癌指南进行解读，希望能为临床医生深入理解和应用指南指导肾癌诊治提供帮助。

一、肾癌的诊断流程、分期以及预后因素

按照指南推荐的标准诊治流程，对于肾脏可疑肿块进行病史收集、体格检查、实验室检查、腹盆腔CT/MRI、胸部CT检查，以建立初步的临床分期诊断。

对于有临床指征的患者考虑进行脑部MRI或骨ECT显像检查以进一步明确诊断。

对于取得组织学类型后可以决定下一步手术或其他治疗策略的患者，可以考虑进行细针穿刺活检。

实验室检查应包括血常规、生化（包括血清钙、肝功能、血肌酐、LDH）、尿常规等。

尤其血红蛋白、血清钙、LDH等，是预后判断的重要指标。

NCCN指南对于肾细胞癌患者不良预后因素进行了定义，包括以下六项指标：

LDH高于正常值上限的1.5倍、血红蛋白低于正常值下限、校正血清钙水平高于10mg/dL、确诊至开始系统治疗的时间间隔小于1年、KPS评分≤70、转移器官数目≥2个；同时具有上述3个或3个以上因素的患者为高危患者，预后不佳。

本次新版指南的一大更新在于，对于疾病分期采用了2010年AJCC肾癌的最新分期，在此不做赘述。

二、肾癌的手术治疗

手术治疗仍是肾癌治疗的主要手段。

新版指南的手术治疗推荐较老版进一步细化，对于Ⅰ~Ⅲ期的各期手术选择均提供了推荐。

手术治疗推荐进一步细化

对于临床诊断为ⅠA期患者，指南推荐进行保留肾单位手术（Nephron-sparingsurgery，NSS）；有条件的单位可以在机器人辅助或腹腔镜下进行NSS（指南同时提出还没有开放式手术或腔镜下手术的直接对比数据）。

对于肿瘤位于肾中部等无法进行NSS的患者应考虑根治性肾切除术（Redicalnephrectomy，RN）。

部分局限性肾肿瘤患者可以考虑接受密切的观察而暂缓手术；研究显示，对于肾脏小肿瘤选择密切随访，待肿瘤进展时再进行手术是一种合理的治疗策略；另外，对于预期生存较短或伴有多种合并症导致手术风险较大的局限性肾肿瘤患者，应首选密切观察。

指南对于ⅠA期患者还推荐了热消融治疗，主要是考虑其侵袭性更小，同时远处无复发生存与传统手术相似。

无论是NSS或是RN，均为ⅠB期患者的标准治疗推荐。

而对于Ⅱ、Ⅲ期患者则一致推荐RN。

对于伴有下腔静脉或心房内癌栓的患者，其根治性肾切除术由于涉及癌栓切除而需要心外科医师或心肺支持，故建议在有条件、有经验的单位进行。

部分Ⅳ期患者仍然可以从手术当中获益。

比如初诊时发现可切除的原发肾肿瘤合并孤立转移灶的患者、根治性肾切除后出现孤立复发或转移灶的患者都是原发灶和转移灶进行手术切除的适应人群。

原发灶切除和转移灶切除可以同时进行或择期分开进行。

对于原发灶可切除同时伴有多发转移灶的患者，指南仍然推荐在全身系统治疗前进行细胞减容性肾切除术。

细胞减容性手术的患者选择非常重要，指南提出，仅有肺转移、预后良好、PS评分好的患者最有可能从中获益。

而对于伴有原发病灶所致的血尿或其它症状的转移性患者，如果有手术可能，也推荐进行姑息性的肾切除术。

总的手术原则增新

新版指南在总的手术原则部分增加了较多新的内容。

其中更新了NSS的适应证，包括：

单侧肾脏小肿瘤，或者需要保留肾功能的患者如孤立肾、伴有肾功能不全、双侧肾脏肿瘤、或家族遗传性肾细胞癌（Renalcellcarcinoma，RCC）如VHL综合症，同时指出NSS也必须由有经验的外科医师来完成。

新版指南对于热消融治疗提出了警示，指出其局部复发风险要高于手术，因此应谨慎选择治疗对象。

指南对于细胞减容性肾切除术增加了新的适应证，包括PS评分<2分、无脑转移。

老版指南仅提出区域淋巴结清扫术是可以选择的，但新版中增加了解释，提出在术前影像学检查怀疑淋巴结转移或术中发现淋巴结转移时推荐进行淋巴结清扫术。

对于肾上腺是否切除，新版指南仍维持原版的观点，认为肾上腺未受侵或者判断为非高危的肾上腺转移时，不需要进行肾上腺切除。

三、肾癌的术后辅助治疗

多项随机研究显示，细胞因子（IL-2、IFN-α）术后辅助治疗并未带来无复发生存（RFS）和总生存（OS）的延长。

最近的研究正在探索靶向药物对于肾癌术后辅助治疗的价值。

但是迄今为止，对于肾切除术后患者包括原发灶及孤立转移灶完全切除后达到无瘤状态的患者，辅助治疗的地位仍未确定，而观察仍是这些患者的标准术后选择。

四、转移性或不可切除的透明细胞为主型肾细胞癌的一线治疗

IL-2以及IFN-α治疗转移性透明细胞为主型肾细胞癌（Clearcellrenalcellcarcinoma，ccRCC）所报道的客观缓解率（ORR）在5%~27%之间。

这些细胞因子治疗的临床获益有限，同时具有较高的毒性。

但其中的高剂量IL-2治疗在小部分RCC患者中获得了长期维持的完全缓解（CR）或部分缓解（PR），而IFN-α获得的持续CR非常少。

因此NCCN专家组仍推荐高剂量IL-2作为转移性ccRCC的一线治疗选择，但新版的指南增加了对于高剂量IL-2治疗的选择性患者的解释，即PS评分好、具有正常器官功能的患者。

舒尼替尼对照IFN-α一线治疗转移性肾细胞癌（mRCC）的大型（750例患者）多中心临床试验（Motzer等）证实，舒尼替尼较IFN-α有更长的无疾病进展时间（PFS），两组分别为11个月和5个月。

ORR分别为31%（舒尼替尼组）和6%（IFN-α组）。

舒尼替尼组的OS也优于IFN-α组，分别为26.4个月和21.8个月。

AVOREN和CALGB90206研究奠定了贝伐珠单抗+IFN-α一线治疗mRCC的地位。

两个研究分别入组649例和732例mRCC患者，结果贝伐珠单抗+IFN-α对比单药IFN-α的PFS分别为10.2个月vs.5.4个月和8.5个月vs.5.2个月，ORR分别为30.6%vs.12.4%和25.5%vs.

13.1%，提示贝伐珠单抗联合IFN-α具有更好的疗效，尽管OS方面均未获得统计学差异（23.3个月vs.21.3个月和18.3个月vs.17.4个月）。

帕唑帕尼对比安慰剂治疗mRCC的国际多中心临床研究中（Sternberg等），一线治疗患者为233例，获得的PFS分别为11.1个月和2.8个月，ORR分别为30%和3%，两者均有显著性差异。

因此，以上三种血管内皮生长因子受体（VEGFR）的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）均被NCCN专家组作为mRCC患者一线治疗的1类治疗推荐。

ARCC研究将626例既往未治疗的高危mRCC患者随机分为三个治疗组：

IFN-α组、替西罗莫司组、替西罗莫司+IFN-α组。

结果替西罗莫司组的OS为10.9个月，明显高于IFN-α组的7.3个月，两者的PFS分别为5.5个月和3.1个月。

而联合治疗组并未提高OS和PFS，相反却增加了毒性。

因此专家组将mTOR抑制剂替西罗莫司作为mRCC高危患者一线治疗的1类推荐。

索拉非尼与IFN-α直接对比一线治疗mRCC仅有Ⅱ期试验结果，两组的PFS分别为5.7个月和5.6个月，副反应也类似，但生活质量上索拉非尼组要好于IFN组；而且绝大多数IFN治疗后进展的患者交叉接受了索拉非尼治疗，可能导致了IFN-α组的PFS延长，从而提示索拉非尼在一线治疗mRCC中的潜在临床益处。

因此NCCN专家组也将索拉非尼作为一线治疗推荐，但推荐级别仅为2A类。

综上所述，目前NCCN指南推荐的转移性或不可切除ccRCC的一线治疗包括：

舒尼替尼、或帕唑帕尼、或贝伐珠单抗+IFN（以上均为1类推荐）；以及高剂量IL-2和索拉非尼（以上均针对选择性患者），均为2A类推荐；替西罗莫司（对于高危患者为1类推荐；对于其它患者为2B类推荐）；最佳支持治疗（BSC）；此外NCCN鼓励患者积极参与临床试验。

五、转移性或不可切除的透明细胞为主型肾细胞癌的后续治疗

TARGET研究将索拉非尼或者安慰剂作为一线治疗（绝大多数是细胞因子治疗）失败后的后续治疗选择。

结果两组的PFS分别为5.9（索拉非尼）和2.8个月（安慰剂）。

上文提到Sternberg等进行的帕唑帕尼对比安慰剂的Ⅲ期研究中还包括了202例细胞因子失败的mRCC患者；这部分二线治疗患者中，帕唑帕尼组与安慰剂组的PFS分别为7.4和4.2个月。

另外Motzer等针对舒尼替尼二线治疗细胞因子失败后的mRCC患者也都获得了PFS的获益。

从而指南将上述TKI类药物均作为细胞因子失败后的后续治疗1类推荐。

那么一线TKI失败后如何进行进行二线选择？

指南也给出了循证医学的证据。

RECORD-1研究确立了mTOR抑制剂依维莫司作为TKI一线治疗mRCC失败后的后续治疗地位。

该项Ⅲ期研究对比了依维莫司与安慰剂治疗舒尼替尼或索拉非尼失败的410例mRCC患者的疗效。

两组的PFS分别为4.9（依维莫司）和1.9个月（安慰剂），疗效差异显著，因此依维莫司成为一线TKI失败后的后续治疗1类推荐。

一种TKI失败后更换另一种TKI进行治疗仍能使患者获益，比如索拉非尼和舒尼替尼序贯治疗mRCC，并未出现完全的交叉耐药现象，但相关研究大多数为回顾性研究，循证级别不如Ⅲ期试验，因此NCCN将索拉非尼和舒尼替尼作为其他TKI失败的后续治疗2A类推荐，而帕唑帕尼治疗其他TKI失败后患者的数据还没有，因此仅作为3类推荐。

其他药物包括替西罗莫司、贝伐珠单抗、IFN或IL-2也都可以作为后续治疗的选择，但证据级别更低。

综上所述，目前NCCN指南对于转移性或不可切除ccRCC的后续治疗推荐包括：

依维莫司（TKI失败后的1类推荐）；索拉非尼或舒尼替尼（细胞因子失败后的1类推荐；TKI失败后的2A类推荐）、帕唑帕尼（细胞因子失败后的1类推荐；TKI失败后的3类推荐）、替西罗莫司或贝伐珠单抗（细胞因子失败后的2A类推荐；TKI失败后的2B类推荐）；以及IFN或IL-2（均为2B类推荐）；最佳支持治疗；同样鼓励患者积极参加临床试验。

六、转移性或不可切除的非透明细胞为主型肾细胞癌的治疗

上文提到的ARCC研究中，亚组分析显示替西罗莫司不仅对于透明细胞癌疗效显著，对于非透明细胞癌也同样有效，尤其是高危的非透明细胞癌患者。

因此替西罗莫司被NCCN指南作为高危非透明细胞癌患者的1类治疗推荐，非高危患者的2A类治疗推荐。

此外基于现有的数据，非透明细胞癌患者还能够从舒尼替尼或索拉非尼治疗中获益，因此这两种药物均为非透明细胞为主型肾细胞癌的2A类治疗推荐，而帕唑帕尼在非透明细胞癌患者的研究还没有相关数据，仅成为指南的3类推荐。

另一个被作为3类推荐的选择是表皮生长因子受体（EGFR）的TKI类药物厄洛替尼，Gordon等研究显示厄洛替尼治疗乳头状肾细胞癌获得了11%的ORR