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7.2.主要工艺参数列表及风险分析 10

7.3.工艺及关键工艺参数研究与优化 10

7.3.1.缩合工序 10

7.3.2.氧化工序 12

7.4.关键步骤、中间体和成品的控制及主要工艺参数风险评估 13

8.中试放大工艺确认 15

8.1.中试放大工艺与小试放大工艺结果对比 15

8.2.中试放大工艺与小试放大关键工艺参数汇总 16

8.3.中控及中间体质量结果汇总 17

8.4.成品质量结果汇总 17

8.5.中试放大总结分析 18

9.工艺过程分析 18

9.1.关键步骤杂质谱分析 18

9.2.成品杂质谱分析 19

9.3.工艺过程总结 19

10.质量控制策略 19

10.1.起始物料控制策略 19

10.1.1.起始物料A质量标准及方法学 19

10.1.2.起始物料B质量标准及方法学 19

10.1.3.起始物料C质量标准及方法学 20

10.2.中间体控制策略 20

10.2.1.中间体A质量标准及方法学 20

10.2.2.中间体B质量标准及方法学 20

10.2.3.中间体C质量标准及方法学 20

10.2.4.中间体包装条件、储存条件、停留时间初步研究 20

10.2.5.中间体溶解性研究 20

10.3.成品质量控制策略及方法学 21

10.3.1.成品质量标准 21

10.3.2.成品方法学 22

10.3.3.成品影响因素研究（包括引湿性，可作为附件在报告中体现） 22

10.3.4.成品包装、贮存条件研究 22

10.3.5.成品溶解性研究 23

10.4.原辅料控制策略 23

11.晶型初步研究概况 23

11.1.国内外文献晶型研究概况 23

11.2.现行工艺所得晶型 24

11.3.晶型研究典型图谱 24

12.建议的后期产业化设施、设备要求 24

12.1.中试生产设备流程图或建议的产业化设施、设备 24

12.2.有无特殊的设施要求 24

12.3.有无特殊的设备要求 24

13.结构确证相关图谱 24

13.1.氢谱（图谱及结构解析） 24

13.2.碳谱（图谱及结构解析） 25

13.3.核磁共振图谱（图谱及结构解析） 25

13.4.2D谱 25

13.5.其他元素（F，P等）谱 25

13.6.普通质谱 25

13.7.高分辨质谱 25

13.8.红外光谱 25

13.9.紫外光谱 25

14.成本单耗 25

15.物料平衡图 25

16.返工工艺的研究 25

17. 其它 26

1.项目综述

1.1.产品基本概述

中文通用名

英文通用名

开发公司

商品名

剂量

上市时间

剂型

CAS号

分子式

化合物专利

到期时间（包括美国和欧洲）

分子量

晶型专利

到期时间

晶型现象

本品有多晶型现象，AAA晶型或几水化合物为稳定报道晶型

中文化学名

CAS名称

治疗领域

化学结构

1.2.理化性质

理化项目

性质描述

外观

熔点

水分

引吸湿性

比旋度

溶液PH

溶解性

颗粒度

生产口服固体制剂或混悬剂的原料药

晶型

如多晶型、溶剂化物、或水合物

pKa值

酸碱解离常数

BCS分类

一类、二类药

油水分配系数 P=药物在溶剂1中的浓度/药物溶剂2中的浓度

1.3.药理作用与临床适应症

1.4.研发历史

（简述小规模的工艺研究，工艺优化，规模放大，直至最后工艺设计及确认的大致时间）

1.5.成品质量目标

检测项目

质量目标

白色至类白色粉末

鉴别

A.样品红外图谱与对照品一致

HPLC

B.含量测定中样品的保留时间与对照品一致

≤0.5%

旋度

检测并报告-多批数据，参考merk

炽灼残渣

≤0.2%

重金属

≤20ppm

＊降压物质

检测并报告

＊异常物质

＊澄清度与颜色

澄清无色或小于1号浊度

有关物质

工艺杂质A

≤0.15%

工艺杂质B

工艺杂质C

降解杂质A

降解杂质B

其他单杂

≤0.10%

＊潜在杂质A

≤？

？

＊潜在杂质B

＊潜在杂质C

总杂质

含量（无水计）

98.0%~102.0%

残留溶剂

溶剂1

ppm

溶剂2

溶剂3

＊二氯甲烷

≤600ppm

（列上药典标准、客户标准等，若是无以上标准，属内部开发项目，则列上企业标准，并可在质量研究报告相关部分把质量标准确定的依据写上。

）

＊乙醚

≤5000ppm

微生物限度

细菌数

1000CFU/g

霉菌和酵母数

100CFU/g

内毒素

≤？

EU/mg

颗粒度

钯（特定重金属）

备注

＊为研究项目

2.工艺来源

2.1.国内外专利/文献工艺综述

（国内外专利文献综述，优缺点等）

2.2.专利状况分析

（国内外工艺专利保护情况、化合物专利到期情况、工艺是否侵专，专利评估报告可作为附件）

2.3.工艺路线的选定

（参考所有专利文献后，工艺路线的选定理由，并附参考专利文献出处）

3.起始物料选择的依据

起始物料名称

CAS号

结构式

选择依据

＊结构A

常规化学品、产业化、易采购、质量、稳定

＊结构B 1.市售化学品

2.化学结构及分析方法检测杂质的能力。

（参考10.1）

3.后续工艺步骤中，杂质的控制方式（参考

9.1）

结构C

结构D

＊为关键起始物料

（按照ICHQ11第5章节为依据）

4.化学反应流程图

4.1.化学反应路线

H O

ZnCl2

甲苯

H2O2TBAB

HY-1

HY-2

使用到的催化剂和试剂必须列出

HO O

HY-3

4.2.中间体简写代码说明

代码名称

全称描述

4.3.缩写备注（含试剂、催化剂等）

缩写名称

TBAB

5.工艺流程图

（方框图）

6.工艺描述

（分工序说明，如氧化、还原、取代、缩合、烃化、酰化；

带结构反应式及工艺参数）

6.1.缩合工序

（1）化学反应式

物料名称

规格

用量

摩尔数

用料比

（2）投料配"

ZnCl2

HY-1 HY-2

95%

50g

0.2mol

1.1

氯化锌

96%

127.6g

0.23mol

甲苯

25.6g

N,N-甲基乙酰胺（DMA）

1800ml

10g:

（3）工艺描述

在装有搅拌器，温度计，滴加漏斗的2L三口圆底烧瓶中，加入110克HY-1，……升温至25℃，反应约4小时。

在25℃滴加20%乙酸（v/v）溶液调pH＝4.3（约1800ml），搅拌30分钟。

抽滤，滤饼用水洗

涤，80℃烘干至恒重，得100.5克白色固体，收率95％。

关键注意点

风险评价

滴加温度与时间

反应温度

反应时间

投料配比

（4）该工序关键点说明

6.2.氧化反应

7.工艺研究与与优化

7.1.关键质量属性（CQA）识别及风险分析