化学药品对照品标定方法.docx

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化学药品对照品标定方法

化学药品对照品标定方法（第一稿）

2013-03-01（ZCXH）

一、概述：

对照品含量标定方法需要至少两种经方法学验证方法进行标定。

并采用两种以上不同分离机理或不同色谱条件并经验证的色谱方法相互验证比较，同时采用二极管阵列检测器检测HPLC法的色谱峰纯度（如果无合适的另一种方法，就采用不同仪器分别进行测定），而后根据测定结果经统计分析确定对照品（标准品）的纯度。

色谱法确定纯度后扣除有关物质、炽灼残渣、水分和残留溶剂等后的理论含量确定为标准品含量。

二、对照品含量技术要求：

1.对照品含量要求：

（必须高于原料纯度）

（1）主成分对照品含量要求：

含量一般不低于99.5%（折干后）

（2）杂质对照品含量要求：

含量一般不低于95.0%（折干后）

2.色谱法测定纯度时要求

（1）供试品浓度要求：

分析方法有关物质项下浓度。

（2）检测波长选择：

首选有关物质项下条件，同时结合DAD结果查看多个波长项下（可分别选各个杂质最大吸收波长）结果，以平均值计算结果（杂质对照品小于5%以内，含量对照品小于1%以内）。

（3）流动相选择：

首选有关物质项下条件，如果出峰时间过短（小于5min）可适当调节色谱条件，以延长其保留时间考察。

3.色谱法测定纯度具体流程

（1）具有法定标准对照品标定：

1　进样精密度考察：

法定对照品6针。

2　法定对照品：

双样双针。

3　工作对照品：

双样双针。

4　干燥失重：

测定后扣除。

用于批准生产时，正式的标准流程见附件1

（2）无法定标准对照品标定：

1　对照品：

在两台不同仪器上分别进行测定，6样6针，（其6针峰面积RSD应不大于0.85%），以二者平均值计算纯度。

2　干燥失重：

测定后，从供试品纯度中进行扣除。

3　炽灼残渣：

测定后，从供试品纯度中进行扣除。

（3）杂质对照品标定：

1　对照品：

在1台不同仪器上分别进行测定，6样6针。

2　干燥失重：

测定后，从供试品纯度中进行扣除。

（自制，量较大时采用）

4.申报时需要形成的文件

（1）验证报告包括：

一是总体情况说明：

包括对照品理化性质、合成或生产工艺路线及纯化方法、贮藏和制备量等情况；二是结构确证：

包括质谱（MS）、核磁（NMR）、紫外（UV）、熔点、元素分析或高分辨率、薄层（TLC）或高效液相（HPLC）、X粉末衍射、红外（IR）等；三是纯度标定：

不同含量测定方法测定、水分测定、残留溶剂测定（或干燥失重测定）、炽灼残渣测定等；四是提供分析报告（COA）。

（详细见附件2）

（2）提供对照品质量标准

三、对照品纯度标定

（一）含量—色谱法

1.色谱纯度

照本品有关物质测定方法测定，采用面积归一法，计算对照品主峰的面积含量。

实验结果见表。

表1对照品色谱纯度结果

样品

1

2

3

4

5

6

平均值

色谱纯度（%）

RSD（%）

（二）含量—滴定法（或其他方法）

1.照电位滴定法（药典版二部附录VIIA），用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定，6分供试品进行测定，并将滴定结果用空白试验校正，计算滴定度（采用四位有效数字）。

表2对照品滴定测定结果

样品

1

2

3

4

5

6

平均值

含量（%）

RSD（%）

（三）其他检验项目（说明1,2,3选择1,2或选择3检测数据即可）

1.有机溶剂残留

照本品有机溶剂残留法进行测定（药典附录残留溶剂测定法VIIIP），采用外标法进行测定时，配制6个样品，或采用两种不同的内标物按内标法测定。

表3对照品有机溶剂残留测定结果

样品

1

2

3

4

5

6

平均值

有机溶剂含量（%）

RSD（%）

2.水分测定

取本品，照水分测定法（药典附录VIIIM第一法A）进行测定，供试品6份进行测定，根据水分含量平均值进行计算。

表4对照品水分测定结果

样品

1

2

3

4

5

6

平均值

水分（%）

RSD（%）

3.干燥失重

取本品，照干燥失重法（药典附录VIIIL）干燥至恒重，供试品2份，计算干燥失重平均结果。

表5对照品干燥失重结果

样品

1

2

平均

干燥失重（%）

4.炽灼残渣

取本品原料，照炽灼残渣测定法（药典附录VIIIN）测定，根据多批供试品测定平均值计算结果。

表6炽灼残渣检查结果

批号

干燥失重（%）

四、计算公式：

1.湿品含量=色谱纯度-干燥失重-炽灼残渣（大于98.5%）

[或写成含量=色谱纯度*（1-残留溶剂%-水分%-残渣%）]

2.干品含量=湿品含量/（1-干燥失重）*100%。

（限度应为99.0-101.0%）

五、参考文献：

1.Spiraeoside对照品制备方法及验证

2.国家药品标准物质协作标定设计方案

3.张哲峰，药品品评中心，对药品注册中对照品（标准品）有关技术要求的几点思考

附件1：

工作标准品（对照品）标定管理规程

目的：

对自制工作对照品进行标定，保证工作对照品（对照品）与基准标准品（对照品）的等效性，从而确保检测结果的可靠性、准确性。

适用范围：

鉴别、有关物质和含量检测过程中所用的工作对照品（标准品）。

责任人：

质量控制部负责执行，质量保证部负责对执行情况的监督。

1.定义

1.1法定对照品是指USP、EP、BP、ChP、JP等药典规定的现行（有效）批号的法定对照品（标准品）

1.2工作对照品是指日常检验用的对照品（标准品），其来源可以是自制或市售的。

2.工作标准品的选择与标定

2.1自制或购买来的样品，首先应按照法定标准（或注册标准）进行全检。

全检合格的方可有资格被选为工作对照品（标准品）。

2.2全检合格后，被选为工作对照品（标准品）后需进行标定。

2.3标定采用双人标定（参照标准溶液的标化程序），标定方法一般采用与该对照品（标准品）对应样品的药典专论（或注册标准）中含量项下的方法；标定时，只标定其含量。

2.3.1初标：

法定对照品（标准品）2份；待标定的工作对照品（标准品）3份，按法定方法（或注册方法）进行检测。

如检测方法是高效液相色谱法（HPLC），进样顺序一般为系统适用性试验溶液1针，进样精密度6针[法定标准品溶液

（1）],（其6针峰面积的RSD应不大于0.85%），法定标准品（对照品）

（2）2针，每份待标定的工作对照品（标准品）各进样2针[3份工作对照品（标准品）标定的含量的RSD应不大于0.85%]。

2.3.2复标：

方法同初标，由另一个人执行，要求与初标相同。

2.3.3初标含量与复标含量的相差的绝对偏差不得超过0.5个百分点。

2.3.4工作对照品（标准品）的最终标定含量以6份含量（含初标与复标）的均值（有关水分、残留溶剂量和干燥失重均不带入结果的计算）计。

2.4标定完毕后，将标定的工作对照品（标准品）分装于适当的容器（如棕色西林瓶）中，密封并贴上标签（标明品名、批号、标定含量、数量、标定日期、有效期）。

2.5出具工作对照品（标准品）的标定报告；报告经质量负责人批准后，工作对照品（标准品）方可应用于实际检验工作中。

2.6工作对照品（标准品）的标定有效期一般为一年，有效期到期后可以进行再次标定，但累计有效期不得超过工作对照品（标准品）其本身的有效期。

附2：

中检院尚无对照品（标准品）供应时，可使用如下标准物质进行标准制定和其他前期基础性研究工作：

（1）国外药品管理当局或药典委员会发放的对照品（标准品）或国外制药企业的工作对照品（标准品），但应提供其包装标签的彩色照片及使用说明的复印件，说明批号、有效期、使用方法等信息，能保证其量值溯源性；

（2）申请人自行标定或委托省所完成对照品（标准品）的标定，申报时提供标准物质的研究资料及相关信息，一般包括如下内容：

1　主成分对照品——制备工艺、结构及含量方面的研究资料以及通用名、化学名、结构式、分子式、分子量、各种杂质含量（水分、残留溶剂、无机盐等）、主成分含量测定数据（不同分析技术）、用途、贮藏条件等信息。

2　杂质对照品——制备工艺、结构（UV,IR,NMR,MS,X射线衍射的解析或提供对照图谱）及纯度方面的研究资料以及化学名称、结构式、分子式、分子量、含量（如必要）、定性具体方法与限度要求。

同时，申请人应及时与中检院接洽对照品（标准品）的标定事宜，以便产品上市后可以及时获得法定标准物质。

3、质量标准中用到的对照品如中检院目前情况下尚不能正常提供，建议申请人在申报资料中明确产品上市后，标准物质的可获得性及相应措施。

4、质量标准中涉及到的各已知杂质，应在质量标准中明确其通用名称（或化学名称）、化学结构、分子式、分子量等相关信息，以准确指称、控制各特定已知杂质。

5、一般情况下，为确保标准物质的准确使用和控制，尚需提供对照品（标准品）的质量标准，并规定专属性控制项目，如非对应异构体杂质的比旋度等。

附件：

试验记录模板

1.HPLC测定记录模板

含量标定实验记录表

测定项目名称：

含量测定（HPLC法）

样品名称：

样品批号：

实验标准：

检测日期：

温、湿度：

仪器型号及编号：

使用前状况：

使用后状况：

色谱条件

色谱柱：

流动相：

检测波长：

进样体积：

流速：

柱温：

系统适用性实验

供试样品溶液

自身对照溶液

样品

称样量

浓度

单个最大杂质含量

总杂质含量

主成分自身对照法纯度

峰面积归一化纯度

1

2

3

平均值

RSD（%）

备注

签字栏

实验人：

复核人：

2.水分测定法记录模板

水分测定实验记录表

测定项目名称：

费休氏法水分测定

样品名称：

样品批号：

实验标准/操作规程：

检测日期：

温、湿度：

天平型号及编号：

使用前状况：

使用后状况：

水分测定仪型号及编号：

使用前状况：

使用后状况：

溶剂

费休氏溶剂

纯净水称样量（mg）

1

2

3

效价（mg/mL）

平均效价（mg/mL）

RSD%（n=3）

样品测定

1

2

3

4

5

6

称样量（mg）

水分（%）

平均（%）

RSD%

备注

签字栏

实验人：

复核人：

3.干燥失重测定记录模板

干燥失重测定实验记录

测定项目名称：

干燥失重法测定

样品名称：

样品批号：

实验标准/操作规程：

检测日期：

温、湿度：

天平型号及编号：

使用前状况：

使用后状况：

烤箱型号及编号：

使用前状况：

使用后状况：

温度（℃）

压力

干燥剂种类

放冷至室温时间

称重（g）

干燥时间（小时）

1

2

恒重称量瓶

（直至恒重，W2）

第一次

第二次

第三次

供试品称重（g,W1）

供试品1

供试品2

恒重

（称量瓶+供试品）

（直至恒重W3）

第一次

第二次

第三次

计算公式：

干燥失重%=

×100%

干燥失重结果：

样品1（%）

样品2（%）

样品3（%）

签字栏

实验人：

复核人：