酮肟Beckmann重排反应研究.docx

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酮肟Beckmann重排反应研究

研究报告

酮肟Beckmann重排反应在酰胺类化合物合成中的应用研究

目录

第一章酮肟重排反应最优化条件研究的实验方案-2-

1.1课题背景、意义及介绍-2-

1.2实验方案设计-2-

1.2.1制备底物肟-2-

1.2.2最优离子溶剂的筛选-3-

1.2.3最优催化剂的筛选-3-

1.2.4最优条件下底物取代基对反应的影响-3-

1.2.5最优条件下的循环反应-4-

1.2.6产物的表征测试-4-

第二章酮肟重排反应最优化条件研究的实验方法与步骤-5-

2.1实验原料与设备-5-

2.1.1实验原料（如表1）-5-

2.1.2实验仪器（如表2）-6-

2.2实验方法与步骤-6-

2.2.1制备底物肟-6-

2.2.2最优离子溶剂筛选-8-

2.2.3最优催化剂筛选-8-

2.2.4最优条件下底物取代基对反应的影响-8-

2.2.5最优条件下的循环反应-8-

2.2.6产物的表征测试-9-

第三章酮肟重排反应最优化条件研究的结果与讨论-10-

3.1制备底物肟-10-

3.2最优离子溶剂筛选-14-

3.3最优催化剂的筛选-15-

3.43.4最优条件下底物取代基对反应的影响-16-

3.5最优条件下的循环反应-20-

3.6实验结果总结-21-

3.7参考文献-22-

第四章附图：

-23-

4.1肟-23-

4.1.1-23-

4.1.2-24-

4.2酰胺-26-

4.2.1-26-

4.2.2-27-

4.2.3-28-

4.2.4-28-

4.2.5-29-

第一章酮肟重排反应最优化条件研究的实验方案

1.1课题背景、意义及介绍

酰胺在有机化学和生物化学中是一类非常重要的官能团，因此发展高效和可持续性的方法制备酰胺类化合物具有重要的现实意义。

在酰胺反应中，以肟为原料通过Beckmann重排得到酰胺。

酮肟为相应的酰胺重排，被称为贝克曼重排反应，是有机化学中常用的一种方法，是当前关注的一个话题。

它完成的碳碳键断裂和碳氮键的形成，这种反应一般需要较高的反应温度和大量强布朗斯特酸催化剂，造成大量副产物和严重的腐蚀问题。

此次实验，我们使用的溶剂为离子溶剂。

离子溶剂相较于有机溶剂，具有不易挥发的优点，分离产物较为容易，可以循环使用，对环境污染和毒害较少。

因此本研究课题以肟为原料，以离子溶剂作为溶剂，通过实验得到最优离子溶剂和催化剂。

1.2实验方案设计

1.2.1制备底物肟

方案一：

在100ml的圆底烧瓶中加入一定量二苯甲酮，氯化羟胺（当量比为1.5），此时烧瓶内形成白雾且放热，再加入33ml（配比为1：

10）的H20/EtOH，温度控制在90°～100°之间，加热回流2h，得到白色不透明固体。

将产物加入冰水混合物中（固体大量析出，得到白色悬浮液体），用布氏漏斗抽滤干燥，再用真空泵进一步干燥产物二苯甲酮肟（白色粉末状固体），称量保存产物。

方案二：

在100ml的圆底烧瓶中加入氯化羟胺1.6578g（当量比为1.6），醋酸钠2.4452g（当量比为2），80%的乙醇溶液40ml，在室温下搅拌30min。

再加入2g对甲基苯乙酮，在90°～100°加热回流1h（得到白色悬浮溶液）。

圆底烧瓶内的产物用布氏漏斗抽滤得到滤液，用旋针将滤液中的乙醇溶液旋干后（大量白色产物析出），加入少量冷水析出固体。

最后，用布氏漏斗抽滤干燥得到产物对甲基苯酮肟（白色粉末状固体），用真空泵进一步干燥产物，称量并保存。

（注：

除二苯甲酮肟以外的其他肟的合成及后处理与上述方案相同）

1.2.2最优离子溶剂的筛选

控制反应底物二苯甲酮肟65mg，催化剂（CF3SO3）3ln（当量0.1）不变，改变离子溶剂种类（300mg）进行Beckmann重排反应。

通过各装置二苯甲酮肟的产率比较得到最优离子溶剂。

1.2.3最优催化剂的筛选

控制反应底物二苯甲酮肟65mg，离子溶剂［EMIM］［PF6］（300mg）不变，改变催化剂的种类（当量0.1）进行Beckmann重排反应。

通过各装置二苯甲酮肟的产率比较得到最优催化剂。

1.2.4最优条件下底物取代基对反应的影响

控制最优催化剂高氯酸镍（II）六水合物（当量0.1）和最优离子溶剂［EMIM］［PF6］（300mg）不变，改变底物的种类（65mg）进行Beckmann重排反应。

通过各装置二苯甲酮肟的产率比较研究不同底物中取代集对于反应的影响。

1.2.5最优条件下的循环反应

以二苯甲酮肟为底物（65mg），［EMIM］［PF6］为离子溶剂（300mg），高氯酸镍（II）六水合物（当量0.1）为催化剂进行Beckmann重排反应。

将产物酰胺用乙醚萃取，在同一个反应中继续加二苯甲酮肟，进行循环反应。

通过循环反应中产物的产率研究最优条件下离子溶剂和催化剂高效可持续反应的可行性。

1.2.6产物的表征测试

1.2.6.1核磁共振氢谱和碳谱测定

取少量反应得到的肟和酰胺（10-15mg），在Bruker500MHz核磁共振仪上测试，对其核磁共振氢谱和碳谱进行表征。

1.2.6.2熔点测定

取少量反应得到的肟和酰胺（10-15mg），在WPX－4D02-001显微熔点仪上测试熔点。

第二章酮肟重排反应最优化条件研究的实验方法与步骤

2

3

3.1实验原料与设备

3.1.1实验原料（如表1）

原料

厂家

原料

厂家

安耐吉化学

安耐吉化学

安耐吉化学

安耐吉化学

安耐吉化学

HONH3Cl

上海凌峰化学试剂有限公司

安耐吉化学

EtOH

上海凌峰化学试剂有限公司

安耐吉化学

NaOAc

安耐吉化学

安耐吉化学

安耐吉化学

3.1.2实验仪器（如表2）

仪器名

型号

生产厂家

旋转蒸发仪

SB-1200

EYELA

真空泵

412443-02

ILMVA

核磁共振仪

Bruker500MHz

Bruker

显微熔点仪

WPX－4D02-001

上海高致精密仪器有限公司

3.2实验方法与步骤

3.2.1制备底物肟

方案一：

在100ml的圆底烧瓶中加入一定量二苯甲酮，氯化羟胺（当量比为1.5），此时烧瓶内形成白雾且放热，再加入33ml（配比为1：

10）的H20/EtOH，温度控制在90°～100°之间，加热回流2h，得到白色不透明固体。

将产物加入冰水混合物中（固体大量析出，得到白色悬浮液体），用布氏漏斗抽滤干燥，再用真空泵进一步干燥产物二苯甲酮肟（白色粉末状固体），称量保存产物。

方案二：

在100ml的圆底烧瓶中加入氯化羟胺1.6578g（当量比为1.6），醋酸钠2.4452g（当量比为2），80%的乙醇溶液40ml，在室温下搅拌30min。

再加入2g对甲基苯乙酮，在90°～100°加热回流1h（得到白色悬浮溶液）。

圆底烧瓶内的产物用布氏漏斗抽滤得到滤液，用旋针将滤液中的乙醇溶液旋干后（大量白色产物析出），加入少量冷水析出固体。

最后，用布氏漏斗抽滤干燥得到产物对甲基苯酮肟（白色粉末状固体），用真空泵进一步干燥产物，称量并保存。

得到的肟如下表3所示：

序号

名称

1

2

3

4

5

6

7

8

9

3.2.2最优离子溶剂筛选

控制反应底物二苯甲酮肟（65mg），催化剂（CF3SO3）3ln（当量0.1）不变，改变离子溶剂种类（300mg）进行Beckmann重排反应。

通过各装置二苯甲酮肟的产率比较得到最优离子溶剂。

3.2.3最优催化剂筛选

控制反应底物二苯甲酮肟（65mg），离子溶剂［EMIM］［PF6］（300mg）不变，改变催化剂的种类（当量0.1）进行Beckmann重排反应。

通过各装置二苯甲酮肟的产率比较得到最优催化剂。

3.2.4最优条件下底物取代基对反应的影响

控制最优催化剂高氯酸镍（II）六水合物（当量0.1）和最优离子溶剂［EMIM］［PF6］（300mg）不变，改变底物的种类（65mg）进行Beckmann重排反应。

通过各装置二苯甲酮肟的产率比较研究不同底物中取代集对于反应的影响。

3.2.5最优条件下的循环反应

以二苯甲酮肟（65mg）为底物，［EMIM］［PF6］（300mg）为离子溶剂，高氯酸镍（II）六水合物（当量0.1）为催化剂进行Beckmann重排反应。

将产物酰胺用乙醚萃取，在同一个反应中继续加二苯甲酮肟，进行循环反应。

通过循环反应中产物的产率研究最优条件下离子溶剂和催化剂高效可持续反应的可行性。

3.2.6产物的表征测试

3.2.6.1核磁共振氢谱和碳谱的测定

取少量反应得到的肟和酰胺（10-15mg），在Bruker500MHz核磁共振仪上测试，对其核磁共振氢谱和碳谱进行表征。

3.2.6.2熔点的测定

取少量反应得到的肟和酰胺（10-15mg），在WPX－4D02-001显微熔点仪上测试熔点。

第三章酮肟重排反应最优化条件研究的结果与讨论

4

4.1制备底物肟

在参阅了文献的基础上，考虑到实验室的实验条件，我们选择了两种方案制备底物肟。

方案一：

在100ml的圆底烧瓶中加入一定量二苯甲酮，氯化羟胺（当量比为1.5），此时烧瓶内形成白雾且放热，再加入33ml（配比为1：

10）的H20/EtOH，温度控制在90°～100°之间，加热回流12h，得到白色固体，再经过后处理得到二甲苯酮肟。

但这个方案反应所需时间较长，且得到的产物产率较低，杂质较多。

方案二：

在100ml的圆底烧瓶中加入氯化羟胺（当量比为1.6），醋酸钠（当量比为2），80%的乙醇溶液40ml，在室温下搅拌30min。

再加入2g反应物酮，在90°～100°加热回流1h。

圆底烧瓶内的产物用布氏漏斗抽滤得到滤液，用旋针将滤液中的乙醇溶液旋干后，加入少量冷水析出固体，用布氏漏斗抽滤干燥得到产物肟，用真空泵进一步干燥产物。

方案二不仅节省了反应时间，同时提高了产物肟的产率，具有杂质较少，产物纯净的优点。

将产物进行后处理后，我们通过核磁共振对产物的氢谱、碳谱和熔点进行测定，判断是否得到目标产物。

肟的表征：

1.

：

1HNMR：

δ：

9.35（brs，1H），7.42-7.80（m，7H），7.29-7.37（m，3H）

13CNMR：

δ：

157.9，136.2，132.7，129.6，129.3，129.2，128.4，128.3，127.9。

m.p.＝140°C～144°C

2.

：

1HNMR：

δ：

9.42（s，1H），2.50-2.52（m，2H），2.21-2.23（m，2H），1.58-1.69（m，6H）

13CNMR：

δ：

160.7，32.1，25.9，25.8，25.8，24.5。

m.p.＝89°C～90°C

3.

：

m.p.＝89.4°C～115°C

4.

：

1HNMR：

δ：

9.05（brs，1H），7.32-7.49（m，7H），7.13-7.17（m，1H），6.99-7.03（m，1H）

13CNMR：

δ：

163.9，162.4，136.1，131.5，129.7，129.3，128.8，127.9。

m.p.＝106.1°C～108.9°C

5.

：

1HNMR：

δ：

7.80-7.84（m，1H），7.40-7.45（m，4H），7.13-7.19（m，3H），7.01-7.05（m，2H）m.p.＝120°C～134°C

6.

：

1HNMR：

δ：

8.02（s，1H），7.82-7.88（m，4H），7.49-7.51（m，2H），7.26（s，1H），2.42（s，3H）

m.p.＝137°C～143°C

7.

：

1HNMR：

δ：

7.33-7.41（m，4H），7.17-7.30（m，5H），7.04-7.06（d，J=10），2.27-2.34（m，3H）

13CNMR：

δ：

158.0，139.2，129.7，129.4，129.2，129.0，128.2，128.0，127.8，21.4

m.p.=112.9°C～118.2°C

8.

：

m.p.=128.1°C～138.6°C

9.

：

m.p.=86°C～88°C

氢谱和碳谱的分析（以二苯甲酮肟为例）：

二苯甲酮肟氢谱分析：

在9.35ppm的峰是一个宽单峰，里面有1个氢，为羟基上的氢；7.42-7.80ppm上的峰是一个多峰，里面有7个氢，分别为苯环上的氢；7.29-7.37ppm上的峰是一个多重峰，里面有3个氢，分别为苯环上的氢。

因此，氢谱上共有三个峰，11个氢，此氢谱基本与文献一致，符合二苯甲酮肟氢的结构。

二苯甲酮肟碳谱分析：

在碳谱上我们得到了九个碳，分别位于δ：

157.9mmp，136.2mmp，132.7mmp，129.6mmp，129.3mmp，129.2mmp，128.4mmp，128.3mmp，127.9mmp。

经过分析可以得到二苯甲酮肟存在9种碳，此碳谱基本与文献一致，符合二苯甲酮肟碳的结构。

4.2最优离子溶剂筛选

Entry

Ionicliquid

Time（h）

Yield（%）

1

2

5

5

57

60

Beckmann重排反应一般需要较高的反应温度和大量强布朗斯特酸催化剂在有机溶剂中进行反应，造成大量副产物和严重的腐蚀问题。

因此，在此次溶剂的选择中，我们选择了离子溶剂。

与传统的有机溶剂相比，离子溶剂具有以下优点：

1.离子溶液液态范围宽，从低于或接近室温到300摄氏度以上，有高的热稳定性和化学稳定性，有利于反应的稳定。

2.对大量无机和有机物质都表现处良好的溶解能力，且具有溶剂和催化剂的双重功能，可以作为许多化学反应溶剂或催化活性载体。

3.离子溶液蒸汽压非常小，不挥发，在使用、储藏中不会蒸发散失，可以循环使用，消除了挥发性有机化合物环境污染问题。

这是我们选择离子溶剂的主要原因，离子溶剂不易挥发可以实现高效可循环利用，对环境较为友好。

由于实验条件有限，我们选择了离子溶剂［EMIM］TF2N和[EMIM][PF6]两种离子溶剂进行控制变量反应，选择最优离子溶剂。

总结：

通过实验，我们得到离子溶剂［EMIM］TF2N反应下的产物产率为57%，离子溶剂[EMIM][PF6]反应下的产物产率为60%。

通过产物产率的比较，我们选择了离子溶剂[EMIM][PF6]作为我们的最优离子溶剂。

4.3最优催化剂的筛选

Entry

Catalyst

Time

Yield（%）

1

2

3

4

5

6

7

Sn（OTf）4

Yb（OTf）3

Zn（OTf）2

lnBr3

Ni（ClO4）2•6H2O

Li（OTf）

Mg（OTf）2

4

4

12

12

12

12

12

77

45

26

75

86

65

61

近年来，贝克曼重排使用催化剂如氯化铟,亚硫酸，Nd（OTf）3,钌,氯磺酸，改性二氧化硅等在有机溶剂中的进行反应。

通过文献的查阅，我们了解到三氟甲基磺酸金属盐可在多种反应中做催化剂，在酸催化重排中可做Beckmann重排的催化剂。

三氟甲磺酸金属盐作为催化剂具有很强的热力学和化学稳定性，且在温和的反应条件下仍具有活性高，低毒性，选择性好，产率高和可循环利用等特点。

根据实验条件，我们选择了以三氟甲基磺酸金属盐为主，Ni（ClO4）2·6H2O和Br3ln作为补充进行控制变量反应，选择最优催化剂。

总结：

通过实验，我们了解到三氟甲基磺酸金属盐作为催化剂可以得到目标产物，三氟甲基磺酸金属盐的产物产率在26%～77%。

三氟甲基磺酸金属盐的催化活性会因为金属离子的不同而产生较大差异。

以Zn（OTf）2,Yb（OTf）3,Mg（OTf）2,Li（OTf）,Sn（OTf）4作为催化剂得到的产物产率分别为26%，45%，61%，65%，77%。

同时，我们发现lnBr3和Ni（ClO4）2•6H2O的产率也较为可观，分别为75%和92%。

通过产物产率的比较，我们选择Ni（ClO4）2·6H2O作为本实验的最优催化剂。

4.43.4最优条件下底物取代基对反应的影响

Entry

Substrate

Time

Product

Yield（%）

1

2

3

4

5

6

7

12

12

12

12

12

12

12

73

76

60

59

95

92

98

我们已经通过最优离子溶剂和最优催化剂的筛选，得到了最优的离子溶剂[EMIM][PF6]和最优的催化剂Ni（ClO4）2·6H2O。

为了研究此最优离子溶剂和最优催化剂的底物适用范围，我们制备了具有不同取代基的肟，称取65mg作为底物，离子溶剂[EMIM][PF6]300mg，催化剂Ni（ClO4）2·6H2O（当量0.1）进行反应。

通过核磁共振对其氢谱、碳谱和熔点进行测定，判断是否得到目标产物。

同时也可以比较其产物产率以此来研究最优条件下底物的适用范围。

总结：

通过研究最优离子溶剂和最优催化剂的底物适用范围，我们得到了以下数据。

装置1：

产率为73%

1HNMRδ：

7.84-7.86（m，3H），7.57（s，2H），7.10（d，4H）（45）

m.p.=173.8°C～173.6°C

装置2：

产率为76%

1HNMRδ：

8.17（s，1H），7.76（d，J＝10，3H），7.56（brs，1H），7.39-7.45（m，3H），2.22（s，3H）

13CNMRδ：

168.6，135.3，133.8，130.7，128.8，127.7，127.6，126.5，125.0，119.9，116.7，24.7.

m.p.＝176°C～178°C

装置3:

产率60%

1HNMRδ:

7.48（brs,1H），7.10（d.J=8.1,2H），2.30（s，3H），2.14（s,3H）。

13CNMRδ:

179.5，168.5，135.3，133.9，120.1，24.4，20.8。

m.p.=149°C～150°C

装置4：

产率为59%

1HNMRδ:

7.84-7.91（m，2H），7.71-7.73（d，J＝10，1H），7.54-7.62（m，3H），7.45-7.50（m，2H），7.35-7.38（m，1H），7.15-7.18（m，1H）。

3CNMRδ:

165.8，132.0，129.1，128.9，128.7，127.0，121.8，121.8，120.3。

m.p.＝162°C～165°C

装置5：

产率为95%

1HNMRδ:

7.81-7.89（m，4H），7.75-7.77（d，J＝10，2H），7.63-7.64（d，J＝5，2H），7.44-7.54（m，5H），7.33-7.35（m，2H），7.25-7.26（d，J＝5，2H），7.12-7.16（m，3H），2.41（s，3H），2.33（s，3H）。

13CNMRδ:

165.7，142.4，138.1，135.4，135.1，134.2，132.1，131.7，129.6，129.4，129.1，128.7，127.1，127.0，124.4，120.3，120.2，29.7，21.5，20.9。

m.p.＝111°C～115.3°C

装置6：

产率为92%

1HNMRδ:

10.14-10.16（m，3H），9.33（s，1H），8.01-8.02（d，J＝5，2H），7.85-7.91（m，4H），7.63-7.65（d，J＝10，2H），7.56-7.58（d，J＝10，2H），7.13-7.15（d，J＝10，2H），6.91－6.93（d，J＝10，2H），6.79-6.81（d，J＝10，2H）。

13CNMRδ:

165.7，161.3，161.2，154.3，138.9，136.6，134.3，130.9，130.2，129.9，128.9，128.8，127.3，125.6，122.8，122.2，115.5，115.4。

m.p.＝169°C～186°C

装置7：

产率为98%。

1HNMRδ:

7.97-8.00（d，J＝15，2H），7.83-7.87（m，4H），7.52-7.62（m，4H），7.43-7.46（m，2H），7.33-7.36（m，2H），7.08-7.16（m，4H），7.01-7.05（m，2H）。

13CNMRδ:

165.9，164.9，163.9，160.5，158.6，137.8，134.7，133.9，131.9，129.1，128.8，127.1，124.7，122.3，120.4，115.9，115.6。

m.p.＝170.8°C～173.6°C

氢谱和碳谱的分析（以二苯甲酮酰胺为例）：

4.5最优条件下的循环反应

Run1

Run2

Run3

Run4

Run5

Entry

Time

（h）

Yield

（%）

Time

（h）

Yield

（%）

Time

（h）

Yield

（%）

Time

（h）

Yield

（%）

Time

（h）

Yield

（%）

1

3

92

4

86

6

62.5

12

60

12

57

通过文献，我们已经了解到离子溶剂具有可持续利用，对环境友好的特点。

通过上述最优离子溶剂和最优催化剂的筛选，我们以二苯甲酮肟（65mg）为底物，以离子溶剂[EMIM][PF6]作为溶剂，以Ni（ClO4）2·6H2O作为催化剂进行循环反应。

前一次反应结束后，用乙醚将产物萃取出来，在原有的离子溶剂和催化剂下再次添加底物二苯甲酮肟。

通过循环反应进行的次数、时间和产率来确定离子溶剂和催化剂的活性和可持续性。

总结：

最优条件下的循环反应共进行五次，第一次反应时，将底物二苯甲酮肟完全反应所需时间3h，后处理得到产物产率为92%；第二次反应，将底物二苯甲酮肟完全反应所需时间4h，后处理得到产物产率为86%；第三次反应，将底物二苯甲酮肟完全反应所需时间6h，后处理得到产物产率为62.5%；第四次反应，将底物二苯甲酮肟完全反应所需时间12h，后处理得到产物产率为60%；第五次反应，将底物二苯甲酮肟完全反应所需时间12h，后处理得到产物产率为57%。

（第四次和第五次反应，由于时间问题，反应保持了一个晚上，反应具体时间应少于12h）。

由以上五次循环反应可以得出，在离子溶剂[EMIM][PF6]（300mg），催化剂Ni（ClO4）2·6H2O（当量0.1