北京市第二类体外诊断试剂临床试验指导原则版.docx
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北京市第二类体外诊断试剂临床试验指导原则版
北京市第二类体外诊断试剂临床试验指导原则（201６年版）
（征求意见稿）
本原则适用于指导北京市第二类体外诊断试剂检测方法等效性临床研究,对临床试验机构与参比系统得选择、样本要求、临床实验方案、临床试验数据分析等提出了一般性要求。
申请人应在完成产品分析性能评估、拟定产品标准后,方可申请该产品得临床评价、临床评价开始前,申请人应根据产品特点及使用目得,确定临床评价得项目与方法,制定合理可靠得临床评价方案。
申请人应根据国家相关法律法规、标准及技术指导原则得要求合理评价产品得安全性与有效性。
一、临床试验机构得选择
临床评价开始前,申请人应根据申报产品特点选择临床试验机构。
临床试验机构应当具有与申报产品相适应得条件及能力。
试验机构得选择应符合以下要求:
（一）应选择至少两家获得国家食品药品监督管理总局资质认可得医疗机构。
医疗机构得临床实验室（简称实验室）应符合《医疗机构临床实验室管理办法》（卫医发〔2006〕73号）得要求,并优先考虑经中国合格评定国家认可委员会（CＮAS）依据《医学实验室质量与能力认可准则》（ＣNＡS—CL02等同ＩSO151８9）或《检测与校准实验室能力认可准则》（ＣNＡS—CL01等同IＳO１7025）认可得实验室。
（二）实验室应有完善得室内质控程序,并应优先选择连续两年以上室间质量评价相关专业结果合格得实验室、整个实验过程都应处于有效得质量控制下,并有措施保证试验数据得准确性及可重复性。
（三）实验室得检测人员应具有相应资质（项目负责人至少具有相关专业中级或以上技术职称）。
（四）实验室应有能力提供临床评价所需得各类样本、
（五）临床试验必须获得临床试验机构伦理委员会得同意。
二、参比检测系统得选择
以下将申报产品得检测系统称为考核系统,所选择得对照检测系统称为参比系统。
（一）实验室应保证所用检测系统得完整性与有效性。
考核系统与对照系统得主要分析性能指标（如准确性、精密度、线性范围等）应满足临床要求。
（二）参比系统得试剂、仪器、校准品均应已取得医疗器械注册证;考核系统得仪器、校准品应已取得医疗器械注册证或与考核试剂同步注册,且进度基本一致。
（三）参比系统应选择与考核产品方法学原理相同（如同为酶联免疫反应、同为化学发光免疫反应等）或相似得,其方法学分析性能应优于或近似于考核产品。
（四）对于定量产品,参比试剂得性能技术指标（如线性范围、精密度等）应与考核试剂近似或更优,两者得参考区间不宜差别过大;对于定性产品,两者检出限/临界值应基本一致;对于半定量产品,两者得分段区间应基本一致。
（五）定性产品可选性能更优得半定量或定量产品作为参比试剂（统计数据时应先将定量/半定量测试结果按照其自身说明书中确定得参考区间/临界值分别划归阴性、阳性结果后,再进行两个试剂测试结果间得等效性分析）。
同理,半定量产品可选择定量产品作为参比试剂。
三、试验样本得选择
（一）应明确临床样本要求,考核系统与参比系统所用样本及其要求应一致。
应注明样本采集、预处理、保存、输送得要求及条件（如明确采血管种类、抗凝剂要求等）。
注:
推荐使用新鲜样本,如果使用贮存样本时,应注明贮存条件及时间,在数据分析时应考虑其影响并说明。
应明确样本纳入及排除得准则,对厂家声称得可能对检测结果有明显干扰作用得样本,如溶血、脂血或黄疸等样本尽量避免使用（分析干扰因素时除外）、
（二）应考虑样本中被测量得分布。
样本量及其分布应符合统计学及具体产品相关指导原则得要求。
定量测试得产品,样本中待测物浓度原则上应覆盖考核系统检测范围且均匀分布,并应包含医学决定水平。
落在参考区间以外得比例应不低于试验总量得3０%。
定性测试得产品,应该包含一定数量得阳性、阴性与接近临界值样本,阳性样本比例应不低于30％。
如果检测系统同时可给出诸如OD值、S/CO值等量化结果,应一并给出,以验证其数据分布得合理性。
半定量测试得产品,样本在各分段区间得试验例数应尽量均匀,且各分段区间内试验例数不宜低于30例。
如果阳性样本数达不到上述要求,应有充分合理得理由,并应由临床试验机构出具解释说明情况。
临床试验机构各自得试验例数不宜低于1０0例。
（三）关于样本类型得选择。
考核试剂与参比试剂得样本类型应与其各自产品说明书要求一致。
考核试剂声称得不同样本类型（如血液、尿液）,应分别进行临床试验、
如果声称同时适用于血清／血浆/全血样本,那么血清（或血浆或全血）得试验例数按照《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》得要求,并同时在至少两家临床机构共验证不少于10０例受试者得自身血清、血浆与/或全血样本测试结果间得一致性（采用考核试剂评价）,其中不同浓度样本分布情况与总例数中分布情况应一致。
四、临床试验方案
本文主要考虑采用已批准上市产品作为参比系统,评价考核系统与参比系统得等效性。
临床试验实施前,研究人员应从流行病学、统计学、临床医学、检验医学等多方面考虑,设计科学、合理得临床试验方案。
各临床试验机构得方案应一致,且保证在整个临床试验过程中被遵循实施,不可随意改动。
整个试验过程应在临床试验机构得实验室内并由其实验室得技术人员操作完成,申报单位得技术人员除进行必要得技术指导外,不得干涉实验进程。
临床试验过程、试验结果处理及试验报告应真实、客观、公正,不受外来因素得干预。
试验方案中应确定样本纳入/排除标准,任何已经入选得样本再被排除出临床试验都应记录在案并说明原因、在试验操作过程中与判定试验结果时,应采用盲法以保证试验结果得客观性。
各试验单位选用得对照试剂及第三方复核试剂应保持一致,以便进行合理得统计学分析。
五、试验过程得管理及数据分析
对于定量检测,可以通过分析检测结果得相关性及偏倚/偏差进行评价;定性/半定量检测,可以通过分析检测结果得一致性进行等效性评价。
必要时,临床试验研究还应考虑诊断灵敏度、诊断特异性等其她性能得评估、
（一）试验前得准备
负责临床试验得检测人员应有足够得时间熟悉检测系统得各环节（试剂、质控及仪器操作程序等）,熟悉评价方案并进行预试验。
考核系统与参比系统都应建立适当得质控程序,应保证检测结果得可靠性。
（二）试验过程得管理
每天试验时间应根据被测物在样本中得稳定性及试验时间长短决定,其原则为试验时间不得长于被测物在样本中得稳定时间。
每批样本尽可能在考核系统及参比系统同时开始检测,并保证同一样本在规定时间内完成比对试验。
原则上,每种方法对每个样本单次测试即可（以下临床试验统计计算方法均基于此原则,如果为双次测定则可参照NLSＩＥP9—A2）。
推荐进行平行检测,试验过程中要观察离群值（任一样本,如其两种方法测试得绝对差值／相对差值超出所有样本两种方法测试绝对差值/相对差值得均值得4倍,则被判断为离群值）、离群值得个数不得超过2。
5%（比如,在1０0个样本得临床试验中,不得出现3个离群值）、若未超限,则删除离群值后进行分析;如超出此限又找不到合理原因,应重新收集样本进行分析。
（三）定量产品回归及偏倚估计得数据分析
对于定量产品,应至少进行以下数据分析-—
１。
绝对偏倚图
考核系统与参比系统每个样本测定值之差与相应两系统测试均值作散点图、观察并分析各点得绝对偏倚分布情况。
2.相对偏倚图
考核系统与参比系统每个样本测定值之比值与相应两系统测试均值作散点图。
观察并分析各点得相对偏倚分布情况。
3。
回归分析
考核系统每个样本测定值与相对应得参比系统测定值作散点图（以考核系统作Ｙ轴,参比系统作Ｘ轴）、
目测数据分布得均匀性,对线性段作相关分析,原则上要求ｒ≥0。
975,不满足时应扩大样本量再评价,若仍然达不到此要求应有充分合理得解释,并参照ＥＰ9-A2得方法进行相应“分部偏倚法”分析（通常将数据分成三组（低、中、高）进行分析,每组应含大约相同得数据、如果医学决定水平与两组分界值接近,可改变分组以避免在偏倚估计中得不连续性）。
计算ａ值及b值,列出线性回归方程式。
并计算回归系数及截距得９5%可信区间、
Y＝a+bＸ－--－－————--————-－－－—-—-—--——-—-－-—－-—--－---—－——－——-—－－——--
（1）
4.医学决定水平处得预期偏倚及其可信区间
对于任何给定得X值,Y得估计值
—-——－－－－—-－—-－-－－—-－-－-－-－—-——－————－－—－——－——－-----－-——-
（2）
在给定得医学决定水平Xc处得预期偏倚（Bc）得估计值,按以下公式计算:
—--——－-—－-—-－-—－—-——-—-—－－－－—-－—－—-－--——－－—-—－－（3）
Bc得95%可信区间（在Xｃ处得真正偏倚）按以下公式计算:
—-—-——-－（4）
其中估计值得标准误得计算公式如下:
—-—--－
-－-——--－－－－-——---－—－－—－-－-—--——-—－－———（５）
5.结果判断与解释
将医学决定水平预期偏倚得可信区间与允许误差得限值相比较（建议参照1/2ＣLIA’88、１／２室间质评可接受范围、１/2来源于生物变异得总允许误差、卫生行业标准等相关要求设定允许误差）,如达到相关标准,判定两检测系统等效,如未达到该标准,两检测系统不等效,需进一步临床验证、
（四）定性及半定量产品得等效性数据分析
1。
定性检测产品
应分析阳性符合率、阴性符合率、总体符合率,以及相应得９5％可信区间。
以交叉表得形式（如表1）总结两种试剂得定性检测结果,对定性结果进行四格表kappａ（或卡方）检验以验证两种试剂定性结果得一致性。
表１. 配对计数资料统计表
参比系统
阳性 阴性
合 计
考核 阳性
系统 阴性
ab
c d
a＋b
c+d
合 计
a+c ｂ＋d
a+b+c+d
对上述资料进行Kappａ一致性分析,Ｋａpｐa系数≥0.75,为高度一致,认为两系统等效;Kapｐa系数≥0。
4,认为一致,但需进一步进行相关统计学分析;Ｋapｐa系数〈0.4,则认为两系统不一致,两系统不等效、
Ｋappａ系数计算公式如下:
Ｋａppa=（PA-Pe）/（1－Pe）－--————--—-－--－-－--——－－—---—----－——-——（6）
其中,PA为“实际一致率”,Ｐe为“理论一致率"。
以表1为例,计算方法如下:
PA=（a＋d）／（a+b+ｃ+d） －-－---－--———－－-————--—--－－—－-—－——-——-—－－（7）
Pｅ=[（ａ+b）（a+ｃ）+（ｃ+d）（b+d）]／（a＋b+c+d）2－-———－-－-－－－—-（8）
阳性/阴性符合率及其９5%可信区间应满足临床要求,如达不到要求则需重新设计临床方案。
对两种系统检测结果明显不一致得样本,应采用临床诊断金标准方法或其她方法进行确认试验,并结合患者得临床病情对差异原因进行分析。
如果考核系统与参比系统得检测结果显示不一致样本均就是位于临界值附近且例数很少,则对不一致原因作简要分析,不需进行第三方复核。
如果有必要选择第三方试剂复核,建议先对一定数量得考核试剂与参比试剂检测结果一致得样本（包括阳性与阴性结果）进行检测,以对第三方试剂选择得合理性进行评估。
２。
半定量检测产品
应分别评价两个系统各分段区间得一致性,并采用kappa检验以及各分段区间试验数据得符合率进行验证。
Kaｐｐa值计算举例如下:
表2 两方法测定值一致性分析（1、２……ｇ表示不同区间）
３、其她
如果临床诊断明确（如与临床诊断金标准进行比对时）,则临床试验还应关注诊断灵敏度、诊断特异性得相关评价、必要时,应进行RＯC曲线分析。
六、临床报告得撰写
根据《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》得要求,临床试验报告应该对试验得整体设计及各个关键点给予清晰、完整得阐述,应该对整个临床试验实施过程、结果分析、结论等进行条理分明得描述,并应包括必要得基础数据与统计分析方法。
建议在临床总结报告中对以下内容进行详述:
（一）临床试验总体设计及方案描述
1。
临床试验得整体管理情况、临床试验单位选择、临床主要试验人员简介等基本情况介绍。
2。
样本纳入／排除标准、不同人群得预期选择例数及标准。
3。
样本类型,样本得收集、处理及保存等。
4、统计学方法、统计软件、评价统计结果得标准。
（二）具体得临床试验情况
1。
考核系统与参比系统所用试剂（含校准/质控品）得名称、批号、有效期及所用仪器型号、编号等信息;
２.对各试验单位得病例数、人群分布情况进行综合,建议以列表或图示方式给出具体例数及百分比。
3.质量控制、仪器维护、仪器校准与运行情况。
4。
试验过程,样本检测、数据收集、样本保存等。
5、对于受试者得临床背景情况（如年龄、性别、确诊疾病等）及样本保存情况应在数据页中明示。
（三）统计学分析
１、数据预处理、对离群值得处理、试验过程中就是否涉及对方案得修改。
2。
数据分析（如相关性、一致性分析等）。
（四）讨论与结论
进行总结性描述并简要分析试验结果,对本次临床研究有无特别说明,最后得出临床试验结论。
ﻭ不到要求型中ﻠﻠﻠﻠﻠﻠﻠﻠﻠﻠﻠﻠﻠﻠﻠﻠﻠﻠﻠﻠﻠﻠﻠﻠﻠﻠﻠﻠﻠﻠﻠﻠﻠﻠﻠﻠﻠﻠﻠﻠﻠﻠﻠﻠﻠﻠﻠﻠﻠﻠﻠﻠﻠﻠﻠﻠﻠ
七、其她
（一）联检（或多方法学）产品应将各项目检测结果分别统计分析。
如存在多项指标联合判定检验结果得情形,临床试验应涵盖其产品说明书中列出得各种情形并对联检结果与临床诊断结果得一致性进行分析汇总。
（二）除汇总数据统计分析（临床试验总报告）外,各临床机构应有独立完整得方案、报告（含数据统计）,需要进行补充试验得,应对各自数据重新进行分析统计并出具补充报告、
八、名词解释
1、 线性（lｉneａrity）
在给定测量范围内,给出得测量结果与样品中实际存在得被测量物得值成比例得能力。
线性就是描述一个测量系统得测量示值或测量结果相关于样本得赋值符合直线得属性。
2。
精密度（preｃiｓion）
在规定条件下,对同一或相似被测对象重复测量得到测量示值或测得量值间得一致程度。
测量精密度通常由不精密度得量度以数字表达,如规定测量条件下得变异系数（ＣV）。
3。
参考区间（rｅｆeｒence interval）
来自生物参考人群得数值得特定分布区间。
示例:
健康成年男性与女性人群得血清钠离子浓度值得95％生物参考区间就是135ｍmoｌ/L到145ｍmol/Ｌ。
４.临界值（cｕt-ofｆｖalue）
作为判断特定疾病、状态或被测量存在或不存在得界限得量值。
测量结果高于临界值被认为阳性而低于临界值被认为阴性。
测量结果接近临界值可被认为就是非确定性、
注:
临界值得选择决定检验得诊断特异性与诊断灵敏度、
5。
诊断灵敏度（dｉagnosticｓensｉｔivitｙ）
体外诊断检验程序可以识别与特定疾病或状态相关得目标标志物存在得能力。
诊断灵敏度以百分数表达（数值分数乘以１00）。
以１00×真阳性值数（TP）除以真阳性值数（TP）加上假阴性值数（ＦN）得与来计算,即1００×TＰ/（TP＋FＮ）。
6.诊断特异性（ｄiagnosticsｐｅｃificｉty）
体外诊断检验程序可以识别特定疾病或状态相关得目标标志物不存在得能力。
诊断特异性以百分数表达（数值分数乘以1０0）。
以10０×真阴性值数（TN）除以真阴性值数（TN）加上假阳性值数（FP）得与来计算,即10０×TN/（ＴＮ+FP）。
7.偏倚（ｂias）
系统测量误差得估计值、其反相关于正确度。
偏倚得估计就是一系列测量值得平均值减去参考量值。
８. 可信区间（ｃoｎfideｎceiｎterｖａl,ＣI）
按一定得概率或可信度（1-α）用一个区间来估计总体参数所在得范围,该范围通常称为参数得可信区间或者置信区间,预先给定得概率（1-α）称为可信度或者置信度,常取95％或９9％、
九、参考文献
[１]《医疗器械监督管理条例》（中华人民共与国国务院令第650号）
[2］《体外诊断试剂注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第５号）
[3］《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第１6号）
［4］《Ｍetｈｏdparisonaｎd BiａsＥｓtｉmationUsingPａtｉeｎｔSaｍｐlｅs; ｐpｒovｅｄGuｉdeline—ＳｅｃondEdition》（CＬSIEP9-A2）
［5］《Iｎ vitrodiａgnｏsticｍedicaldevices— Iｎformaｔｉｏnsuｐｐlｉedbythｅmａnｕfａcturｅr（labellinｇ） — Ｔeｒｍs,ｄefiniｔionｓandgeneraｌ reｑuiremenｔｓ》（ISO１８113－1:
2009）
ﻬ《北京市第二类体外诊断试剂临床试验指导原则
（２016年版）》修订说明
一、修订得目得与背景
2０1４年新得《体外诊断试剂注册管理办法》、《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》均已发布并代替旧版法规,《北京市第二类体外诊断试剂临床试验指导原则》自2010年发布以来,经过近五年得执行及意见反馈,其中部分内容需要进一步完善,且半定量试剂等相关要求亟待明确,故而本次进行有针对性得局部修订。
本次指导原则主要明确了临床试验机构得选择、对照检测系统得选择、试验样本得选择、临床试验方案、试验过程得管理及数据分析、临床报告得撰写等相关内容。
对于北京市第二类体外诊断试剂生产企业注册申报前临床试验得合理规范实施提出了指导性得意见,也有助于相关审核人员把握基本要求与尺度。
二、修订依据
本指导原则主要依据《医疗器械监督管理条例》、《体外诊断试剂注册管理办法》、《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》得相关要求、其中统计学相关要求参考了CＬSIＥP９－A２,在修订得过程中我们还征求了有关临床专家及北京主要诊断试剂生产厂家得意见。
三、指导原则中部分修订内容得说明
本次修订删除了原第二部分“检测前得准备",将其要求写入“试验过程得管理及数据分析”中,增加“参比检测系统得选择”、“临床试验方案”、“临床报告得撰写”、“名词解释”四部分内容。
明确了半定量产品得相关要求。
对于临床样本检测量得分布要求、偏倚图以及偏倚估计得计算方法做了相应修订,删除了配对t检验得相关要求、并且明确了实验数据应体现得内容以及检测时应遵循得平行原则。
其她具体修订内容详见附表。
四、指导原则编写人员
本指导原则得编写成员由北京市医疗器械注册技术审评人员、行政审人员、临床专家共同组成,以充分利用各方面得信息与资源,综合考虑指导原则中各个方面得内容,尽量保证指导原则得正确、全面、实用。
随着体外诊断试剂产品得发展,以及相关法规与标准得更新,包括人们认知水平及得提高,如果在指导原则执行过程中有任何问题,请及时向我局反馈、
ﻬ附表
《北京市第二类体外诊断试剂临床试验指导原则》修订内容对照表
序号
原内容
现内容
修改原因
1
原第二部分为“检测前得准备"。
增加“参比检测系统得选择"、 “临床试验方案"、“临床报告得撰写”、“名词解释”四部分内容、将原来“检测前得准备”内容加到“试验过程得管理及数据分析”中。
对于参比系统如何选取专门列出一部分进行更加细化得说明。
并且对于试验方案与报告得撰写单独进行必要说明。
2
试验系统（检测系统）与对照系统
考核系统与参比系统
统一规范表述（参照国家局近年指导原则以及EP９－A2）、
3
明确考核系统得仪器、校准品应已取得医疗器械注册证或与考核试剂同步注册;明确参比系统方法学分析性能应优于或近似于考核产品;明确定量/定性/半定量产品选择参比试剂得基本要求。
此部分内容原来未明示,企业咨询较多,也经常因为选择参比试剂不合适而需要重新进行试验,故而明确提示。
4
应选择至少两家省级卫生医疗机构,特殊使用得产品可在市级以上得疾病控制中心、专科医院或检验检疫所、戒毒中心等临床机构进行、
应选择至少两家获得国家食品药品监督管理总局资质认可得医疗机构。
按照《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》修订、
5
定量测试得产品,尽可能使50％样本得测定值处于参考区间以外。
定量测试得产品,落在参考区间以外得比例应不低于试验总量得30%。
降低参考区间外样本比例、产品不同,阳性样本获取难度不同,统一要求50％不合适,与国家局审评中心沟通,她们目前原则上要求30%。
６
定性测试得产品,阳性样本比例应不低于3０%。
如果检测系统同时可给出诸如OD值、S/CＯ值等量化结果,应一并给出,以验证其数据分布得合理性。
明确当定性产品可以给出量化结果时应当明示以验证其样本浓度分布得合理性,防止避开灰区挑选样本、
7
半定量测试得产品,样本在各分段区间得试验例数应尽量均匀,且各分段区间内试验例数不宜低于30例。
明确半定量产品数据分布要求。
8
对于临床试验机构各自得试验例数不宜低于100例。
明确各临床试验机构试验例数要求,以防止差别过大。
9
考核试剂与参比试剂得样本类型应与其各自产品说明书要求一致。
考核试剂声称得不同样本类型（如血液、尿液）,应分别进行临床试验。
如果声称同时适用于血清/血浆／全血样本,那么血清（或血浆或全血）得试验例数按照《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》要求,并同时验证其中至少100例受试者自身血清、血浆与/或全血样本测试结果间得一致性（采用考核试剂评价）,其中不同浓度样本分布与总例数中分布情况应一致。
明确样本类型得选择原则,特别就是同时声称适用血清/血浆/全血样本得产品如何进行试验作出相应规定。
10
……各临床试验机构得方案应一致,且保证在整个临床试验过程中被遵循实施,不可随意改动……各试验单位选用得对照试剂及第三方复核试剂应保持一致,以便进行合理得统计学分析、
明确临床试验方案得严谨性,明示各方方案应一致。
11
……原则上,每种方法对每个样本单次测试即可（以下临床试验统计计算方法均基于此原则,如果为双次测定则可参照NLSIEP９-A2）、
明示只要求单次测定即可,已征求临床专家意见,认为20０例样本足够,没有必要双次测定。
１2
……可以先用对照系统进行检测,再用试验系统进行检测;亦可反之。
每批样本尽可能在考核系统及参比系统同时开始检测,并保证同一样本在规定时间内完成比对试验……推荐进行平行检测、
临床专家建议尽量两个检测系统平行同步检测,以减少因为样本放置时间不同带来得检测结果影响。
１3
试验过程中要观察离群值（任一样本,如其两种方法测试得绝对差值／相对差值超出所有样本两种方法测试绝对差值/相对差值得均值得4倍,则被判断为离群值）、……若未超限,则删除离群值后进行分析……
明确如何判断离群值并对就是否删除该数据作出规定（旧版未说明）。
14
试验系统与对照系统每次测定值之差与相应对照系统均值作图（中心水平线为零）
１.绝对偏倚图
考核系统与参比系统每次测定值之差与相应两系统测试均值作散点图。
观察并分析各点得绝对偏倚分布情况。
2。
相对偏倚图
考核系统与参比系统每次测定值之比值与相应两系统测试均值作散点图。
观察并分析各点得相对偏倚分布情况。
增加相对偏倚图要求以便更直观全面得观察偏倚分布情况。
绝对偏倚横轴改用两系统测试均值就是因为EP９—Ａ２中有段描述——“如果比较方法不就是参考方法或不能确定,那么第三张图就就是各样品测定得Y与X得均值之差（Y—X）相对于（Y+Ｘ）/2作图……”
15
……若仍然达不到此要求应有充分合理得解释,并参照EP9－Ａ２得方法进行相应“分部偏倚法”分析……
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