主管药师专业实践能力zysjnljy3011讲义.docx
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主管药师专业实践能力zysjnljy3011讲义
专业进展——治疗药物评价
为什么要进行治疗药物评价
1.药物是双刃剑——治病＆致病
评价药物本身：
疗效＆毒性（不良反应监控）
评价药物使用：
选择、使用、经济性……
2.医院药学的重要工作
从医疗方面评价防病治病的效果
从社会、经济等方面评价其合理性
上市后评价，决定药物的淘汰与选择
治疗药物在临床的使用是一个非常庞大的
一、治疗药物评价
（偶考）
1.治疗药物的有效性评价原则
药效学、药动学和临床疗效评价
了解
2.治疗药物的安全性评价
安全性评价的重要性和内容
掌握
3.治疗药物的药物经济学评价
（1）药物经济学定义及其在药物评价中的作用
了解
（2）评价方法：
最小成本分析、成本效果分析法、成本效用分析、成本效益分析法
了解
（3）研究步骤
了解
4.药物利用研究
（1）基本概念、分类、方法和应用
了解
（2）药物利用的影响因素
5.生命质量评价
生命质量的含义与评价内容
了解
6.治疗药物品种的质量评价
中国药品的质量现状，关注的要点
了解
一、治疗药物的有效性评价原则（记住评价类别）
1.药效学评价
2.药动学评价
3.药剂学评价
4.药物临床试验的疗效评价
1.药效学评价（理解）
药效评价手段：
实验观察；
同类药物对比；
全身系统作用；
阐明药物对机体的作用机制。
2.药动学评价：
药动学参数及相关影响因素有助于药物评价及制定方案
常用的药动学参数（掌握）：
吸收速率常数（Ka）：
药物在应用部位吸收进入体循环的速度。
Ka增大，达峰值时间缩短；
生物利用度（F）：
药物进入体循环的速率和量。
剂型、质量、饮食、服药时间、机体生理或病理改变等许多因素影响药物的生物利用度；
表观分布容积（Vd）：
药物在体内分布的程度。
对血药浓度的影响呈相反的关系；
半衰期（t1/2）：
药物在体内清除一半所需要的时间。
【例题】用来表示药物在体内分布程度的药动学参数是（ ）
A.吸收速率常数
B.生物利用度
C.表观分布容积
D.生物半衰期
E.清除率
『正确答案』C
药动学特点决定临床疗效、给药方法、途径和剂量。
影响药物体内过程的相关因素（了解）
①生理因素：
年龄、性别、妊娠、运动；
②病理因素：
肝脏、肾脏功能、胃肠道疾患、心血管功能、甲状腺及内分泌功能等影响药物的药动学过程；
③环境因素：
昼夜时辰、大气压、季节、职业接触；
④其他因素：
吸烟、饮酒、饮食、应激状态等。
3.药物临床试验的疗效评价
在药物的Ⅱ、Ⅲ期实验中进行（记忆）
上市前——药物临床评价阶段。
（临床试验的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期）
上市后——药物临床再评价阶段。
（临床试验的Ⅳ期）
内容：
1.病例选择和分组：
疗效评价应严格选择合适的病例，分组应考虑年龄、性别、疾病的程度等因素，使其具有可比性。
2.疗效观察的试验设计：
以采用随机、双盲对照为宜。
3.疗效评价病例数的选择：
一般说来功能性疾病，病例数宜多；器质性疾病，病例数可少些。
4.与已知同类药物对比疗效评价。
【例题】下列关于药物的临床评价叙述正确的是（ ）
A.新药上市前的临床研究没有局限性
B.有必要在新药上市后的短时间内对药物的有效性和安全性实施进一步评估
C.在药物的剂型、生产工艺方面与同类产品进行比较
D.在药物的使用方法、质量、生产成本方面与同类产品进行比较
E.是一项长期性的、系统性的工作
『正确答案』E
药物利用研究的方法和应用中药物的临床评价部分。
新药上市前的临床研究有一定的局限性，有必要在新药上市后较长时间的群体应用中对药物的有效性和安全性实施进一步评估，并在药物的剂型、使用方法、质量，价格等方面与同类产品进行比较，进而得出综合性的评价结果，因而是一项长期性的、系统性的工作。
生产工艺和生产成本不是药物的临床评价的内容。
二、治疗药物的安全性评价（偶考）
（一）重要性（理解）：
药物研究、开发、上市是一个漫长的过程，影响药物应用的因素不仅仅是其是否具有很好的治疗价值。
其安全性也是一个重要因素。
安全性评价是一个从实验室到临床，又从临床到实验室的多次往复的过程。
沙利度胺在世界药品发展中曾经臭名昭著！
只要学过药的人都知道“海豹胎事件”，同时海豹胎事件也促成了世界药品史上最著名、最重要的法案《科夫沃—哈里斯修正案》。
1953年瑞士诺华制药的前身ciba药厂首先合成了沙利度胺，他们本来打算开发一种新DNA
型抗菌药物，但是药理试验显示，沙利度胺没有任何抑菌活性，ciba便放弃了对它的进一步研究。
在Ciba放弃沙利度胺的同时，联邦德国药厂ChemieGrünenthal开始投入人力物力研究沙利度胺对中枢神经系统的作用，并且发现该化合物具有一定的镇静催眠作用，还能够显著抑制孕妇的妊娠反应（止吐等反应），1957年10月反应停（沙利度胺，只要服用了妊娠反应就停了，所以叫做反应停）正式投放欧洲市场，不久进入市场，在此后的不到一年内，反应停风靡欧洲、非洲、澳大利亚和拉丁美洲，作为一种“没有任何副作用的抗妊娠反应药物”，成为“孕妇的理想选择”。
但是在进入美国时，却遇到了麻烦。
美国一家小制药公司梅里尔公司获得“反应停”的经销权，于1960年向FDA提出上市销售的申请。
当时刚到FDA任职的弗兰西斯·凯尔西负责审批该项申请。
她注意到，“反应停”对人有非常好的催眠作用，但是在动物试验中，催眠效果却不明显，这是否意味着人和动物对这种药物有不同的药理反应呢？
有关该药的安全性评估几乎都来自动物试验，是不是靠不住呢？
凯尔西注意到，有医学报告说该药有引发神经炎的副作用，有些服用该药的患者会感到手指刺痛。
她因此怀疑该药会对孕妇有副作用，影响胎儿发育。
梅里尔公司答复说，他们已研究了该药对怀孕大鼠和孕妇的影响，未发现有问题。
但是凯尔西坚持要有更多的研究数据，这引起了梅里尔公司的不满，对她横加指责和施加压力。
正当双方扯皮时，澳大利亚产科医生威廉·麦克布里德在英国《柳叶刀》杂志上报告“骨结构反应停”能导致婴儿畸形。
在麦克布里德接生的产妇中，有许多人产下的婴儿患有一种以前很罕见的畸形症状——海豹肢症，四肢发育不全，短得就像海豹的鳍足。
这些产妇都曾经服用过“反应停”。
实际上，这时候在欧洲和加拿大已经发现了8000多名海豹肢症婴儿，麦克布里德第一个把他们和“反应停”联系起来，之后的毒理学研究显示，沙利度胺对灵长类动物有很强的致畸性，大鼠和人不一样，体内缺少一种把“反应停”转化成有害异构体的酶，不会引起畸胎。
“反应停”的副作用则发生于怀孕初期（怀孕前三个月），即婴儿四肢形成的时期。
从1961年11月起，“反应停”在世界各国陆续被强制撤回，梅里尔公司也撤回了申请。
经过长时间的法律较量，研发“反应停”的德国公司ChemieGrünenthal支付了1.1亿西德马克的赔偿，被迫倒闭。
反应停事件是药物史上的悲剧，因服用反应停而导致的畸形婴儿据保守估计大约有8000人，还导致大约5000到7000个婴儿在出生前就已经因畸形死亡。
而美国，因为FDA尤其是负责对反应停审评的凯尔西医生的坚持，美国免受其害。
肯尼迪总统给凯尔西颁发了“杰出联邦公民服务奖章”。
因为反应停，公众要求国会加强立法。
1962年10月10日，国会通过了《科夫沃—哈里斯修正案》。
FDA由此也逐渐成为世界食品药品检验最权威的机构。
后来发现
后来因发现沙利度胺对麻风结节性红斑患者有快速的抗炎作用以及疗效，此结论也随之被证实对90%麻风结节性红斑患者有效。
在1998年沙利度胺通过了美国FDA审查并推荐应用于麻风结节性红斑。
在2006年，美国FDA又审查并且通过了沙利度胺可以治疗Multiplemyeloma（简称MM，又叫多发性骨髓瘤或骨髓瘤）。
在中国沙利度胺也通过了中华医学会的认可：
除了可以治疗麻风结节性红斑以外，在临床诊疗指南血液学分册中沙利度胺可以治疗Multiplemyeloma；在临床诊疗指南风湿学分册中沙利度胺可以治疗强直性脊柱炎和白塞氏症。
沙利度胺事件（知道）：
1954年首先在前联邦德国合成。
1956年在德国上市，被广泛使用为镇静剂及预防妊娠性呕吐
1960年欧洲的医生们开始发现，本地区畸形婴儿的出生率明显上升。
1961年全世界市场召回及禁止上市，全世界约有15000名左右婴儿已经受害。
1963年正式退市。
导致新药的试验的法规诞生！
1965年意外地发现可以有效地减轻麻风性皮肤结节红斑的患者的皮肤症状；
1991年发现→抑制肿瘤坏死因子（TNF-α）作用；抗炎作用；
1994年发现家→抗血管新生作用；抗肿瘤作用。
1998年FDA→麻风结节性红斑；2006年FDA→多发性骨髓瘤；中国→强直性脊柱炎、白塞氏症。
1998年沙利度胺通过了美国FDA审查并推荐应用于麻风结节性红斑。
在2006年，美国FDA又审查并且通过了沙利度胺可以治疗Multiplemyeloma（简称MM，又叫多发性骨髓瘤或骨髓瘤）。
在中国沙利度胺也通过了中华医学会的认可：
除了可以治疗麻风结节性红斑以外，在临床诊疗指南血液学分册中沙利度胺可以治疗Multiplemyeloma；在临床诊疗指南风湿学分册中沙利度胺可以治疗强直性脊柱炎和白塞氏症。
（二）内容（掌握分类）：
药物的安全性评价可分为：
实验室评价：
动物实验和三期临床试验
临床前动物毒性试验：
急性毒性试验、长期毒性试验和特殊毒性试验。
特殊毒性试验：
药物依赖性试验、局部刺激性试验、过敏反应、热原试验、光敏试验、眼毒试验、耳毒试验及致癌、致畸、致突变试验。
临床评价：
临床观察（Ⅳ期临床试验）、不良反应监测
【例题】致畸、致癌、致突变试验属于（ ）
A.急性毒性试验
B.长期毒性试验
C.特殊毒性试验
D.Ⅰ期临床试验
E.Ⅳ期临床试验
『正确答案』C
（三）安全性与有效性的关系（了解）：
三、治疗药物的经济学评价
3.治疗药物的药物经济学评价
（1）药物经济学定义及其在药物评价中的作用
了解
（2）评价方法：
最小成本分析、成本效果分析法、成本效用分析、成本效益分析法
了解
（3）研究步骤
了解
（一）药物经济学定义（理解）
定义：
应用经济学的原理和方法提高药物资源的合理配置，促进临床合理用药，控制药品费用增长，为药品的市场营销提供科学的依据，为政府制定药品政策提供决策依据。
任务：
评价不同治疗方案对疾病治疗的相对经济效果，为临床合理地、经济地、科学地使用药物提供依据。
·不同的药物治疗方案
·药物治疗方案与其他治疗方案
·不同的卫生服务项目，例如：
药师实施临床药学服务经济效益评价
目的：
提高药物资源的合理配置，最大限度地合理利用现有的卫生资源。
药物经济学评价的目的不是寻找最省钱的方案。
（二）药物经济学评价的作用（理解）
1.评价不同的药物治疗方案的经济效益：
帮助临床医生和患者在取得相同治疗效果的情况下获
得更加经济的治疗方案。
不同药物的治疗方案：
·配伍用药的不同组合
·给药方法的改变，如序贯疗法
·给药频率的改变
2.评价药物治疗与其他疗法的经济学评价
·抗癌药物的全身治疗与局部介入用药治疗方案的比较
·使用EP0与输血的效果比较
·药物治疗与手术治疗的比较
·药物治疗与其他治疗方法（如物理疗法）的比较
3.评价药师实施临床药学服务的经济效益评价
·临床药师参与制定药物治疗方案：
可提高药物治疗合理性，从而减少药费开支；
·实施治疗药物监测：
可降低ADR发生率，从而节省住院时间和相关治疗费用；
·实施合理用药宣传：
可提高患者服药依从性和药物治疗效率。
4.回顾性地评价与分析不同的药物治疗方案的经济学效果
通过回顾已有病例资料中的药物治疗结果，指导现行临床药物治疗方案的选择与实施。
5.通过对各种上市药品的经济学评价，为制定政府药品报销目录、医院用药目录、临床药物治疗指南等提供经济学依据。
（三）药物经济学评价方法（理解并记忆方法种类）
药物经济学中“成本”和“结果”的概念：
成本——指某一特定方案或药物治疗所消耗的资源。
是整个医疗成本，药品的费用、住院费、诊疗费以及治疗不良反应的费用和非医疗费用。
直接医疗成本——药费、治疗费、注射费、X光费。
直接非医疗成本——管理费、护理费、清洁费、房屋维修、伙食费、水电费、恢复期家庭帮助（非护理性）、特殊饮食、儿童看护费。
间接成本——病人由于接受治疗而其雇佣地位发生变化所引起的成本变化，如工资损失、家庭收入的损失、雇主由于雇工不能上班而造成的损失。
结果——指某一特定方案或药物治疗所产生的效果或结果
1.最小成本分析（CMA）
成本和结果均以货币单位表示。
比较两种或两种以上临床效果相同的药物治疗方案中，哪一种治疗方案的成本最低
要求所比较的药物治疗方案的临床效果，包括疗效和安全性均相同
应用有局限性。
在药物经济学的研究初期使用。
例：
最小成本分析法（CMA）
2.成本-效果分析（CEA）
对相同疾病的不同药物治疗方案进行比较，从中选择成本低、效果好的方案。
成本-效果分析的首要条件就是成本和效果两者都要考虑，只比较成本，不考虑效果的差别是没有意义的；而只考虑效果，不顾消耗的成本，同样是不可取的。
哪种治疗方案可用最少成本达最佳疗效。
例：
成本效果分析（CEA）
适用性
优点
指标相对容易获得，具有直观性并容易定性和定量。
缺点
缺乏综合指标。
应用
新药研发、临床评价
成本-效果分析（CEA）与最小成本分析的区别：
CEA用于安全性和有效性不同的治疗方案的对比，成本用货币单位表示，治疗效果用临床指标表示，也即效果用非货币单位表示。
分析时一般计算花费每一元钱所产生的效果or产生单位效果所花费的成本。
3.成本-效用分析（CUA）
评估和比较改进生命质量所需费用的相对大小或质量校正生命年（QALY）所需费用的多少
以此描述人们在改进健康上每花费一定费用所获得的最大满意程度。
CEA的效果为一种单纯的生物指标，CUA的效果却与生命质量密切相关。
“效用”＝“质量生命校正年”（QALYS）即：
每获得一个质量校正寿命年的成本。
质量生命校正年＝延长的生命年数×健康效用值
例：
成本-效用分析（CUA）
成本-效用分析方法目的在于评估和比较：
改进生命质量所需费用的大小
每增加一个质量生命年所需费用多少
成本-效用分析方法本质上是成本-效果分析的方法之一
还应考虑后遗症、病人预后的生活质量、恢复健康的程度、能否过正常的生活和工作，
成本用货币单位表示
结果用生命质量年表示，即每获得一个生活质量校正年所花费的成本。
适用性
优点
合并了医疗或药疗获得的健康效果中的数量和质量
缺点
生命质量的效用难以测量准确
应用
慢性病的临床学和社会学评价
4.成本-效益分析（CBA）
成本和结果：
货币单位表示，计算和比较钱数得失净值或费用与效益比值的经济学分析方法。
将医疗保健作为人力资本的投资或者将医疗保健作为满足于人的一种消费，健康的结果就可以用货币价值来表示。
药物治疗的成本：
直接成本、间接成本等；
效益：
治疗后患者早日康复后所节省的费用、增加的劳动收入等。
例：
成本-效益分析（CBA）
具体比较时需将结果换算成货币值，成本－效益＝负值，成本/效益＜1，则成本＜效益，说明该方案获得了经济效益。
此方法适用于能用货币单位来描述的情况，但在具体应用过程中有些效益是很难转换成金额或不宜用金额表示的，故有较大局限性。
适用性
优点：
适用于单个或多个不相关的治疗方案的评估。
如类风关病人的药物治疗和康复性锻炼；化疗住院治疗和预防性治疗方案比较等
缺点：
有时结果难以转化成货币单位。
如疗效、副作用、生命质量评价等
应用：
卫生经费预算和政策评估
【例题】药物经济学评价方法不包括（ ）
A.最小成本分析法
B.成本效果分析法
C.成本效用分析法
D.成本效率分析法
E.成本效益分析法
『正确答案』D
【例题】不属于药物经济学评价的作用的是（ ）
A.增强用药的安全意识
B.提高临床用药水平
C.用最少的药费力争取得显著的治疗效果
D.探讨发展我国医药体制的新方法、新途径
E.评估现有的医药体制
『正确答案』A
四、药物利用研究（少考）
4.药物利用研究
（1）基本概念、分类、方法和应用
了解
（2）药物利用的影响因素
（一）概述
1.基本概念、分类、方法和应用（少考）
定义：
对全社会的药物市场、供给、处方及其使用的研究。
研究重点：
药物利用所引起的医药的、社会的和经济的后果，以及各种药物和非药物的因素对药物利用的影响。
具体指：
药物处方、调制及其摄入的研究。
范围涉及：
药剂学、药理学、药事管理学、社会人类学、行为学和经济学等诸多学科领域。
药物滥用及控制。
分类
定量研究：
对某个国家、区域、地区或单位在不同水平上的药物利用的动态量化研究。
（1）药物的使用情况：
人群、用量、效果、不良反应等
（2）流行病学原始标志
（3）药物作用及有效性的监测
（4）规划生产流通计划及医保等政策制定
分类
定性研究：
侧重于药物使用的质量评价，对药物利用的质量、必要性和恰当性进行评价，提供技术规范。
（1）结构性标准：
给药人员特征
（2）过程性标准：
用药过程特征（动态性）
（3）结果性标准：
用药结果评价
从时间上看，药物利用研究可分为：
前瞻性研究
现况研究
回顾性研究
（二）药物利用研究的方法和应用
1.药物的临床评价
对通过临床使用所获得的相应的药物利用数据，运用临床药理学和医学统计学的方法进行评价。
药物的临床评价是一项长期性的、系统性的工作。
安全性评价：
原则：
①不良反应少，类型少；②具有可逆性或易纠正；③可预测、可预防。
疗效评价：
药物性质、临床疗效有效。
经济性评价：
①不同药品；②不同方案；③临床药学服务。
2.处方用药剂量的衡量方法（了解）
即以处方为依据，进行处方用药的量化分析，从而用于药物利用研究的各个方面。
（1）限定日剂量（DDD）方法：
某药主要适应症的成人日平均剂量。
地西泮抗焦虑10mg/d。
使各水平的药物利用研究数据有相对性标准，利于动态比较。
不是用药剂量，是技术性测量单位。
地区差异性。
对病程变化、剂量变化、适应症变化、依从性等有局限。
不适用于儿童研究。
（2）处方日剂量（PDD）方法：
更准确的反应人群药物暴露情况；
不能以超出安全剂量或低于有效剂量的处方样本作为药物利用的定量研究。
（3）药物利用指数（DUI）方法：
总DDD数/患者总用药天数＝DUI。
DUI＞1.0，日处方剂量大于DDD；DUI＜1.0，日处方剂量低于DDD。
3.医药市场信息分析
金额排序分析
购药数量分析
处方频数分析
用药频度分析
药名词频分析
4.药物情报分析
从宏观上讲，是揭示药物的分布、使用和发展趋势，为药物的生产、经营、临床应用、开发和药政管理提供依据。
（1）情报来源：
各级文献、资料、政策法规。
（2）情报内容：
药品；医疗机构；生产企业；商业销售信息等。
（3）情报分析：
鉴别与整理（对情报的质量标准进行判断筛选）；分析与综合（提炼新知识并提出新观点）。
（三）药物利用的影响因素
1.药物因素
（1）药剂学因素：
药物组成、剂型、生产环境、工艺、贮存、价格、质量等。
（2）给药方法与药物效应：
给药途径、用法用量、时间间隔、疗程等。
（3）不良反应因素。
2.非药物因素
（1）社会经济发展水平
（2）人口健康状况及疾病谱变化
（3）国民健康意识
（4）社会医疗体制和管理制度
（5）国家医疗水平
（6）医药市场
（7）患者的用药依从性
五、生命质量评价（生活质量评价）
生命质量（生活质量）的含义：
生命质量是指人们对于个人生活的满意程度及对个人健康状况的自我感觉。
治疗药物的生命质量评价方法不仅单纯考虑治疗药物对疾病本身的改变作用，而应同时强调或侧重患者对药物治疗结果的心理、生理和生活感觉及满意程度。
药物生命质量评价内容
1.患者对药物治疗疾病效果的感觉如何？
2.患者在药物治疗后自体机能状况如体力、活动能力、生活能力如何？
3.患者在药物治疗后心理健康状况和生理健康状况如何？
4.患者在药物治疗后的社会综合能力如何？
治疗药物的生命质量评价的几种关系：
1.疾病预后与生命质量的关系
2.药物不良反应与生命质量的关系
3.临床疗效与生命质量的关系
4.不同药疗方案及费用与生命质量的关系
（五）治疗药物品种的质量评价（药物质量评价）
我国药品的质量现状：
我国药品生产以仿制药为主，药品质量良莠不齐。
·一种药品多个品牌
·一个品种多个产地（国别）
·同一品种不同质量标准和质量控制技术条件不一致（药典、医院制剂）
·同样品种的生产厂家生产条件不同
在治疗药物的评价中，应着重强调如下几种关系：
1.药品质量（效价）与疗效的关系
2.药品质量（生物利用度）与治疗方案的关系
3.药品质量（生产工艺）与制剂配伍依从性的关系
4.药品质量（杂质含量）与不良反应的关系
专业进展——时辰药理学及其临床应用
二、时辰药理学及其临床应用（少考）
1.时辰药理学含义
定义、研究内容
掌握
2.机体节律性的影响
机体节律性对药动学的影响
掌握
机体节律性对药效学的影响
掌握
一、时辰药理学概述
1.生物节律性：
人的一切的生命活动，如细胞、组织、器官的生理功能，激素与酶的合成、分泌、释放，物质代谢等，无不遵循严格的时间程序，以突发式或脉动式周期性地进行。
人体的生理功能活动表现为昼夜节律性变化，机体在24小时内的不同时间对药物的敏感性不同。
2.人体生命活动的节律性：
生命活动
周期节律
呼吸
昼快夜慢
体温
早2～6点偏低，下午5～6点偏高
血压
白天活动时高，夜间睡眠时低
尿液量
昼多夜少
物质代谢
昼快夜慢
促甲状腺素分泌
凌晨2～4点最高，下午6～8点最低
促肾上腺皮质激素分泌
凌晨六点最高，午夜
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