2型糖尿病降糖治疗之心血管结局研究综述.docx
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2型糖尿病降糖治疗之心血管结局研究综述
2型糖尿病降糖治疗之心血管结局研究综述
相比，主要心血管复合终点事件发生率无显著下降趋势。
其中ACCORD研究表明强化治疗使非致命心梗显著减少，但因增加心血管死亡风险而终止。
5.HEART2D和BARI2D研究
比较基础和预混胰岛素治疗的HEART2D研究（高血糖及2型糖尿病患者发生急性心梗后高血糖对心血管结局影响）以及比较胰岛素增敏剂和促胰岛素分泌剂的BARI2D研究均表明两组间主要心血管复合终点无差异。
6.PROactive研究
2005年发表的PROactive研究表明常规糖尿病治疗基础上加用吡格列酮使主要复合心血管终点（全因死亡、非致命心梗、卒中、急性冠脉综合征、冠脉或大腿动脉血管内介入或外科干预和截肢）相对风险减少10%（p=0.095，无统计学差异），但是增加心衰、骨折以及膀胱癌风险。
7.RECORD研究
RECORD研究是唯一一项研究2型糖尿病中罗格列酮对心血管结局影响的随机对照研究，研究表明罗格列酮不增加除心衰以外的心血管事件风险。
但是RECORD研究设计为开放性，统计学效能低，其心血管事件发生率远远低于预期。
8.TIDE研究
TIDE研究为一项双盲研究，旨在比较糖尿病常规治疗基础上分别加用罗格列酮、吡格列酮或安慰剂的疗效。
由于噻唑烷二酮类降糖药物的安全性争议等使得该研究在获得任何有意义的临床结果之前便终止了。
9.ORIGIN研究
ORIGIN研究将12537名合并额外心血管危险因素的2型糖尿病或空腹血糖受损或糖耐量受损患者随机分为甘精胰岛素治疗组或标准血糖控制组。
结果表明两组间主要心血管结局无差异，另外甘精胰岛素不增加癌症发病及死亡风险。
10.EXAMINE和SAVOR-TIMI53研究
2013年发表的分别研究阿格列汀和沙格列汀（均为DPP-IV抑制剂）心血管结局的EXAMINE和SAVOR-TIMI53研究表明，与安慰剂相比，常规糖尿病治疗联合阿格列汀或沙格列汀不增加心血管保护作用。
11.ADDITION和LOOK-AHEAD研究
这两项研究并非仅针对降糖药物或策略。
ADDITION研究旨在研究多因素强化治疗与常规治疗，研究表明多因素强化危险因素管理使复合心血管终点相对风险减少17%（无统计学差异）。
LOOK-AHEAD研究旨在比较强化生活方式干预与糖尿病支持和教育对2型糖尿病的作用，中位随访9.6年结果表明两组复合心血管主要终点无差异，该研究也因此终止。
正在进行的2型糖尿病心血管结局研究
2008年美国FDA和欧洲药品管理局发布新型降糖药研究需要心血管结局数据以及降低糖化血红蛋白作为先决条件等条例改变了2型糖尿病的研究格局。
与最初药物开发商可能因研究开销而放弃新药研究的设想截然不同的是，目前至少有16项针对2型糖尿病药物心血管结局的研究，见下表。
研究
人数
干预措施
纳入人群
主要终点
TECOS
14000
沙格列汀vs安慰剂
T2DM，HbA1c6.5-8.0%，≥50岁，CVD病史
心血管死亡、心梗（MI）、不稳定型心绞痛（UA）或卒中
TOSCAIT
3371
吡格列酮vs磺酰脲类
T2DM，7.0%≤HbA1c≤9.0%，二甲双胍单一治疗
死亡、MI、卒中或冠脉血运重建
CANVAS
4330
canagliflozin100mgvs300mgvs安慰剂
T2DM，HbA1c7.0-10.5%，≥30岁，CVD病史或高危
心血管死亡、MI、UA或卒中
ELIXA
6000
利西拉来vs安慰剂
T2DM，HbA1c5.5-11.0%，ACS
心血管死亡、MI、UA或卒中
EXSCEL
14000
艾塞那肽1/周vs安慰剂
T2DM，HbA1c6.5-10.0%，60%CVD
心血管死亡、MI或卒中
BI10773trial
7000
empagliflozin10mgvs25mgvs安慰剂
T2DM，≥18岁，HbA1c7.0-10.0%，CV高危
心血管死亡、MI或卒中
LEADER
9340
利拉鲁肽vs安慰剂
T2DM，HbA1c≥7.0%，≥50岁+CVD，≥60岁+CV危险因素
心血管死亡、MI、卒中
CAROLINA
6000
利格列汀vs格列美脲
T2DM，HbA1c6.5–8.5%;40–85岁，CVD/CV危险因素/糖尿病终末器官损伤
心血管死亡、MI、UA或卒中
REWIND
9622
Dulaglutidevs安慰剂
T2DM，HbA1c≤9.5%，50岁+CVD，55岁+亚临床CVD，≥60岁+CV危险因素
心血管死亡、MI、卒中
MK-3102trial
4000
MK-3102vs安慰剂
T2DM，CVD病史
心血管死亡、MI、UA或卒中
SUSTAIN6
3260
Semaglutide0.5mgvs1mgvs安慰剂
T2DM，HbA1c≥7.0%，≥50岁+CVD，≥60岁+亚临床CVD
心血管死亡、MI、卒中
ITCA650trial
2000
ITCA650vs安慰剂
T2DM，HbA1c>6.5%，CVD病史
心血管死亡、MI、UA或卒中
DECLARE-TIMI58
17150
Dapagliflozin10mgvs安慰剂
T2DM，≥40岁，CV高危
心血管死亡、MI、卒中
CARMELINA
8300
利格列汀vs安慰剂
T2DM，HbA1c6.5-10%，18年，微量蛋白尿或大量蛋白尿，既往大血管病变，肾功能受损
心血管死亡、MI、UA或卒中
DEVOTE
7500
超长效胰岛素vs甘精胰岛素
T2DM，HbA1c≥7.0%或HbA1c≤7.0%+胰岛素治疗，≥50岁+心血管疾病或肾脏疾病或≥60岁+CV危险因素
心血管死亡、MI、卒中
Ertugliflozintrial
3900
Ertugliflozin5mgvs15mgvs安慰剂
T2DM，HbA1c7.0-10.5%，CVD病史
心血管死亡、MI、卒中
未来2型糖尿病心血管结局研究的理念
尽管有16项正在进行的降糖药物心血管结局研究，但仍然存在随访时间不够长、缺乏降糖药物头对头比较研究，以及患者依从性不足等问题。
因此，未来降糖药物心血管结局研究可能应该进一步延长随访时间，开展头对头比较研究等。
电子病例记录系统运用越来越广泛，也越来越受到重视，通过电子记录系统或许可以多方位收集不同结局，包括癌症、骨折、精神和神经预后等，样本量也可以进一步得到扩大，从而有效评估治疗异质性，实现个体化医疗。
未来研究的另外一个重要方向是直接纳入患者及患者对于研究优先权、设计、开展、分析以及传播等方面的倡议，再结合大范围个人监测设备，可以观测一系列微血管结局、症状以及生活质量因素，从而制定最佳治疗方案。
大型、长期临床试验需要评估不同比较、恰当处理缺失数据和研究获益风险平衡事件依赖变化的方法。
不同国家、不同文化人群患2型糖尿病数目的增加使得治疗异质性成为一个多维的概念。
在发展至未来研究的过渡期间，采用电子健康记录系统明确队列和研究某些结局的混合性研究可能更为常见。
结语
过去40年里，大型降糖药物心血管结局研究基本未能提供合适的统计学效能，正式指导临床实践。
我们需要随访时间足够长且设计更佳的临床试验来更有效地解决长期随访期间获益风险平衡这一至关重要的问题。
另外我们需要析因设计和基于电子健康记录系统等研究设计来更恰当有效地比较新型治疗与已有治疗，并且从更广的角度回答临床相关问题。
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