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024章非甾体类抗炎镇痛药
第24章非甾体类抗炎镇痛药
非甾体类抗炎镇痛药（Nonsteriodalantiinflammatorydrugs,NSAIDs）是一类具有解热镇痛、且多数兼具消炎、抗风湿、抗血小板聚集作用，主要用于炎症、发热和疼痛的对症治疗。
在我国，是仅次于抗感染药物的第二大类药物。
第1节概述
炎症是机体对各种炎性刺激引起组织损害而产生的一种基本病理过程。
对于炎症的治疗，早期人们多使用糖皮质激素类抗炎药物，这类药物能有效控制感染性炎症和非感染性炎症，有效消除炎症造成的功能性障碍。
但长期使用该类药物易引起肾上腺皮质功能衰退等并发症。
水杨酸的临床应用始于19世纪末，阿斯匹林（1899）、保泰松（1949）、吲哚美辛（1963）等相继介绍到医学领域。
自1952年保泰松用于临床后，国际上首次提出非甾体类抗炎镇痛药（NSAIDs）这一概念，在其后的二三十年间涌现出一大批具有优良抗炎、解热镇痛作用的NSAIDs，如目前仍在临床广泛使用的吲哚美辛、布洛芬等。
长期以来，人们对NSAIDs作用机制进行了广泛研究，1964年Vane.J.R等人发现阿斯匹林具有阻断内源性前列腺素合成酶（prostaglandinssynthetase，PGs）的作用，并于1971年证实,NSAIDs的共同作用机制,主要是通过抑制前列腺素合成—环氧化酶（cyclooxygenase，COX）而减少或阻断前列腺素（PGs）的合成实现其抗炎作用。
PGs前身是结合在细胞膜磷脂中的花生四烯酸（arachidonicacid，AA），因此，为便于理解NSAIDS的药理作用，首先应了解AA代谢。
一、花生四烯酸代谢与非甾体类抗炎镇痛药
花生四烯酸是20个碳的不饱和脂肪酸，绝大多数结合在细胞膜磷脂中，细胞内外游离的AA浓度很低。
当细胞膜受到某种刺激（如炎性刺激）时，膜磷脂由磷脂酶A2和磷脂酶C系统催化水解而释放出AA，AA经环氧酶（COX）和脂氧酶（lipoxygenaseLOX）两条途径氧化成不同的代谢产物。
（一）脂肪酸环氧（化）酶途径
环氧化酶（COX）存在于哺乳动物各种细胞内质网内，具有很高的活性。
AA经COX催化后转化为PGG2，再经前列腺素过氧化氢酶降解为PGH2，同时释放氧自由基。
PGG2、PGH2不稳定，在不同细胞分别代谢为各种前列腺素和血栓素两大系统。
在巨噬细胞、嗜中性粒细胞和淋巴细胞中，PGH2经11-酮异构酶作用转变为PGD2，或经9-酮异构酶作用转变为PGE2，后者经9-酮还原酶作用转变为PGF2α。
PGH2还可经前列腺素合成酶作用转变为PGI2即前列环素（prostacyclin），PGI2迅速自发水解为6-keto-PGF1α。
PGH2在血小板中经血栓素合成酶作用生成为血栓素A2（TXA2）。
NSAIDs通过抑制COX影响AA代谢，减少了PGs合成，这是其抗炎、镇痛解热作用的主要机制。
由于其同时抑制了正常生理需要的PGs，导致其特有的副效应。
作为重要的炎性介质，PGs在炎症过程中起诸多方面的作用，如扩张血管、增加毛细血管壁的通透性、增强组胺及缓激肽类的致痛和组织肿胀作用等。
因此，抑制PGs生成及其作用的发挥，可有效地抑制炎症。
PGs的正常分泌对于维持细胞内环境的稳定以及细胞正常生理功能又是必需的。
若PGs分泌减少，可引起胃肠道内碳酸盐水平降低，上皮细胞表面磷脂颗粒减少及粘膜缺血，从而降低粘膜的防御能力。
在肾脏，如肾单位PG减少可引起血管收缩、肾血流量及肾小球滤过率下降，致排钠减少而水钠潴留，并导致肾损伤或加重原有的肾脏病变。
由于上述副效应的存在，而影响到NSAIDs的临床应用。
由此可见，欲达到治疗目的的NSAIDs药理作用，不应是抑制PG的产生而应是阻断PG的致炎作用。
多年来，临床药理学家通过改变药物结构、给药途径及剂型等减少药物副作用，并已获一定效果。
1990年Needleman实验研究人员发现，体外人体单核细胞和体内鼠腹膜巨噬细胞在细菌内毒素激活下，合成一种不同于以往的新的COX，即把原来的COX命名为COX-1，新的COX命名为COX-2。
1、COX-1和COX-2的结构与功能Vane.J.R关于炎症与PGs关系理论的提出，有力地推动了NSAIDs的发展进程，也促进了对COX的深入研究。
1976年首次分离出具有催化活性的COX，现已清楚COX-1是一种结构同型酶，膜结合分子量为71KD的糖蛋白，并经X-射线衍射测出其三维结构。
COX结构由三个彼此独立的折叠单位构成，N端类似于生长因子的表面区域、膜结合区和C端酶活性区。
COX在细胞膜内分布为单向性，其空间结构呈一长通道，一端插入细胞膜，另一端为活性部位。
由于COX活性位点是一狭长的疏水通道，某些NSAIDs如（苯氟布洛芬）可能是通过将AA从通道上端排出而抑制COX活性的。
COX-1广泛分布于PG合成细胞的内质网中，为正常细胞的组分蛋白。
COX-1催化生成的PGs对维持维持胃肠道及其他组织内环境稳定具有重要作用。
COX-1在正常情况下保持稳定水平，但当受到某些激素或生长因子激发时，水平可提高2～4倍。
COX-2是通过酶诱导方式表达的，故在静息细胞中很少甚至不出现。
它主要表达在炎症细胞如组织损伤后的内皮细胞、巨噬细胞、滑液纤维细胞、树状细胞、软骨细胞及成骨细胞中。
在炎症组织中COX-2可被多种因子诱发表达，其水平急剧增长达8～10倍之多，促使炎症部位PGE2、PGI2、PGE1的合成增加，增强了炎症反应和组织损伤。
研究发现，COX-1和COX-2有60%的氨基酸序列相同，并均有相似的部位与AA或NSAIDs结合，COX-2的活性部位较COX-1广，因此可接受更多的物质作为底物，催化18或20碳脂肪酸；而COX-1只对20碳四烯酸呈特异性，两种酶对AA代谢有类似的Km（酶结合常数）和Ｖmax（酶的最大反应速度）值。
2、NSAIDs对COX-1和COX-2的选择性COX-1和COX-2有相似的生物化学特点，但因不同的结构引起两种同功酶重要的药理学差异，NSAIDs对COX-1和COX-2作用的选择性，可能是其发挥不同药理作用和引起不良反应的主要原因之一。
NSAIDs对炎症的有效治疗作用系源于对COX-2的选择性抑制，而对COX-1的抑制可导致胃肠道、呼吸道、肾脏和中枢神经系统等的不良反应。
研究表明，药物对COX-2抑制的选择性越强，诱发胃肠道副作用越小，呈良好的线性关系。
阿斯匹林和吲哚美辛之所以引起较严重的胃溃疡，其原因是对COX-2抑制作用较弱，而对COX-1抑制作用较强。
故而探寻COX-2选择性抑制剂已成为近年来NSAIDs研究的热点和前沿。
NSAIDs对COX-1和COX-2的选择性抑制作用的大小，可用反映它们活性的IC50比值（IC50COX-2/IC50COX-1）表示，即抑制50%酶活性所需的药物浓度。
IC50越高的药物其抑制酶活性的能力也就越低，两者比值越小，说明该药对COX-2的选择性抑制作用越大，不良反应较少。
表24-1列举了部分NSAIDs的IC50COX-2/IC50COX-1比值。
表24-1NSAIDs的IC50COX-2/IC50COX-1的比值
药物IC50COX-2/IC50COX-1的比值
吡罗昔康250
阿斯匹林173
舒林酸100
吲哚美辛60
布洛芬15.16
扑热息痛7.5
氟布洛芬1.24
美洛昔康0.80
双氯芬酸0.70
萘普生0.58
尼美舒利<0.007
（二）脂氧酶代谢途径
AA代谢的另一途径是脂氧酶途径。
AA经脂氧酶作用先形成不稳定的过氧化氢二十碳四烯（HPETE）。
5-脂氧酶是生成白三烯（leukotrienes，LTs）的主要代谢酶，与环氧酶不同，5-脂氧酶只存在于中性粒细胞、嗜碱粒细胞、嗜酸粒细胞、单核巨噬细胞和某些肥大细胞内。
经5-脂氧酶作用形成的5-HPETE首先转化为不稳定的LTA4，然后进一步转化为LTB4或LTC4硫化多肽，后者可经一系列转肽酶逐步代谢为LTD4、LTE4、和LTF4硫化多肽。
LTB4主要产生于中性粒细胞，单核细胞和巨噬细胞产生LTB4和LTC4，嗜碱粒细胞、嗜酸粒细胞及某些肥大细胞主要产生白三烯硫化多肽。
在血小板中，AA经12-脂氧酶作用形成12-HPETE，进一步分解为12-羟二十碳四烯酸（12-HETE）。
另外，15-脂氧酶将AA转化为15-HPETE，再进一步转化为15-HETE及三羟基二十碳四烯酸，即脂氧素（lipoxins）。
在脂氧酶代谢途径中产生的许多过氧化氢脂肪酸对环氧酶有很强的激活作用，因而脂氧酶代谢途径间接影响环氧酶途径的代谢。
二、花生四烯酸代谢产物的作用
（一）、环氧酶途径代谢产物的作用
除红细胞外，哺乳动物的各种细胞都能合成前列腺素（PG）。
PG一般不在细胞内贮存，只是在受到某种刺激时才合成和释放。
PGE2和PGI2具有较强烈的扩血管作用，降低血管张力；提高血管通透性，加强缓激肽与组胺引起的水肿；刺激白细胞的趋化性；抑制血小板聚集。
在AA代谢过程中，生成PG的同时产生各种氧自由基，包括超氧离子、羟自由基、环氧自由基和过氧化氢等，它们都能引起组织损伤。
另外，不同PG之间以及PG与TXA2和其他炎性介质之间具有相反的作用，如PGF2α提高血管张力和降低血管通透性，PGI2抑制白细胞趋化性，TXA2提高血管张力和血小板聚集能力。
PGE1和PG2本身不引起疼痛，但能使痛觉敏感化。
（二）、脂氧酶途径代谢产物的作用
白三烯增强血管通透性，使炎症部位水肿，LTB4、C4、D4、E4都能引起毛细血管及其后的微静脉渗出增多。
LTB4对中性粒细胞、单核细胞和嗜酸粒细胞具有很强的趋化作用，是目前所知的最强的白细胞趋化剂。
使白细胞尤其中性粒细胞聚集于炎症部位，促进白细胞粘附于毛细血管和微血管内皮，加速白细胞跨越毛细血管后静脉壁而渗出。
血栓素A2合成酶
───────→TXA2血小板收缩聚集、
↑白细胞趋化性强
布洛芬
环氧酶 →PGE2主要作用于微循环，改变通透性，
──────→PGG2（PGH2）→PGF2α使其他介质引起得疼痛过敏
↑→PGI2→6-keto-PGF1α
吲哚美辛→PGF代谢物
磷脂酶A212-脂氧酶
磷脂────→花生四烯酸─────→12-HPETE→12-HETE改变细胞的趋活性和趋向性
↑15-脂氧酶→8.15-LTB4
皮质类固醇─────→15-HPETE→14.15-LTA4
→14.15-LTB
→LTC4改变通透性和
.平滑肌收缩
5-脂氧酶LTA4合成酶
─────→5-HPETE─────→LTA→LTD4
→LTB4调节白细胞功能，
二乙碳酰嗪影响趋活性和趋化性
→5HETE
图24-1AA代谢物及其生理活性
上述AA的代谢产物都具有广泛的生理活性（图24-1）。
尽管NSAIDs抑制环氧酶是其主要作用机制，但并非唯一的机制。
例如NSAIDs也能抑制磷酸二脂酶而提高细胞内cAMP浓度，高浓度cAMP可稳定中性白细胞的溶酶体膜，使溶酶体内酶不易释放。
第2节非甾体类抗炎镇痛药的药理作用
属于NSAIDs的药物繁多，美国食品医药管理局（FDA）确认的NSAIDs分成三类：
即乙酰水杨酸盐类，包括阿斯匹林；非乙酰基水杨酸类，包括水杨酸镁、氟苯水杨酸等；非水杨酸盐类，包括布洛芬、消炎痛等。
有的根据药物半衰期长短进行分类。
它们多数具有解热、镇痛、消炎、抗风湿等作用。
一、解热作用
NSAIDs类药物解热效果好、可靠而迅速；其主要作用是增强机体的散热，而不抑制其产热过程。
在治疗剂量下，只能使升高的体温降低，对正常体温不发挥效应。
现已证实，感染源、细菌毒素和其他外源性致热源进入体内，经过与多形核粒细胞和单核细胞的相互作用产生内热源。
内热源作用于视前区丘脑下部的前区（AH/POA），促使PGE的合成和释放而引起发热。
这些内热源尚可激活单核细胞和组织巨核细胞释放细胞介质，主要为白介素1（IL-1）和肿瘤坏死因子（TNF），导致下丘脑Na＋/Ca2＋比值升高，进而增强发热。
目前认为NSAIDs的解热机理是抑制体内环氧化酶，阻断PGE的生物合成，通过汗腺分泌、皮肤血管扩张增加散热，使体温降至正常。
NSAIDs的作用强度与PG合成酶的抑制有显著的相关性。
曾在体外比较了NSAIDs抑制PGs合成的强度，其强度的顺序为：
甲氯芬那酸（Melclofenamicacid）>尼氟灭酸（Niflumicacid）>吲哚美辛（消炎痛Indomethacin）>甲芬那酸（甲灭酸Mefenamicacid）>氟芬那酸（氟灭酸Flufenamicacid）>保泰松（Phenylbutazone）>萘普生（Naproxan）>布洛芬（Ibuprofen）>阿斯匹林（aspirin）（表24-2）。
表24-2各药对人皮微粒体抑制PGs合成强度
抑制50％PG合成的强度（mm）
NSAIDs
PGE2PGF2αPGD2
吲哚美辛0.530.520.53
甲芬那酸0.870.870.89
氟芬那酸1.051.001.07
保泰松4.704.734.20
甲氧奈普生6.626.756.70
布洛芬11.4111.5211.50
阿斯匹林11.8511.6511.80
二、镇痛作用
WHO于1979年对“疼痛”定义为：
由造成或有可能造成组织损伤的各种刺激引起的一种不愉快的感觉，常伴有痛苦的心理、情绪的感受。
由此可见疼痛是涉及主观的、不愉快的，伴有复杂的生理、心理活动。
临床上有以下特点；疼痛是由于机体内外较强刺激所产生的一种临床症状；疼痛是机体的主观感觉和体征，包含有生理和精神、情绪、体验等心理方面的因素；疼痛的生理反应包括疼痛感觉和疼痛反应，疼痛反应可以是局部的或全身性反应；疼痛的生理学意义在于机体对一定程度的痛觉迅速作出适应性防御反应，以发挥保护作用。
主要的痛觉学说有：
①特异说（specificity）通过对感受器与外周神经的研究，认为痛觉与听、视觉一样具有类似的特异性感觉通路。
神经系统对伤害性刺激具有特异的感受器，通过特异的神经传导通路，传送到特异的中枢细胞，并作出相应的传出反应。
此学说以科学实验的方法来确定疼痛的感受器和通路。
但对刺激的累积、任何超强度刺激也能引起痛觉，以及切断特异通路并不能完全消除痛觉等，尚不能作出适当的解释。
②模式说（pattern）在向特异学说挑战过程中形成了模式学说，提出任何神经末梢过度活动均可引起痛觉，并进一步延伸，认为神经兴奋在时间和空间内构成某种模式的一系列神经冲动。
不同构型的脉冲到达脑内可以形成不同的感觉。
③闸门控制学说（gatecontroltheory）吸收以上学说精华解释痛学说存在的问题，Melzack和Wall（1965）提出设想：
外周接受的信息不是原封不动地转达到最高感觉中枢，在经过脊髓背角中胶质区细胞（SG）到达第一级中枢传递细胞（T细胞）时信息已受到调控（被减弱或被加强），再经过转换神经元，最后到达感觉中枢。
即躯体传入在诱发痛知觉和痛反应之前，就已受到闸门所调控。
他们把对外周传入信号进行调控作用的部位称为闸门。
根据行为学和生理学的研究，Melzack和Casey（1968）对最初的闸门控制学说作了修正，主要是进一步发展了情感、动机、认知及高级中枢对痛觉的影响。
他们把伤害性刺激信息的输入、闸门控制系统、感觉分辨系统、动机情感系统、中枢控制过程的相互作用及最后引起的行为运动反应视为一个整体的过程。
此学说有突破性的建树，广为人们接受，但仍缺少有关神经递质、体液以及社会心理等方面的具体内容，仍有待进一步完善。
由于对疼痛的感受和反应个体差异很大，因此增加了临床治疗的复杂性。
NSAIDs有中等程度的镇痛效应，可用于一般性疼痛、炎症性疼痛、术后疼痛和癌性疼痛的治疗。
（一）、一般性止痛
NSAIDs可用于治疗头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛、神经痛及月经痛，其镇痛部位既有外周性，也有中枢性镇痛作用。
（二）、炎症性疼痛的治疗
炎症过程中的疼痛是由损伤组织释出的炎性介质和K＋刺激感觉神经末梢，也可由PGs对痛感受器的增敏，以及对炎性疼痛的放大效应。
阿斯匹林等NSAIDs对炎症引起的轻、中度疼痛有较强的镇痛作用，其机理除中枢性因素参与外。
主要是抑制外周及炎性组织的PGs合成，并削弱引起痛感受器的增敏和缓激肽、5-HT的致痛效应。
镇痛剂量的阿斯匹林不产生镇静、情绪变化或其它感觉功能障碍，亦不影响疼痛刺激引起网状结构产生的觉醒反应。
（三）、术后镇痛
术后疼痛是人体受到手术伤害刺激后的一种反应。
疼痛本身还可产生一系列的病理生理改变，如引起自主神经系统的反应，使心率加快、呼吸急促、血压上升。
精神方面的改变主要是烦燥不安、忧郁、继之影响到消化系统的功能和体力恢复；甚至出现心血管、肺及泌尿系统的并发症，影响到手术的后果。
因此对于手术后镇痛越来越引起人们重视。
引起术后疼痛的主要原因有：
由于组织的切割使伤害感受器受到激动；肌肉的损伤除本身可引起疼痛外，常导致肌肉痉挛，提高肌梭的张力所致；腹腔手术常累及内脏功能，肠痉挛、肠胀气可使肠壁牵张感受器受到刺激；其他因素，如病人改变体位时牵涉到切口部位造成的疼痛。
术后疼痛的程度常因人而异，多受年龄、性别、精神状态、对术后疼痛的认识、个人的文化修养及切口大小、部位等诸因素所影响。
术后疼痛在某种程度上不能进行病因处理，疼痛往往随着伤口的愈合而减轻、消失。
因此，术后镇痛只能是对症治疗，需处理的时间主要是术后24～48小时，尤其是最初的几小时。
术后镇痛以药物治疗为主。
NSAIDs可用于术后镇痛，其作用远较麻醉性镇痛药为弱。
过去认为其作用部位主要在丘脑，近年的研究表明主要在外周，但亦伴有中枢性镇痛。
其镇痛作用可能是通过抑制前列腺素而削弱组胺或缓激肽的致痛效应。
这类药物对术后疼痛的缓解效果常不理想，可作为联合用药中的选用药。
联合用药希望能达到协同或相加的镇痛效果，减少副效应，以及降低阿片类药物剂量升级率。
（四）、癌痛治疗
据统计，癌痛约占所有疼痛病人总数的3％，80％晚期癌症病人都伴有轻度到重度疼痛。
世界上每天有400万以上的人口遭受癌痛的折磨，甚至每年有25万人口由于疼痛未能适当控制而死亡。
疼痛严重损害病人的生活质量，对患者及其家属和社会都有很大的影响。
造成癌性疼痛的原因是多方面的，见表24-3。
表24-3癌痛的原因
直接由癌肿引起得疼痛综合征
肿瘤骨浸润
肿瘤的神经浸润
伤害感受器的末梢刺激
神经病、神经痛
肿瘤治疗引起的疼痛综合征
术后综合征
乳房切除综合征
幻肢综合征
术后化疗综合征
末梢神经病
关节的无菌性坏死
放疗后综合征
放射纤维化
放射性骨髓病
放射引起的肿瘤
放射性骨坏死
与癌肿及肿瘤治疗无直接相关的疼痛综合征
骨关节炎
糖尿病性神经病
癌痛的治疗可分为抗癌治疗止痛和疼痛对症治疗两大类方法，药物治疗是癌痛治疗的重要方法。
1992年WHO推荐了癌痛治疗的三阶梯治疗方案。
第一步是对轻、中度癌痛选用NSAIDs；第二步是对中、重度癌痛需增加可待因或同类药物，这些药物也可用于不耐受或禁用NSAIDs的病人；第三步是严重疼痛的治疗，此时需更有效的阿片制剂。
NSAIDs是癌痛治疗的首选药物，尤其对骨转移癌病人中度至重度疼痛有较好的效应。
NSAIDs癌痛治疗的主要机制是抑制PG的合成。
当组织受损时促使前列腺素合成和释放，造成血管扩张、液体渗出和神经末梢过敏，从而产生和加重疼痛。
NSAIDs阻断PG的合成，因此产生镇痛和抗炎作用。
NSAIDs虽没有耐药性和依赖性，但当剂量达到一定水平后再增加剂量镇痛效果并无明显增加，需加用麻醉性镇痛药，方能增强镇痛的疗效。
三、消炎抗风湿作用
本类药物除了非那西丁、扑热息痛之外，均具有较强的消炎抗风湿作用，主要用于治疗风湿性关节炎和类风湿性关节炎。
其消炎抗风湿的机理有：
①抑制缓激肽的生物合成。
缓激肽既是致炎又是致痛物质，缓激肽生成受阻断，则炎症当可缓解或消退。
②稳定溶酶体的作用。
乙酰水杨酸等对溶酶体有稳定作用，使溶酶体内的酸性水解酶不能释放，减少致炎性介质所引起的不良效应。
③抑制前列腺素的合成。
目前认为炎症早期溶酶体释放出磷酸脂酶，此酶能使细胞膜上的花生四烯酸代谢生成各种前列腺素，出现局部毛细血管通透性增加、肿胀、细胞浸润、疼痛等炎性反应。
NSAIDs抑制前列腺素的合成，从而发挥抗炎作用。
四、血小板凝集效应
在血小板凝集诱发剂作用下，血小板可释放出花生四烯酸（AA）。
AA在COX等作用下的代谢物之一是TXA2，TXA2极不稳定，很快转化为稳定的TXB2。
血管壁内皮细胞释放的花生四烯酸也经COX作用转化为PGI2。
不稳定的TXA2和PGI2具有强烈的生物学活性。
TXA2能诱发血小板释放反应，加速血小板凝集，而PGI2则相反，具有抑制血小板凝集的作用，两者在体内形成一种分子调节机制。
阿斯匹林通过抑制COX，使血小板内的COX分子活性中心的丝氨酸乙酰化，阻止TXA2的合成，同时还使血小板膜蛋白乙酰化，并抑制血小板膜酶，从而抑制血小板凝集。
阿斯匹林对血小板有着强大的抑制作用，是不可逆的。
口服阿斯匹林0.3～0.6g后对COX的抑制作用可持续24小时，出血时间延长2倍。
即使血内未测出微量的阿斯匹林，但其作用仍可持续2～7天，这种长效抑制作用是来自阿斯匹林不可逆性乙酰化作用。
但这并不意味着只需2～3日服用一次阿斯匹林，即可维持其抗血小板作用。
因为循环中的血小板每日约更新10%，且不受前一天服用的阿斯匹林所影响，故仍需每日服用。
阿斯匹林可对TXA2和PGI2的合成均有抑制作用，这种矛盾的作用不影响阿斯匹林的抗血小板凝集作用：
①阿斯匹林对TXA2合成的抑制作用大于对PGI2的抑制，低浓度的阿斯匹林主要是阻断TXA2的产生，如每日口服阿斯匹林0.18g就能使血小板合成的COX99%被抑制，可见只有大剂量的阿斯匹林才对PGI2的生成产生作用。
②服用阿斯匹林后，PGI2的浓度恢复快，TXA2恢复慢。
此因血管内皮细胞能迅速重新合成COX，而血小板缺乏细胞核而无再合成能力，只有等未经阿斯匹林作用的新血小板产生才能合成COX。
③严重硬化的冠状动脉几乎没有能产生PGI2的细胞，故阿斯匹林只能抑制TXA2的生成。
这一作用在防止血栓形成中可能有重大的意义，因此被广泛用于防治冠状动脉梗塞和血管栓塞性疾病。
第3节非甾体类抗炎镇痛药的不良反应
一、胃肠道损伤
（一）、NSAIDs引起的胃肠道损伤
胃肠道损伤是应用NSAIDs最常见的不良反应，包括腹胀、消化不良、恶心、呕吐、腹泻和消化道溃疡，严重者可致穿孔或出血，甚至死亡。
因症状严重而中断用药者约占2－10％。
英国药物安全委员会和美国食品与药物管理局曾公布常见的NSAIDs严重不良反应见表24-4。
这些资料是根据上报数字按每106次处方发生次数统计的，因漏报很多，实际发生率远远超过此数。
研究表明，通过志愿者服用阿斯匹林24小时内，经胃镜检查发现早期呈上皮下出血，以后2周内发生糜烂和溃疡。
对于长期服用阿斯匹林的病人，1周至3个月后开始适应，约有半数病人胃十二指肠粘膜的糜烂和溃疡消失。
粘膜损伤程度决定于阿斯匹林剂量的大小，剂量越大，损伤愈重；除阿斯匹林外，其他NSAIDs同样对胃肠道粘膜产生损伤。
胃镜研究发现，不同的NSAIDs服药后病变自轻至重的序列如下：
布洛芬〈舒林酸〈吲哚美辛〈奈普生〈阿斯匹林。
表24-4NSAIDs严重胃肠道不良反应、并发症发生率（%）（每106次处方）
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