第三专题 取代基对药物性质的影响.docx

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第三专题取代基对药物性质的影响

第三专题　取代基对药物性质的影响

　　一、苯环反应中的定位基效应

　　苯环的取代反应

　　苯环：

能和Br2，Cl2，HNO3，H2SO4发生亲电取代反应，分别生成下列产物：

　　取代基对反应速率的影响

　　相对反应速率

　　一取代苯的定位规律

　　-NO2属于间位定位基，-OH属于邻对位定位基。

　　邻对位定位基对活性的影响

　　间位定位基对活性的影响

　　-NH2，-NHR，-OH强活化

　　-NO2，-CF3，-+NR3强钝化

　　-OR，-NHCOR中等活化

　　-CHO（R），-COOH（R）中等钝化

　　-R，-Ar，-CH=CH弱活化

　　-COCl，-CONH2弱钝化

　　-X，-CH2Cl弱钝化

　　-SO3H，-C≡N弱钝化

　　格列本脲又名优降糖，第二代磺酰脲类口服降糖药，比第一代吸收更快，血浆蛋白结合率更高，作用更强，毒性更低。

　　二、取代基的吸电子和给电子效应

　　由于成键原子间电负性不同或共轭效应，使成键电子对偏向一方而发生极化，产生了吸电子基团或给电子基团。

　　基团没有连接在双键上（无共轭效应）：

　　吸电子基：

-NO2＞-N（CH3）3＞-CN＞-F＞-Cl

　　　　　　　　　＞-Br＞-I＞-OCH3＞-C6H5＞-H

　　供电子基：

-C（CH3）3＞-CH（CH3）2＞-CH2CH3

　　　　　　　　　　　　＞-CH3＞-H

　　基团直接连接在双键上（有共轭效应）：

　　吸电子基顺序参照苯环邻对位、间位取代基。

　　局麻药的构效关系：

　　苯环是局麻作用的必需结构，可为芳环或芳杂环，以苯环作用最常见且作用较强。

　　脂类药物苯环上对位引入给电子基团，如氨基、烷氧基时，局麻作用增强，反之减弱。

　　三、取代基的亲脂性和亲水性

　　中药化合物的亲脂性和亲水性

　　1.生物碱：

一类存在于生物体内分子中含有氮原子的有机化合物的总称；一般具有碱性，可与酸成盐。

游离生物碱具亲脂性；生物碱盐具亲水性。

　　2.苷类：

一类经水解后可产生糖和非糖两部分的化合物。

非糖部分叫苷元。

苷具亲水性，苷元具亲脂性。

　　3.挥发油：

一类可随水蒸气蒸馏出来的与水不相混溶的油状液体的总称。

具有香味或特殊气味的中药往往都含有挥发油。

挥发油具亲脂性。

　　以上三类为主要的有效成分类型。

　　4.糖类：

中药中普遍存在的成分类型，包括单糖、低聚糖、多糖。

单糖是糖的基本单位；低聚糖、多糖是由多个单糖脱水缩合而成的，它们的亲水性都很好。

　　5.有机酸：

泛指分子中有羧基的化合物。

在植物中多以金属离子或生物碱盐的形式存在。

按分子大小又分为小分子有机酸和大分子有机酸。

前者极性大，有亲水性；后者极性小，有亲脂性。

　　6.树脂：

植物组织中树脂道的分泌物。

性脆，受热时先软化而后变为液体，燃烧时发生浓烟并有明火。

树脂有亲脂性。

　　7.氨基酸、蛋白质和酶：

　　氨基酸：

分子中含有氨基的羧酸。

构成蛋白质的多为α-氨基酸。

为亲水性。

　　蛋白质、多肽：

多种α-氨基酸通过肽键首尾相连而成的高分子化合物。

　　酶：

有机体内具有催化作用的蛋白质，其催化作用具有专属性，如特定的酶可催化水解特定的苷。

酶的性质和蛋白质相同。

　　8.鞣质：

一类分子较大、结构复杂的多元酚类化合物。

可与蛋白质结合成难溶于水的鞣酸蛋白。

为亲水性物质。

　　9.植物色素：

植物中具有颜色的成分的总称。

依溶解性又分为水溶性和脂溶性色素；前者主要指一些有颜色的苷、花青素，后者主要包括叶绿素、胡罗卜素等

　　10.油脂和蜡：

油脂为一分子甘油和三分子脂肪酸脱水结合形成的酯。

常温下为液体。

蜡为高级不饱和脂肪酸和一元醇生成的酯。

主要在植物茎、叶的表面。

常温下为固体。

均为亲脂性成分。

　　±：

单糖：

无水醇难溶；多糖；对醇60%以上难溶。

蛋白质、酶；对水热水沉淀；对醇60%以上沉淀。

　　化学成分的极性

　　1.影响化合物极性的因素：

（1）化合物分子母核大小（碳数多少）：

分子大、碳数多，极性小；分子小、碳数少，极性大。

（2）取代基极性大小：

在化合物母核相同或相近情况下，化合物极性大小主要取决于取代基极性大小。

　　常见基团极性大小顺序如下；酸＞酚＞醇＞胺＞醛＞酮＞酯＞醚＞烯＞烷。

　　判断下列各组化合物极性大小

　　甲砜霉素为氯霉素的合成类似物。

将氯霉素中的硝基用强吸电子基甲砜基取代后，抗菌活性增强，水溶性加大。

但抗菌谱与氯霉素相似。

临床用于呼吸道感染、尿路感染、败血症、脑炎和伤寒等，副反应较少。