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我的药物分析课堂笔记
药物分析课堂笔记
第一章药物分析的基础知识
第一节药品的质量标准
掌握药品质量标准的定义、主要内容和制订的原则。
一、药品质量标准的制订
药品（质量）标准是国家对药品质量、及检验方法所作的技术规定，是药品生产、经营、使用、检验和药品监督管理部门共同遵循的法定依据。
我国现行的药品标准有：
国家药典（中国药典）、局标准（国家食品药品监管局药品标准）。
制订药品质量标准应遵循的原则：
1、必须坚持质量第一的原则。
2、制订质量标准要有针对性。
3、检验方法的选择应根据“准确，灵敏，简便，快速”的原则。
4、质量标准中限度的规定，即保证质量和符合生产实际来制订。
总之要体现“安全有效，技术先进，经济合理”的方针。
二、药品质量标准的主要内容：
（一）名称
1、质量标准中药品的名称包括中文和英文名称，中文是按照CADN命名原则命名的；英文名称原则上按照INN命名原则确定英文名或拉丁文名，再译成中文正式品名。
药品名称应明确、简短、发音清晰，全名最好不超过4个音节或四个字母。
2、对属于某一相同药效的药物命名，应采用该类药物的词干。
3.避免采用给患者以暗示的有关药理学、解剖学、生理学、病理学或治疗学的药品名称，并不得用代号命名。
（二）性状
1.外观、臭、味：
具有鉴别意义，在一定程度上反映药物内在质量
2.溶解性：
药物重要物理性质，在质量标准中用术语表示，药典凡例对术语有明确规定。
3.物理常数：
熔点、沸点、比旋度、折光率、粘度等
（三）鉴别利用药物分子结构表现出来的特殊化学行为或光谱特征，是鉴别药物真伪的重要依据。
鉴别方法有物理方法、化学方法和生物学方法等。
（四）检查包括有效性、均一性、纯度要求和安全性四个方面内容。
1.有效性检查指和疗效相关，但在鉴别、纯度检查和含量测定中不能有效控制的项目。
2.均一性主要是检查制剂的均匀程度。
3.纯度要求是对药物中的杂质进行检查，一般为限量检查，不需要测定其含量。
（五）含量测定用规定方法测定药物中有效成分的含量，常用方法有化学分析法、仪器分析法、生物学方法和酶化学方法等。
使用化学分析法、仪器分析法测定称为“含量测定”，结果一般用含量百分率（%）表示。
使用生物学方法和酶化学方法测定称为“效价测定”，结果一般用效价（国际单位IU）表示。
第二节药品检验工作的基本程序
熟悉药品检验工作的基本程序；原始记录、检验报告的主要内容和要求；计量仪器认证的要求。
一、药品检验工作的程序
1.取样：
应考虑取样的科学性、真实性和代表性。
样品总件数为X，X≤3，应每件取样X≤300，取样件数为+1X＞300，取样件数为/2+1
2.检验：
鉴别、检查、含量测定。
3.记录和报告：
检验记录应有供试品信息；检验项目、依据、方法；检验数据、结果、结论；检验者签字或盖章。
检验报告书内容有供试品信息，检验项目、依据、结果、结论，检验者、复核者及有关负责人签名或盖章还应有报告的日期。
二、计量仪器认证的要求：
国家对社会公用计量标准器具、部门、企业和事业单位使用的最高计量标准器具，以及列入强制检定目录的工作计量器具实行强制检定。
其他计量标准器具，使用单位应当自行定期检定或送计量检定机构检定，县级以上政府计量行政部门监督检查。
第三节药物分析中的统计学知识
熟悉误差的分类和减小误差的方法。
熟悉有效数字的定义、运算法则和修约规则。
熟悉相关和回归的定义，相关系数的定义，直线回归的最小二乘法。
一、实验数据的误差分析
1.真值指某物理量客观存在的确定值，它通常是未知的。
由于误差的客观存在，真值一般是无法测得的。
测量次数无限多时，根据正负误差出现的概率相等的误差分布定律，在不存在系统误差的情况下，它们的平均值极为接近真值。
所以在实验科学中真值的定义为无限多次观测值的平均值。
2.误差测量值对真实值的偏离。
误差越小，测量的准确性越高
（1）绝对误差：
测量值和真实值之差。
可以是正值，也可以是负值，其单位与测量值单位相同。
以χ代表测量值，μ代表真实值，绝对误差δ为：
δ＝χ－μ
（2）相对误差：
表示误差在测量值中所占比例，相对误差没有单位，便于比较。
相对误差＝绝对误差/真实值×100%＝δ/μ×100％
3.误差的分类根据误差的性质和产生的原因，可将误差分为系统误差和偶然误差二类。
二、有效数字
1.有效数字：
实验测量中所使用的仪器仪表只能达到一定的精度，因此测量或运算的结果不可能也不应该超越仪器仪表所允许的精度范围。
分析工作中实际能测量到的数字称为有效数字，只能具有一位存疑值。
有效数字的表示：
应注意非零数字前面和后面的零。
0.009140km前面的三个零不是有效数字，它与所用的单位有关。
非零数字后面的零是否为有效数字，取决于最后的零是否用于定位。
2.有效数字的修约
（1）四舍六入五成双
（2）只允许对原测量值一次修约至所需位数，不能分次修约。
（3）运算过程中可多保留一位有效数字，计算出结果后再修约至应有有效数字位数。
3.运算法则
（1）加、减法运算
有效数字进行加、减法运算时，按照小数点后位数最少的保留其他各数的位数。
（2）乘、除法运算
两个量相乘（相除）的积（商），其有效数字位数与各数中有效数字位数最少的相同。
三、相关与回归
1.相关：
研究两个变量之间是否存在确定关系的统计学方法。
两个变量之间是否存在线形关系用相关系数r度量。
相关系数r的值介于0和±1之间。
2.回归：
当变量之间有某种确定关系，回归就是根据实验数据，计算出变量之间的定量关系。
一般采用最小二乘法进行线形回归，基本思路是计算出的直线与各点偏差的平方和最小。
第四节药品质量标准分析方法的验证
熟悉药品质量标准分析方法验证中各项指标的定义和考察方法。
一般常用的分析效能评价指标包括：
精密度、准确度、检测限、定量限、专属性、线性与范围、重现性、耐用性等；测定法的效能指标可评价分析测定方法，也可作为建立新的测定方法的实验研究依据。
1.准确度是指测得结果与真实值接近的程度，表示分析方法测量的正确性。
由于“真实值”无法准确知道，因此，通常采用回收率试验来表示。
制剂的含量测定时，采用在空白辅料中加入原料药对照品的方法作回收试验及计算RSD。
回收率＝（平均测定值M-空白值B）/加入量A×100％
回收率的RSD一般应为2％以内。
2.精密度系指用该法测定同一匀质样品的一组测量值彼此符合的程度。
它们越接近就越精密。
在药物分析中，常用标准偏差（SD或S）；相对标准偏差（RSD），也称变异系数（CV）表示。
3.专属性是指在样品介质中有其他组分共存时该分析方法对供试物质准确而专属的测定能力。
4.检测限（LOD）是指分析方法能够从背景信号中区分出药物时，所需样品中药物的最低浓度，无需定量测定。
LOD是一种限度检验效能指标，它既反映方法与仪器的灵敏度和噪音的大小，也表明样品经处理后空白（本底）值的高低。
要根据采用的方法来确定检测限。
当用仪器分析方法时，可用已知浓度的样品与空白试验对照，记录测得的被测药物信号强度S与噪音（或背景信号）强度N，以能达到S／N＝2或S／N＝3时的样品最低药浓为LOD；也可通过多次空白试验，求得其背景响应的标准差，将三倍空白标准差（即3δ空或3S空）作为检测限的估计值。
如用非仪器分析方法时，即通过已知浓度的样品分析来确定可检出的最低水平作为检测限。
5.定量限（LOQ）是指在保证具有一定可靠性（一定准确度和精密度）的前提下，分析方法能够测定出的样品中药物的最低浓度。
它反映了分析方法测定低药物浓度样品时具有的可靠性。
它与上述的检测限的差别在于：
定量限要定量测定某一药物在样品介质中的最低浓度，且定量限规定的最低浓度应该符合一定的精密度和准确度的要求。
确定定量限的方法也因所用方法不同而异。
当用非仪器分析方法时，与上述检测限的确定方法相同；如用仪器分析方法时，则往往将多次空白试验测得的背景响应的标准差（即空白标准差）乘以10，作为定量限的估计值，继之，再通过分析适当数量已知接近定量限或以定量限制备的样品来验证。
6.线性与范围
分析方法的线性是在给定范围内获取与样品中供试物浓度成正比的试验结果的能力。
换句话说，就是供试物浓度的变化与试验结果（或测得的响应信号）成线性关系。
所谓线性范围是指利用一种方法取得精密度、准确度均符合要求的试验结果，而且成线性的供试物浓度的变化范围，对于含量测定要求一般浓度上限为样品最高浓度的120％，下限为样品最低浓度的80％（但应高于LOQ）。
7.耐用性是指利用相同的方法在各种正常实验条件下对同一样品进行分析所得结果的重现程度。
所谓各种正常实验条件，包括不同的实验室、不同的分析人员、不同的仪器、不同批号的试剂、不同的测试耗用时间、不同的分析温度、不同的测定日期等等。
分析方法重现性的测定是通过在不同实验室由不同的实验者（操作和环境条件虽有差别但仍在规定的分析参数内）对同一样品的分别测试而获得的。
评价一种分析方法的效能，一般根据方法的使用对象区别。
有以下四种情况：
A．用于原料药中主要组分或制剂中有效组分含量测定的方法：
除了检测限和定量限二项指标外，对精密度、准确度、选择性、线性与范围、耐用性等均应有所要求；
B．用于原料药中杂质测定或制剂中降解产物测定的方法又可分为两种：
①用于含量测定，除检测限不必要求外，对准确度、选择性、线性与范围、定量限、耐用性等均应有所要求；
②用于限度检查，只对检测限、专属性和耐用性三项指标有所要求，其余均无需要求。
C．用于溶出度测定的方法及药物释放度测定的方法，只有精密度和耐用性有所要求，其余项目均不作要求
第二章药典知识
第一节《中华人民共和国药典》
掌握《中国药典》的结构和各部分的主要内容；《中国药典》中常用的计量单位、术语和符号；《中国药典》中对照品与标准品的规定，检验方法中有关限度以及精确度等的规定。
了解《中国药典》的沿革。
一、《中国药典》的沿革建国以来，我国1953年出版第一部《中华人民共和国药典》，根据当时规定，中国药典每5—10年审议改版一次，并根据需要出增补本，中国药典2000版已发行。
先后出版了七版药典为：
1953年版、1963年版、1977年版、1985年版、1990年版、1995年版、2000年版。
第一部《中国药典》1953年版由卫生部编印发行。
第二部《中国药典》1963年版。
分一、二两部，各有凡例和有关的附录。
一部收载常用的中药材和中药成方制剂；二部收载化学药品及其制剂。
第七部《中国药典》（2000年版）2000年7月1日起正式执行。
本版药典的附录作了较大幅度的改进和提高，首次收载了药品标准分析方法验证要求等六项指导原则，对统一规范药品标准试验方法起到了指导作用。
二、《中国药典》的基本结构和主要内容
中国药典的内容：
凡例、正文、附录和索引四部分组成。
（一）凡例凡例部分包括标准规定、检验方法和限度、残留溶剂、标准品、对照品、计量、精确度、试药、试液、指示剂、包装、标签等。
（二）正文：
名称、结构式、分子式与分子量、含量规定、性状、鉴别、含量测定、类别、规格、储藏、制剂等。
（三）附录：
制剂通则、生物制品通则、通用检测方法、生物检定法、试药和试纸、溶液配制、原子量表
（四）索引部分：
中文索引和英文索引
第二节几种常用外国药典
了解美国药典、欧洲药典、英国药典、日本药局方的全称、缩写、现行版次以及基本结构。
日本药局方（JP）：
分两部出版，第一部收载凡例、制剂总则、一般试验方法、医药品各论；第二部收载通则、生药总则、制剂总则、一般试验方法、医药品各论等。
最新版是第十四改正版。
英国药典（BP）：
分二卷。
第一卷主要有凡例、原料药质量标准；第二卷有凡例、处方制剂通则、制剂质量标准、血液制品、免疫制品、放射性药品、外科用材料质量标准等。
凡欧洲药典收载的药品，BP只收录其名称，其规格则根据欧洲药典。
英国药典，目前版本为2000年版。
美国药典（USP）：
由美国政府所属美国药典委员会编辑发行。
最新为第25版。
由凡例、正文、附录、索引组成。
欧洲药典（Ph．Eup）：
最新版是第四版。
基本组成有凡例、通用分析方法、对容器和材料的要求、试剂以及正文等。
第三章物理常数测定法
一、熔点测定法
掌握熔点的定义和测定方法。
不同的物质及不同的纯度有不同的熔点。
所以熔点的测定是辨认物质及其纯度的重要方法之一。
1.熔点的定义：
初熔至全熔时的温度，其实质是熔距（固态变为液态时的温度）。
“初熔”系指供试品在毛细管内开始局部液化有明显液滴时的温度。
“全熔”系指供试品全部液化时的温度。
2.测定方法:
第一法（测定易粉碎的固体药品）。
（1）应按照各药品项下干燥失重的条件进行干燥。
（2）如果该药品不检查干燥失重、熔点范围低限在135℃以上、受热不分解的供试品,可采用105℃干燥；
（3）熔点在135℃以下或受热分解的供试品，可在五氧化二磷干燥器中干燥过夜或用其他适宜的方法干燥。
（4）熔点测定用毛细管一端熔封；
第二法（测定不易粉碎的固体药品）。
吸入两端开口的毛细管，同第一法，但管端不熔封；
第三法（测定凡士林或其他类似物质）。
3.注意事项：
（1）毛细管和传温液应符合规定；
（2）温度计为分浸型，具有0.5℃刻度，应校正；（3）控制调节升温速度。
二、旋光度测定法
熟悉比旋度定义、旋光度测定法原理、方法以及应用
三、折光率测定法
熟悉折光率定义、折光率测定法原理、方法以及应用
旋光度测定法折光率测定法
定
义
与
原
理比旋度：
偏振光透过长1dm并每1ml中含有旋光性物质1g的溶液，在一定波长与温度下测得的旋光度。
对液体样品[a]D＝a/ld
对液体样品[a]D＝100a/Cl
C=100a/[a]Dl
式中[a]为比旋度；D为钠光谱的D线；l为测定管长dm；a为测得旋光度；d为相对密度；c为浓度g/100ml折光率：
指光线在空气中进行的速度与在供试品中进行速度的比值。
是光线入射角的正弦与折射角的正弦的比值n＝sini/sinr
折光率因温度或光线波长不同而变，温度升高,折光率变小；光线的波长越短，折光率就越大。
折光率以ntD表示，D为钠光谱的D线，t为测定时的温度。
仪器旋光光计阿培氏折光计
条件1.温度20±0.5℃；
2.光源：
钠光谱的D线（589.3nm）；
3.测定管长度为1dm（用其他管长，应换算）。
1.温度20℃；
2.光源：
钠光谱的D线（589.3nm）；
3.水折光率20，25，40℃为1.3330，1.3325，1.3305。
注
意
点1.每次测前后以溶剂作空白校正，零点有变应重测；
2.供试液应澄明否则应滤过，注入液勿使发生气泡。
3.用标准石英旋光管检定，读数至0.01。
1.测前折光计读数应以校正用棱镜或水进行校正；
2.测量后再重复读数，3次读数均值即为供试品的折光率。
3.折光计用棱镜（读数至0.0001，测量范围1.3～1.7）
应用1.区别或检查某些药品的纯杂程度（比旋度，杂质检查）
2.含量测定1.区别不同的油类或检查某些药品的纯杂程度。
2.含量测定
第四章化学分析法
第一节重量分析法
熟悉重量法的分类，沉淀法的基本原理、测定方法以及结果的计算。
一、重量分析法概述：
准确度好，精密度高，手续较繁琐，时间较长，对低含量组分测定误差大。
分为沉淀法、挥发法、萃取法。
二、沉淀法利用沉淀反应将被测组分转化为难溶物，以沉淀形式从溶液中分离出来并转化为称量形式，最后称定重量进行测定。
1.对沉淀形式的要求：
溶解度小，纯净，易于过滤和洗涤，易于转化为称量形式
2.对称量形式的要求：
组成固定，化学稳定性高，分子量大
3.沉淀条件的选择
（1）晶形沉淀：
稀、搅、热、陈化。
（2）非晶形沉淀：
浓、热、电解质、不陈化
4.结果计算换算因数F＝W’/W，即待测组分的分子量与称量形式的分子量的比值。
第二节酸碱滴定法
掌握酸碱滴定法的基本原理和方法；常用的酸碱指示剂；滴定液的配制和标定的方法。
一、基本原理
1.强酸强碱的滴定：
滴定突跃：
在计量点附近突变的pH值范围。
指示剂的选择：
变色范围全部或部分落在滴定突跃范围内的指示剂都可以用来指示终点。
滴定突跃范围大小与浓度有关。
2.强碱滴定弱酸：
突跃范围小，计量点在碱性范围内，不能选酸性范围内变色的指示剂，只能选择酚酞或百里酚酞。
以C*Ka>10-8为判断能否准确滴定的界限
3.强酸滴定弱碱：
与强碱滴定弱酸相似，但计量点在酸性范围内，指示剂只能选择甲基橙或溴甲酚绿等。
C*Kb>10-8才能准确滴定
4.多元酸的滴定：
是否能被滴定以C*Kan≥10-8为准。
能否分步滴定决定于Kan/Kan+1≥104
二、酸碱指示剂：
酸碱指示剂是一些有机弱酸或弱碱，其变色与溶液pH值有关。
指示剂变色范围pH=pKin±1
三、滴定液的配制和标定
1.盐酸滴定液①用盐酸稀释配制，用基准无水碳酸钠标定。
②基准物需干燥③滴定近终点需煮沸
2.硫酸滴定液：
与盐酸滴定液相似
3.氢氧化钠①澄清氢氧化钠饱和溶液配制②基准邻苯二甲酸氢钾标定③新沸冷水溶解、稀释
第三节氧化还原滴定法
掌握碘量法、溴量法、铈量法、亚硝酸钠滴定法的基本原理和方法；滴定液的配制和标定方法。
一、碘量法
以碘为氧化剂，或以碘化物作为还原剂进行滴定的方法。
1.直接碘量法：
用碘滴定液直接滴定，用于测定具有较强还原性的药物。
只能在酸性、中性或弱碱性溶液中进行。
用淀粉指示剂指示终点。
2.剩余碘量法：
在供试品中加入定量过量碘滴定液，待I2与测定组分反应完全后用硫代硫酸钠滴定剩余的碘，根据与药物作用的碘量计算药物含量。
需作空白实验，淀粉指示剂在近终点时加入。
3.置换碘量法：
用于强氧化剂的测定。
在供试品中加入碘化钾，氧化剂将其氧化成碘，用用硫代硫酸钠滴定。
需作空白实验。
4.滴定液配制碘滴定液：
碘与碘化钾共同配制，以基准三氧化二砷标定。
硫代硫酸钠滴定液：
新沸冷水配制，加少量无水碳酸钠作稳定剂。
采用置换碘量法标定
二、溴量法：
以溴的氧化作用和溴代作用为基础，配制溴酸钾和溴化钾混和溶液进行分析测定。
在酸性溶液中生成的溴与被测物反应完成后，加入KI与剩余Br2作用，用硫代硫酸钠滴定生成的碘。
是利用溴的化学反应和置换碘量法相结合的滴定分析法。
Br2滴定液用置换碘量法标定。
三、铈量法：
应用硫酸铈作为滴定剂，要求在酸性溶液中进行。
滴定无色样品时可利用Ce4+本身黄色指示终点，但灵敏度不高；使用邻二氮菲指示剂时，要求测定组分还原性比指示剂强。
硫酸铈滴定液用基准三氧化二砷标定。
四、亚硝酸钠滴定法：
亚硝酸钠在盐酸存在条件下与具有芳伯氨基化合物发生重氮化反应，定量生成重氮盐。
滴定条件：
（1）过量盐酸：
加快反应速度，重氮盐在酸性条件下稳定，防止偶氮化合物形成
（2）室温（10℃～30℃）条件：
温度过高使亚硝酸逸失，过低反应速度太慢
（3）滴定时加入KBr作为催化剂
（4）滴定方式：
开始时滴定管尖端插入液面下，在搅拌下迅速加入，避免亚硝酸损失。
近终点时滴定管提出液面，淋洗、缓慢滴定。
（5）终点指示法：
永停滴定法
亚硝酸钠滴定液使用基准对氨基苯磺酸标定。
第四节非水溶液滴定法
掌握非水溶液滴定法的基本原理；碱的滴定和酸的滴定方法；滴定液的配制和标定方法。
一、溶剂：
以非水溶剂为滴定介质，不仅增大有机化合物溶解度，而且能改变物质化学性质，使水中不能进行完全的滴定反应顺利进行。
1.溶剂的分类
（1）质子溶剂酸性溶剂：
给出质子能力较强，适于作为滴定弱碱性物质介质
碱性溶剂：
接受质子能力较强，适于作为滴定弱酸性物质介质
两性溶剂：
适于作为滴定不太弱的酸、碱的介质
（2）无质子溶剂偶极亲质子溶剂：
具接受质子倾向和成氢键能力，适于作弱酸性或某些混合物滴定介质
惰性溶剂：
与质子溶剂混用，改善溶解性能增大突跃
2.溶剂性质
（1）离解性：
自身离解常数越小，突跃范围越大，滴定终点敏锐
（2）酸碱性：
弱酸在碱性溶剂中可以增强其酸性；弱碱在酸性溶剂中可以增强其碱性
（3）介电常数：
溶质在介电常数大的溶剂中易离解，在介电常数小的溶剂中较难离解，多形成离子对。
3.均化效应和区分效应
二、碱的滴定：
应选择酸性溶剂，增强弱碱强度，使滴定突跃更加明显。
溶剂常用冰醋酸，使用高氯酸的冰醋酸溶液作为滴定液，以基准邻苯二甲酸氢钾标定。
用结晶紫作指示剂
三、酸的滴定：
以碱性溶剂乙二胺或偶极亲质子溶剂二甲基甲酰胺为溶剂。
常用甲醇钠作为滴定剂，基准苯甲酸标定。
第五节沉淀滴定法
熟悉铬酸钾法、铁铵矾指示剂和吸附指示剂法等沉淀滴定法的基本原理和方法。
一、铬酸钾法
在中性溶液中，用硝酸银滴定液滴定氯化物或溴化物，以K2CrO4作指示剂，Ag+和CrO42－形成砖红色沉淀指示终点。
（1）指示剂用量适当。
（2）溶液酸度影响：
最佳pH6.5～10.5。
（3）剧烈振摇。
（4）不宜测定I-和SCN-
二、铁铵矾指示剂：
用NH4SCN为滴定剂，以硫酸铁铵为指示剂，在硝酸酸性溶液中测定Ag+，Fe3+和SCN－形成红色配合物指示终点。
（1）剩余滴定法测定Cl-时，要注意沉淀转化。
可采取措施：
过滤、加有机溶剂、利用高浓度Fe3+作指示剂
（2）必须在强酸性介质进行，用硝酸控制酸度
（3）除去干扰性物质
三、吸附指示剂法：
用硝酸银滴定液滴定，吸附指示剂确定终点。
（1）滴定中要保持胶体状态
（2）胶体颗粒对指示剂阴离子吸附力应略小于对被测离子吸附力（3）溶液pH适当（4）指示剂吸附前后有明显颜色差别（5）卤化银易感光变色，滴定时避免强光直射
第六节配位滴定法
熟悉配位滴定法的基本原理和方法；常用的金属指示剂。
一、基本原理：
以配位反应为基础的滴定分析方法，主要用于金属离子测定。
1.滴定剂：
应用最广泛的配位剂是乙二胺四乙酸EDTA，其反应特点：
（1）几乎与所有金属离子形成配位化合物。
（2）配位比均是1:
1。
（3）配位化合物大多易溶于水。
（4）大多是无色的
2.滴定条件：
lgK’MY*C≥6
二、金属指示剂：
本身是一种配合剂，能与金属离子形成有色配合物。
金属指示剂必须具备的条件是：
（1）MIn与HIn2-的颜色明显不同。
（2）金属指示剂与金属离子络合物的稳定性比金属离子与EDTA络合物稳定性低，一般小于两个数量级。
（3）HIn本身稳定，MIn应溶于水。
常用指示剂为铬黑T
第五章分光光度法
第一节可见—紫外分光光度法
掌握可见--紫外分
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