粉针无菌灌装工艺过程验证方案汇总.docx
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粉针无菌灌装工艺过程验证方案汇总
粉针无菌灌装工艺过程
验证方案
方案编号：
文件类别：
技术
车间：
起草人：
日期：
年月日
审核人：
日期：
年月日
审核人：
日期：
年月日
批准人：
日期：
年月日
1、目…………………………………………………………………………3
2、范围…………………………………………………………………………3
3、职责…………………………………………………………………………3
4、内容…………………………………………………………………………3
4.1设备概述……………………………………………………………………3
4.2设备条件确认………………………………………………………………3
4.3试验条件确认………………………………………………………………4
4.4培养基模拟分装前各项准备试验…………………………………………4
4.5培养基模拟试验过程………………………………………………………5
4.6实验过程监测………………………………………………………………6
5、验证偏差处理………………………………………………………………8
6、验证周期……………………………………………………………………8
记录………………………………………………………………………………9
验证结论及评价方案……………………………………………………………18
验证方案批准书…………………………………………………………………19
1、目
在厂房及空调净化系统、工艺用水系统及设备已验证合格，无菌室按规定方法和要求清洁消毒，无菌作业所用工器具等物品已灭菌,工艺规程、标准操作程序、质量标准和检验操作规程等技术文件已制订并批准执行，人员已经过培训基础上,进行培养基模拟分装试验。
通过培养基模拟分装试验,证明分装过程所采用各种方法和各种规程在防止微生物污染水平达到可接受合格标准能力，提供保证所生产产品无菌性可信限度达到可接受合格标准证据，综合评价粉针车间无菌保证能力。
2、范围
适用于粉针车间培养基模拟分装试验。
3、职责
3.1验证小组负责验证方案及报告起草。
3.2质管部负责验证过程监督、取样及检验工作。
3.3验证小组组长负责结果评估。
3.4验证委员会主任负责验证方案及报告批准。
3.5验证小组
部门
姓名
验证小组组长
质管部
车间
4、内容：
4.1设备概述：
粉针剂无菌药品分装采用XLF型西林瓶高速螺杆分装机。
共5台，编号分别为1号机、2号机、3号机、4号机、5号机。
4.2设备条件确认：
项目
标准要求
检查结果
1号机
2号机
3号机
4号机
5号机
设备资料
齐全
设备预确认
完成
安装确认（IQ）
完成
运行确认（OQ）
完成
性能确认（PQ）
完成
设备清洁、灭菌
完成
检查人
日期
结论：
5台设备均可承担培养基模拟分装试验。
（是□否□）
确认人：
日期：
4.3试验条件确认
项目
标准要求
检查结果
分装加塞机验证
完成
甲醛熏蒸消毒效果验证
完成
无菌压缩空气验证
完成
干热灭菌过程验证
完成
湿热灭菌过程验证
完成
空气净化系统验证
完成
纯化水系统验证
完成
注射用水系统验证
完成
操作人员培训
完成
厂房设施已消毒并按无菌区管理
完成
检查人
日期
结论：
具备进行培养基模拟分装试验条件。
（是□否□）
确认人：
日期：
4.4培养基模拟分装前各项准备试验
4.4.1胰酶酪胨大豆肉汤培养基灭菌效果试验
方法：
培养基分装于1000毫升锥形瓶中，于121℃湿热灭菌20min，冷却至室温,取样10支于32℃培养14天（附表1）。
合格标准：
应无细菌生长。
结论：
无细菌生长。
（是□否□）
确认人：
日期：
4.4.2培养基微生物生长性能及乳糖对其影响试验
方法：
取30支装有经灭菌胰酶酪胨大豆肉汤培养基无菌管制瓶，每10支一组，共分三组，每一组中5支各加0.25g乳糖，5支不加乳糖。
a.第一组10支无菌管制瓶进行枯草芽孢杆菌接种，接种量＜100cfu，30-35℃培养3-5天。
b.第二组10支无菌管制瓶进行生孢梭菌接种，接种量＜100cfu，30-35℃培养3-5天。
c.第三组10支无菌管制瓶进行白色念珠菌接种，接种量＜100cfu，23-28℃培养3-5天（附表2）。
合格标准：
均应出现明显所接种微生物生长。
结论：
均出现明显所接种微生物生长。
（是□否□）
确认人：
日期：
4.4.3乳糖无菌性试验
方法：
乳糖分装于双层塑料袋中，密封，用钴60射线照射灭菌。
将灭菌乳糖粉末在无菌室取样，按无菌检查法检验。
合格标准：
应无细菌生长。
结论：
无细菌生长。
（是□否□）
确认人：
日期：
4.4.4乳糖溶解性试验
方法：
在两个装有1.0g无菌乳糖粉末20ml西林瓶中，分别加入温度约为25℃和32℃SCDM培养基适量，振摇，使乳糖粉末全部溶解，计算浓度，取浓度数值小作为乳糖溶解性结果。
结论：
乳糖能溶解于25℃和35℃SCDM培养基中，最大浓度约为%（g/ml）。
确认人：
日期：
4.5培养基模拟分装试验过程
4.5.1人员数量及人员行为：
在分装室内当班工作操作人员14名、QA监督员1名、车间管理人员1名、其他人员4名（附表3）。
所有人员均按实际生产时状态工作或移动。
4.5.2试验方法：
西林瓶在超声波洗瓶机中，用纯化水粗洗、注射用水精洗，在隧道烘箱内350℃以上干热灭菌不少于5分钟，除菌、除热原。
卤化丁基胶塞经注射用水漂洗，在121℃湿热灭菌30分钟，干燥。
乳糖粉末在100级洁净度层流保护下经螺杆分装机定量分装到西林瓶中，每瓶
0.25g，分装机速度调至最低。
用蠕动泵（配装时间继电器）手工注入SCDM培养基，每瓶2.5ml（其硅胶管应经121℃，湿热灭菌20分钟），压塞、轧盖，按分装时间对每个盛装西林瓶托盘编号，并记录每盘分装时间。
模拟分装进行3批，每批不少于10500～11000瓶。
将模拟分装生产全部样品上下颠倒振摇，使乳糖全部溶解，并使培养基和整个瓶子内表面及胶塞内表面充分接触。
然后放入培养房中，先在23-28℃，培养7天，再转入30-35℃条件下，培养7天。
检查培养全部样品微生物生长情况并分别记录。
若发现污染应明确记录瓶数，同时应检查铝盖、胶塞密封情况，若有破损应记录并检查破损原因（附表4）。
微生物生长瓶数
污染率（阳性生长率）= ×100%
分装总瓶数-破损瓶数
合格标准：
可信限为95％时污染率＜0.1%，即10000瓶模拟分装允许染菌瓶数量不得超过4瓶。
结论：
污染率＜0.1%,符合规定。
（是□否□）
确认人：
日期：
4.5.3阳性对照
方法：
在模拟分装过程中，随机取出30支装有培养基西林瓶，其中10支接入小于100cfu白色念珠菌，在23-28℃培养3-5天；10支接入小于100cfu枯草芽孢杆菌；10支接入小于100cfu生孢梭菌，在30-35℃各培养3-5天。
做为阳性对照（附表5）。
合格标准：
3-5天内至少50%西林瓶中加菌培养基中有明显接种微生物生长。
结论：
符合规定。
（是□否□）
确认人：
日期：
4.5.4阴性对照
在模拟分装过程结束时，取仅装有培养基西林瓶10支，压塞、轧盖，作为阴性对照（附表5。
合格标准：
应无菌生长。
结论：
无菌生长。
（是□否□）
确认人：
日期：
4.6实验过程监测
4.6.1空瓶、胶塞无菌检查
在分装前、中、后分别从每台分装线上随机抽取胶塞、空西林瓶，5台机共抽60支胶塞、30支空瓶，进行无菌检验（附表5）。
合格标准：
应无菌生长。
结论：
无菌生长。
（是□否□）
确认人：
日期：
4.6.2人员检测
人员更衣完毕，在实验操作前、实验操作过程中、实验结束后随机抽取5人，用棉签擦拭法（灭菌棉签用无菌生理盐水湿润）在易污染部位取样（如手、前胸、手臂）等考察微生物污染情况，每棉签约10×10㎝2，结果见附表6。
合格标准：
细菌≤1cfu/棉签
结论：
符合规定。
（是□否□）确认人：
日期：
4.6.3无菌区环境动态监测标准及监测频次
洁净室（区）空气洁净度级别动态监测标准
洁净度级别
尘粒最大允许数/立方米
微生物最大允许数
≥0.5µm
≥5µm
浮游菌/立方米
沉降菌/皿
100级
3,500
0
5
1
10,000级
350,000
2000
100
3
依据《空气净化系统验证方案》检测方法检测，检测频次为每批分装前、中、后三次。
如果监测结果不符合洁净室（区）空气洁净度级别动态监测标准，则应对该区域内人员进行精减,直至监测合格。
结论：
确认人：
日期：
4.6.4实验前及结束后，用棉签擦拭法在操作台面，墙面，地面等处各取样1次，考察微生物污染情况，每棉签约10×10㎝2（附表7）。
合格标准：
细菌≤1cfu/棉签
结论：
符合规定。
（是□否□）
确认人：
日期：
4.6.5无菌操作区最多人员数量确认：
培养基模拟分装验证结果合格，则在培养基模拟分装试验过程中操作、管理、监督人数即为无菌区最多人数。
结论：
确认人：
日期：
4.6.6分别在西林瓶灭菌后4、6小时（置于100级垂直层流保护下），各取10支，分别分10管，每管1支瓶，对不同暂存时间瓶分别进行无菌检查。
（附表8）
分别取灭菌后贮存于暂存间24、36、48小时胶塞各50支，分别分10管，每管5支胶塞，对不同暂存时间胶塞分别进行无菌检查。
（附表9）
合格标准：
应无菌。
结论：
无菌生长。
（是□否□）
确认人：
日期：
4.6.7分别取灭菌后存放于三更24、36、48小时无菌服各两件，用一无菌镊子夹住无菌盐水棉签在每件衣服各取五点擦拭，将取样后5个棉签分别用无菌吸管加水2ml，在旋涡振荡器上振荡2分钟，用吸管吸取加入水，分别置于5个培养皿中，向培养皿中注入培养基，待其凝固后在30-35℃培养2天，同时作空白对照。
（附表10）
合格标准：
细菌≤1cfu/棉签
结论：
符合规定。
（是□否□）
确认人：
日期：
5、验证偏差处理
在整个验证过程中，对于不合格条项，应进行有针对性分析，查明原因及时整改，并对该条项加倍验证，直到验证合格为止。
6、验证周期
6.1大修后或重大生产工艺变更后要进行再验证。
6.2出现无菌检查阳性、内毒素不合格质量问题时进行再验证。
6.3每年至少进行一次培养基分装试验每次至少一批。
6.4无菌分装生产线每位员工每年至少参加一次培养基分装试验，以检定无菌作业人员操作是否规范。
附表1培养基无菌性试验记录
培养基名称
分装量
培养时间
年月日～年月日
培养温度
瓶号
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
培养情况
试验人
审核人
时间
注：
培养后瓶中培养基无任何微生物生长填“－”，否则填：
“+”。
附表2培养基微生物生长性能试验记录
接种菌名
枯草芽孢杆菌
接种量
培养温度
30-35℃
培养时间
年月日～年月日
样品瓶号
加乳糖
不加乳糖
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
培养情况
试验人
审核人
接种菌名
生孢梭菌
接种量
培养温度
30-35℃
培养时间
年月日～年月日
样品瓶号
加乳糖
不加乳糖
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
培养情况
试验人
审核人
接种菌名
白色念珠菌
接种量
培养温度
23-28℃
培养时间
年月日～年月日
样品瓶号
加乳糖
不加乳糖
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
培养情况
试验人
审核人
注：
培养后瓶中培养基无任何微生物生长填“－”，否则填“+”。
附表3
培养基模拟分装试验无菌室人员签名表
姓名
职务
姓名
职务
总人数
QA
附表4
污染率监测记录
车间：
批次
项目
第一批
第二批
第三批
23-28℃
30-35℃
23-28℃
30-35℃
23-28℃
30-35℃
总培养瓶数
微生物数生长瓶数
破损瓶数
污染率（阳性生长率）%
结论
方案日期
监测人
复核人
附表5对照品培养记录
样品
阴性对照品
种类
培养基10支
第一批
第二批
第三批
培养结果
微生物生长率%
培养温度
培养时间
14天
试验人
复核人
取样日期
方案日期
样品
阳性对照品
种类
白色念珠菌10支
第一批
第二批
第三批
培养结果
微生物生长率%
培养温度
23-28℃
培养时间
14天
试验人
审核人
取样日期
方案日期
样品
阳性对照品
种类
枯草芽孢杆菌10支
第一批
第二批
第三批
培养结果
微生物生长率%
培养温度
30-35℃
培养时间
14天
试验人
审核人
取样日期
方案日期
样品
阳性对照品
种类
生孢梭菌10支
第一批
第二批
第三批
培养结果
微生物生长率%
培养温度
30-35℃
培养时间
14天
试验人
审核人
取样日期
方案日期
附表6
实验过程无菌监测记录
结果
名称
分装前
分装中
分装后
结论
1
2
3
4
5
1
2
3
4
5
1
2
3
4
5
第一批
需、厌菌
瓶
塞
真菌
瓶
塞
第二批
需、厌菌
瓶
塞
真菌
瓶
塞
第三批
需、厌菌
瓶
塞
真菌
瓶
塞
人员擦拭
第一批
第二批
第三批
第一批
第二批
第三批
取样人
取样日期
检测人
方案日期
审核人
注：
培养后培养基中无任何微生物生长填“－”，否则填：
“+”。
附表7
实验过程洁净室空气洁净度（环境）监测记录
结果
名称
分装前
分装中
分装后
结论
1
2
3
1
2
3
4
5
6
7
8
9
1
2
3
尘粒数/m3
第一批
≥0.5µm
≥5µm
第二批
≥0.5µm
≥5µm
第三批
≥0.5µm
≥5µm
浮游菌/m3
第一批
第二批
第三批
沉降菌/皿
第一批
第二批
第三批
表面擦拭菌
第一批
第二批
第三批
第一批
第二批
第三批
取样人
取样日期
检验人
方案日期
复核人
附表8
空瓶无菌监测记录
结果
名称
空瓶4h
空瓶6h
结
果
1
2
3
4
5
1
2
3
4
5
第一批
需、厌菌
真菌
第二批
需、厌菌
真菌
第三批
需、厌菌
真菌
第一批
取样
日期
方案
日期
第二批
取样
日期
方案
日期
第三批
取样
日期
方案
日期
取样人
检测人
复核人
注：
培养后培养基中无任何微生物生长填“－”，否则填：
“+”。
附表9
胶塞无菌监测记录
结果
名称
24h（暂存室）
36h（暂存室）
48h（暂存室）
结果
1
2
3
4
5
1
2
3
4
5
1
2
3
4
5
第一批
需、厌菌
真菌
第二批
需、厌菌
真菌
第三批
需、厌菌
真菌
第一批
取样
日期
方案
日期
第二批
取样
日期
方案
日期
第三批
取样
日期
方案
日期
取样人
检测人
复核人
注：
培养后培养基中无任何微生物生长填“－”，否则填：
“+”。
附表10
无菌服无菌监测记录
取样时间
批次
无菌服24h（三更）
无菌服36h（三更）
无菌服48h（三更）
结论
第一批
1
2
第二批
1
2
第三批
1
2
第
一
批
取样日期
方案日期
第
二
批
取样日期
方案日期
第
三
批
取样日期
方案日期
取样人
检测人
复核人
注：
培养后培养基中无任何微生物生长填“－”，否则填：
“+”。
验证结论及评价方案
方案人：
日期：
验证方案批准书
验证项目名称：
有效期至：
升级会员 